Fluconazole Aurobindo 150 mg - charakterystyka produktu leczniczego

Fluconazole Aurobindo 150 mg kapsułki, twarde

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum ).

Substancja pomocnicza: 151,68 mg laktozy/kapsułkę, twardą.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „1”, wypełnione białym lub prawie białym proszkiem, z nadrukiem „E” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym wieczku kapsułki i „97” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym korpusie kapsułki, wykonanym żółtym tuszem.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Fluconazole Aurobindo jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom:

Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Fluconazole Aurobindo stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Fluconazole Aurobindo można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybic­zych..

4.2 dawkowanie i sposób podawaniadawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikowć w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Fluconazole Aurobindo podaje się w pojedynczych dobowych dawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej).

Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorołych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowe u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu (patrz punkt 6.1).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie fluokonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Fluconazole Aurobindo nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioi­domkoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie produktu Fluconazole Aurobindo wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardio­graficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane:

Cyzapryd : Raportowano o przypadkach zaburzeń serca, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes , u pacjentów otrzymujących flukonazol razem z cyzaprydem. Wyniki kontrolowanego badania dowiodły, że równoczesne przyjmowanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg i cyzaprydu w dawce 20 mg cztery razy na dobę prowadzi do znaczącego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna : Ze względu na wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca, wtórnie do wydłużenia odstępu QTc u pacjentów otrzymujących azolowe leki przeciwgrzybicze razem z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W badaniu z zastosowaniem 200 mg flukonazolu na dobę nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie z zastosowaniem 400 mg i 800 mg flukonazolu na dobę wykazało, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę lub w większej powoduje znaczne zwiększenie stężenia terfenadyny w osoczu, jeśli oba produkty lecznicze są przyjmowane jednocześnie. Jednoczesne stosowanie terfenadyny oraz flukonazolu w dawce 400 mg lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku stosowania terfenadyny oraz flukonazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę, należy ściśle kontrolować pacjenta.

Astemizol : Podawanie flukonazolu z astemizolem może spowodować obniżenie klirensu astemizolu. Powstałe zwiększone stężenie astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadkich przypadków zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu oraz astemizolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd : Mimo braku badań in vitro lub in vivo , jednoczesne stosowanie flukonazolu oraz pimozydu może spowodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadkich przypadków zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu oraz pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes ), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane:

Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes ) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki:

Rifampicyna : Jednoczesne przyjmowanie flukonazolu i rifampicyny powoduje zmniejszenie pola pod krzywą AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. W przypadkach stosowania rifampicyny należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktacjędane uzyskane od kilkuset ciężarnych kobiet przyjmujących standardowe dawki (<200 mg/dobę) flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub wielokrotnej w i trymestrze ciąży, nie wykazują żadnego działania niepożądanego u płodu. opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym krótka głowa, dysplazja uszu, duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną) u dzieci, których matki z powodu kokcydioidomikozy były leczone dużymi dawkami flukonazolu (od 400 do 800 mg/dobę) przez 3 mce lub dłużej. zależność pomiędzy podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Fluconazole Aurobindo na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Fluconazole Aurobindo (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstotliwością:

Bardzo rzadko (< 1/10,000, nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych))

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

4.9 przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu z objawami w postaci omamów i zachowań paranoidalnych.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Klasyfikacja ATC

Grupa farmakoterape­utyczna: Lek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnego, pochodna triazolu. Kod ATC: J02AC01.

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis ). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii , a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu.

Mechanizm(y) oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans , często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei ). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/ PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST – AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli:

S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

– = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 |LLg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 Lg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 Lg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 Lg/g.

Stężenia flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 Lg/g w zdrowych i 1,8 Lg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głownie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Dane farmakokinetyczne zostały ocenione w pięciu badaniach z udziałem 113 dzieci: 2 badaniach po podaniu pojedynczej dawki, 2 badaniach po podaniu wielokrotnym, i 1 badaniu u noworodków przedwcześnie urodzonych. Danych z 1 badania nie można było interpretować ze względu na zmiany wprowadzone w składzie leku w trakcie trwania badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania, w którym lek stosowano w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu ze względu na stan zdrowia.

