Floxamic 400 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Floxamic, 400 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg moksyfloksacyny (Moxifloxacinum ), w postaci moksyfloksacyny chlorowodorku.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu :

Każda tabletka zawiera 0,465 mg żółcieni pomarańczowej (E 110), lak.

Każda tabletka zawiera 0,381 mg czerwieni koszenilowej (E 124), lak.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Ciemnoczerwone tabletki powlekane o wydłużonym, wypukłym kształcie, z wytłoczonym napisem „MOXI” po jednej stronie i „400” po drugiej stronie.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Floxamic stosuje się u pacjentów w wieku 18 lat i starszych, w leczeniu wymienionych niżej zakażeń bakteryjnych, wywołanych przez bakterie wrażliwe na moksyfloksacynę (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Moksyfloksacynę można stosować tylko wówczas, jeśli uzna się, że nie jest właściwe zastosowanie innych produktów przeciwbakteryj­nych, zalecanych w poniższych zakażeniach jako leki pierwszego wyboru lub jeżeli po ich zastosowaniu zakażenie to nie ustąpiło.

– Ostre bakteryjne zapalenie zatok (prawidłowo rozpoznane).

– Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (prawidłowo rozpoznane).

– Pozaszpitalne zapalenie płuc, oprócz ciężkich przypadków.

– Zapalenie narządów miednicy mniejszej o małym lub umiarkowanym nasileniu (m.in.

zakażenia górnego odcinka dróg rodnych, w tym zapalenie jajowodów i zapalenie błony śluzowej macicy), przebiegające bez ropnia jajowodowo-jajnikowego ani ropnia w miednicy mniejszej.

Ze względu na narastającą oporność Neisseria gonorrhoeae na moksyfloksacynę, produkt Floxamic nie jest zalecany do leczenia zapalenia narządów miednicy mniejszej o małym lub umiarkowanym nasileniu w monoterapii; należy go stosować w skojarzeniu z innym odpowiednim lekiem przeciwbakteryjnym (np. cefalosporyną), chyba że jest pewne, że zakażenia nie wywołała oporna na moksyfloksacynę Neisseria gonorrhoeae (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Floxamic można stosować w następujących wskazaniach, w celu zakończenia leczenia pacjentów, u których nastąpiła poprawa w początkowym leczeniu moksyfloksacyną podawaną dożylnie: – pozaszpitalne zapalenie płuc;

– powikłane zakażenia skóry i tkanki podskórnej.

Produktu Floxamic nie należy stosować w celu rozpoczęcia leczenia jakiegokolwiek rodzaju zakażeń skóry i tkanki podskórnej ani ciężkiego pozaszpitalnego zapalenia płuc.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryj­nych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 400 mg raz na dobę.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek od umiarkowanej do ciężkiej oraz u pacjentów poddawanych przewlekłej dializoterapii, np. hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (więcej szczegółów patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby są niewystarczające (patrz punkt 4.3).

Inne szczególne grupy pacjentów

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z małą masą ciała.

Dzieci i młodzież

Stosowanie moksyfloksacyny u dzieci i młodzieży (<18 lat) jest przeciwwskazane. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności moksyfloksacyny w leczeniu dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynem. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

Czas trwania leczenia

Floxamic należy stosować przez następujący czas:

– zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli: 5–10 dni

– pozaszpitalne zapalenie płuc: 10 dni

– ostre bakteryjne zapalenie zatok: 7 dni

– zapalenie narządów miednicy mniejszej o nasileniu małym do umiarkowanego: 14 dni.

Moksyfloksacynę w dawce 400 mg, w postaci tabletek powlekanych, podczas badań klinicznych stosowano przez okres do 14 dni.

Terapia sekwencyjna (podanie dożylne, a następnie doustne)

W badaniach klinicznych z zastosowaniem terapii sekwencyjnej u większości pacjentów zmieniono drogę podania produktu z dożylnej na doustną w ciągu 4 dni (pozaszpitalne zapalenie płuc) lub 6 dni (powikłane zakażenia skóry i tkanki podskórnej). Zalecany całkowity czas trwania leczenia dożylnego i doustnego wynosi 7–14 dni u pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc oraz 7–21 dni u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanki podskórnej.

Nie należy zwiększać zalecanej dawki (400 mg raz na dobę) ani wydłużać czasu trwania leczenia.

4.3 przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną, inne chinolony lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

– Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

– Pacjenci w wieku poniżej 18 lat.

– Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono choroby ścięgien, występujące w związku z leczeniem chinolonami.

Zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i u ludzi obserwowano po podawaniu moksyfloksacyny zmiany w elektrokardiogramie w postaci wydłużenia odstępu QT. W związku z tym, ze względów bezpieczeństwa, moksyfloksacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z:

– wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT;

– zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza niewyrównaną hipokaliemią;

– bradykardią o znaczeniu klinicznym;

– istotną klinicznie niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory;

– objawowymi zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie.

Moksyfloksacyny nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami, które wydłużają odstęp QT (patrz także punkt 4.5).

Ze względu na ograniczone dane kliniczne moksyfloksacyna jest także przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasa C w klasyfikacji Child-Pugh) oraz u pacjentów, u których aktywność aminotransferaz przekracza pięciokrotnie górną granicę normy.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Korzyść z leczenia moksyfloksacyną, zwłaszcza lekkich zakażeń, należy ocenić w stosunku do ryzyka opisanego w tym rozdziale.

Wydłużenie odstępu QTc i objawy kliniczne potencjalnie z tym związane

U niektórych pacjentów moksyfloksacyna powodowała wydłużenie odstępu QTc

w elektrokardio­gramie. Przeprowadzona analiza zapisów EKG, wykonywanych w czasie trwania badań klinicznych, wykazała po podaniu moksyfloksacyny wydłużenie odstępu QTc o 6 ms ± 26 ms, 1,4% w porównaniu do wartości początkowej. U kobiet jest tendencja do występowania dłuższego niż u mężczyzn odstępu QTc i w związku z tym mogą być one bardziej wrażliwe na leki, które wydłużają odstęp QTc. Także pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na związane ze stosowaniem leków zmiany w długości odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podając pacjentom przyjmującym moksyfloksacynę leki, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi (patrz również punkty 4.3 i 4.5).

Moksyfloksacynę należy ostrożnie stosować u pacjentów z ryzykiem wystąpienia arytmii (szczególnie u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), np. z ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego lub wydłużeniem odstępu QT, gdyż może to prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu (w tym torsade de pointes ) i zatrzymania akcji serca (patrz także punkt 4.3). Wydłużenie odstępu QT może zwiększać się wraz ze wzrostem stężenia moksyfloksacyny w surowicy. Dlatego też nie należy przekraczać zalecanej dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia moksyfloksacyną, szczególnie zakażeń o lżejszym przebiegu, należy rozważyć stosunek korzyści ze zastosowania leku do ryzyka opisanego w niniejszym punkcie.

Jeśli w czasie leczenia moksyfloksacyną wystąpią zaburzenia rytmu serca, należy przerwać podawanie produktu i wykonać badanie EKG.

Reakcje nadwrażliwości i reakcje alergiczne

Opisywano wystąpienie reakcji nadwrażliwości i reakcji alergicznych po pierwszym podaniu fluorochinolonów, w tym moksyfloksacyny. Reakcje anafilaktyczne mogą prowadzić do zagrażającego życiu wstrząsu, nawet już po podaniu pierwszej dawki. W razie wystąpienia klinicznych objawów ciężkiej nadwrażliwości, należy odstawić moksyfloksacynę i zastosować odpowiednie leczenie (np. przeciwwstrząsowe).

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu moksyfloksacyny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby o piorunującym przebiegu, mogącego prowadzić do niewydolności wątroby (w tym ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Pacjentowi należy doradzić, aby przed zastosowaniem kolejnej dawki produktu Floxamic skontaktował się z lekarzem, jeśli zaobserwuje u siebie objawy zapalenia wątroby o piorunującym przebiegu, takie jak: szybko postępujące osłabienie organizmu połączone z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień i encefalopatia wątrobowa.

Jeżeli wystapią objawy nieprawidłowej czynności wątroby, należy wykonać badania (testy) oceniające czynność tego narządu.

Ciężkie pęcherzowe reakcje skórne

Podczas stosowania moksyfloksacyny zgłaszano przypadki pęcherzowych reakcji skórnych, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjenta o konieczności kontaktu z lekarzem przed zastosowaniem kolejnej dawki produktu, jeśli pojawią się zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych.

Pacjenci ze skłonnością do drgawek

Wiadomo, że chinolony mogą wywoływać drgawki. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z zaburzeniami czynności ośrodkowego układu nerwowego lub jeśli występują inne czynniki ryzyka, które mogą predysponować do wystąpienia drgawek lub obniżać próg drgawkowy.