U dzieci między 9 miesiącem a 15 rokiem życia otrzymujących doustnie 2–8 mg flukonazolu/kg mc., określono przybliżoną wartość AUC 38 pg.h/ml dla jednostki dawki 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynosił między 15 a 18 godzin, a objętości dystrybucji w przybliżeniu 880 ml/kg po podaniu dawek wielokrotnych. Dłuższy okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynoszący w przybliżeniu 24 godziny, zaobserwowano po podaniu dawki pojedynczej. Jest on porównywalny z okresem półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza po podaniu pojedynczej dawki dożylnej w wysokości 3 mg/kg u dzieci w wieku 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie podawania flukonazolu noworodkom jest ograniczone do badań farmakokinetycznych na noworodkach przedwcześnie urodzonych. Średnia wieku podczas podania pierwszej dawki wynosiła 24 godziny (zakres 9–36 godz.) a średnia waga urodzeniowa 0,9 kg (zakres 0,75–1,10 kg) dla 12 przedwcześnie urodzonych noworodków przy średnim czasie trwania ciąży wynoszącym około 28 tygodni. Siedmiu pacjentów ukończyło protokół badania. Podano maksymalnie pięć 6 mg/kg wlewów dożylnych flukonazolu, co 72 godziny. Średni okres półtrwania (godz.) wynosił 74 (zakres 44–185) w pierwszym dniu, zwiększając się w czasie do średniej wartości wynoszącej 53 (zakres 30–131) w 7 dniu oraz 47 (zakres 27–68) w 13 dniu. Obszar pod krzywą (mikrogram.h/ml) wynosił 271 (zakres 173–385) w pierwszym dniu wzrastając do średniej wartości 490 (zakres 292734) w 7 dniu i malejąc do średniej wartości 360 (zakres 167–566) w 13 dniu. Objętość dystrybucji (ml/kg) wynosiła 1183 (zakres 1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastając w czasie do średniej wartości 1184 (zakres 510–2130) w 7 dniu i 1328 (zakres 1040–1680) w 13 dniu.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cm,,,· wyniosło 1,54 ^g/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnie wartości AUC wyniosło 76,4±20,3 ^g^h/ml. a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax.

Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. Wykresy rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazie eliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek mieściły się w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych u osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki te są zgodne z hipotezą, według której większe, w stosunku do młodych osobników płci męskiej, wartości parametrów farmakokinetyc­znych, obserwowane u osób starszych, wynikają z pogorszenia czynności nerek typowego dla osób w podeszłym wieku.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomór­kowych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Tytanu dwutlenek (E171)

Sodu laurylosiarczan

Żelatyna

Tusz

Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blistry przezroczyste PVC/PVDC/Aluminium

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 90, 100 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

{DD/MM/RRRR}

Więcej informacji o leku Fluconazole Aurobindo 150 mg

Sposób podawania Fluconazole Aurobindo 150 mg: kapsułki twarde
Opakowanie: 100 kaps.\n90 kaps.\n60 kaps.\n50 kaps.\n30 kaps.\n28 kaps.\n1 kaps.\n2 kaps.\n3 kaps.\n4 kaps.\n5 kaps.\n21 kaps.\n20 kaps.\n14 kaps.\n6 kaps.\n7 kaps.\n10 kaps.
Numer GTIN: 05909990913374\n05909990913367\n05909990913350\n05909990913305\n05909990913299\n05909990913282\n05909990913169\n05909990913176\n05909990913183\n05909990913190\n05909990913206\n05909990913275\n05909990913268\n05909990913251\n05909990913220\n05909990913237\n05909990913244
Numer pozwolenia: 18828
Data ważności pozwolenia: 2021-12-31
Wytwórca:
Aurobindo Pharma (Malta) Limited