Jeśli wystąpią drgawki, należy przerwać podawanie moksyfloksacyny i zastosować odpowiednie leczenie.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących chinolony (w tym moksyfloksacynę) notowano przypadki polineuropatii czuciowej i czuciowo-ruchowej, powodującej parestezje, niedoczulicę, zaburzenia czucia lub osłabienie. Pacjentom leczonym moksyfloksacyną należy doradzić, aby przed kontynuacją leczenia poinformowali swojego lekarza, jeżeli pojawią się u nich objawy neuropatii, takie jak: ból, uczucie palenia, mrowienia, zdrętwienia lub osłabienia. Może to zapobiec rozwojowi nieodwracalnych stanów ( patrz punkt 4.8).

Reakcje psychiczne

Reakcje psychiczne mogą wystąpić nawet po pierwszym podaniu chinolonów, w tym moksyfloksacyny. W bardzo rzadkich przypadkach depresja lub reakcje psychotyczne mogą prowadzić do myśli samobójczych i zachowań autoagresywnych, takich jak próby samobójcze (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, należy przerwać stosowanie moksyfloksacyny i zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania moksyfloksacyny u pacjentów, u których w wywiadzie występowały psychozy lub choroby psychiczne.

Biegunka i zapalenie jelita grubego związane ze stosowaniem antybiotyków

Podczas stosowania antybiotyków o szerokim zakresie działania, w tym moksyfloksacyny, zgłaszano występowanie biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyków (AAD, ang. Antibiotic Associated Diarrhea ) i zapalenia jelita grubego związanego ze stosowaniem antybiotyków (AAC, ang. Antibiotic Associated Colitis ), w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i biegunka wywołana przez Clostridium difficile. Nasilenie tych stanów może obejmować zakres od lekkiej biegunki do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. Należy to uwzględnić, przeprowadzając rozpoznanie różnicowe u pacjentów, u których w czasie lub po zakończeniu leczenia moksyfloksacyną wystąpiła ciężka biegunka. W przypadku podejrzenia AAD lub AAC, należy przerwać podawanie leku przeciwbakteryj­nego, w tym moksyfloksacyny, i natychmiast wdrożyć właściwe postępowanie lecznicze. Ponadto należy przedsięwziąć stosowne środki kontroli zakażenia, żeby zmniejszyć ryzyko jego przeniesienia. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, stosowanie produktów hamujących perystaltykę jelit jest przeciwwskazane.

Pacjenci z miastenią

Należy zachować ostrożność stosując moksyfloksacynę u pacjentów z miastenią, gdyż może dojść do nasilenia jej objawów.

Zapalenie i zerwanie ścięgien

W trakcie leczenia chinolonami, w tym moksyfloksacyną, może wystąpić zapalenie i zerwanie ścięgna (zwłaszcza ścięgna Achillesa), czasami obustronne, nawet w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu leczenia, odnotowano także zgłoszenia nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia. Ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna jest większe u pacjentów w podeszłym wieku oraz leczonych jednocześnie kortykosteroidami. W przypadku wystąpienia bólu lub innych objawów zapalenia, pacjent powinien zaprzestać stosowania moksyfloksacyny, odciążyć chorą kończynę (kończyny) i skonsultować się z lekarzem w celu rozpoczęcia odpowiedniego leczenia chorego ścięgna (np. unieruchomienie). Zapalenie ścięgna i zerwanie może wystąpić nawet do kilku miesięcy po zaprzestaniu leczenia chinolonami, w tym moksyfloksacyną (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów w podeszłym wieku, u których występują zaburzenia czynności nerek, należy stosować moksyfloksacynę z dużą ostrożnością, zwłaszcza, jeśli nie można zapewnić odpowiedniej podaży płynów, gdyż odwodnienie zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności ne­rek.

Zaburzenia widzenia

Jeśli wystąpią zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek objawy dotyczące oczu, należy natychmiast zasięgnąć porady okulisty (patrz punkty 4.7 i 4.8).

Zaburzenia glikemii

Podobnie jak podczas stosowania innych fluorochinolonów, podczas stosowania moksyfloksacyny zgłaszano zaburzenia glikemii, w tym hipoglikemia i hiperglikemia. Dysglikemia występowała głównie u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą, leczonych moksyfloksacyną, jednocześnie przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe (np. sulfonylomocznik) lub insulinę. Zaleca się uważną kontrolę stężenia glukozy u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.8).

Zapobieganie reakcjom nadwrażliwości na światło

Chinolony wywołują reakcje nadwrażliwości na światło. Jednakże badania wykazały, że podczas stosowania moksyfloksacyny występuje małe ryzyko nadwrażliwości na światło. Niemniej jednak zaleca się, aby pacjenci przyjmujący moksyfloksacynę unikali zarówno naświetlania promieniami UV pochodzącymi ze sztucznych źródeł, jak i działania długotrwałego i (lub) silnego światła słonecznego.

Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym lub występującym aktualnie niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej są narażeni na wystąpienie reakcji hemolitycznej podczas leczenia chinolonami. Z tego powodu należy zachować ostrożność, stosując moksyfloksacynę w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zapaleniem narządów miednicy mniejszej

U pacjentek z powikłanym zapaleniem narządów miednicy mniejszej (np. związanych z ropniem jajowodowo-jajnikowym lub ropniem w miednicy mniejszej), u których rozważa się konieczność zastosowania leczenia dożylnego, nie zaleca się stosowania produktu Floxamic.

Zapalenie narządów miednicy mniejszej może być wywołane przez oporny na fluorochinolony szczep Neisseria gonorrhoeae. Dlatego też leczenie empiryczne moksyfloksacyną należy stosować w skojarzeniu z innym odpowiednim antybiotykiem (np. cefalosporyną), chyba że można wykluczyć zakażenie opornym na moksyfloksacynę szczepem Neisseria gonorrhoeae. Jeśli po trzech dniach leczenia nie zaobserwuje się klinicznej poprawy, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

Ciężkie zakażenia skóry i tkanek miękkich

Skuteczność kliniczna moksyfloksacyny w leczeniu ciężkich zakażeń pooparzeniowych, zapalenia powięzi i zakażeń stopy cukrzycowej z zapaleniem szpiku kostnego nie została ustalona.

Wpływ na testy biologiczne

Leczenie moksyfloksacyną może zaburzać badanie wykonywane w celu wykrycia Mycobacterium spp., hamując wzrost prątków i powodując fałszywe ujemne wyniki posiewu próbek pobranych od pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę.

Pacjenci z zakażeniami wywołanymi przez gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA) Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA, ang. Methicilin-resistant Staphylococcus aureus ). Jeśli podejrzewa się lub potwierdzi, że zakażenie wywołał szczep MRSA, należy rozpocząć leczenie odpowiednim lekiem przeciwbakteryjnym (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Ze względu na niepożądany wpływ na chrząstki u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3) stosowanie moksyfloksacyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Produkt Floxamic zawiera żółcień pomarańczową (E 110), lak i czerwień koszenilową (E 124), lak, które mogą powodować reakcje alergiczne.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z innymi lekami

Nie można wykluczyć addycyjnego działania na wydłużenie odstępu QT przez moksyfloksacynę oraz innych produktów leczniczych, które mogą wydłużyć odstęp QT. Działanie to może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym typu torsade de pointes. Dlatego też moksyfloksacyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących którykolwiek z poniższych leków (patrz także punkt 4.3):

– leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid)

– leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid)

– leki przeciwpsychotyczne (np. fenotiazyny, pimozyd, sertindol, haloperydol, sultopryd)

– trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

– niektóre leki przeciwbakteryjne (np. sparfloksacyna, erytromycyna iv.), pentamidyna, leki przeciwmalaryczne (szczególnie halofantryna), leki przeciwirusowe (sakwinawir)

– niektóre leki przeciwhistaminowe (terfenadyna, astemizol, mizolastyna) – inne (cyzapryd, winkamina iv., beprydyl, difemanil).

Moksyfloksacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, które mogą zmniejszać stężenie potasu [np. diuretyki pętlowe i tiazydowe leki moczopędne, leki przeczyszczające i wlewki doodbytnicze (duże dawki), kortykosteroidy, amfoterycyna B] lub leki, które związane są z wystąpieniem istotnej klinicznie bradykardii.

Należy zachować około 6-godzinny odstęp między przyjmowaniem moksyfloksacyny i produktów, w skład których wchodzą związki dwu- lub trójwartościowych kationów (np. leki zobojętniające zawierające magnez lub glin, didanozyna w postaci tabletek, sukralfat oraz leki zawierające żelazo lub cynk).

Jednoczesne podanie węgla aktywnego i moksyfloksacyny w postaci doustnej w dawce 400 mg prowadziło do wyraźnego ograniczenia wchłaniania leku i zmniejszenia jego dostępności o ponad 80%. Dlatego też nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków (z wyjątkiem przypadków przedawkowania, patrz także punkt 4.9).

Po wielokrotnym podawaniu zdrowym ochotnikom, przyjmującym jednocześnie moksyfloksacynę i digoksynę, zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny w osoczu (o około 30%), bez wpływu na wartości pola pod krzywą (AUC) lub najmniejsze stężenie występujące między dawkami. Szczególne środki ostrożności nie są konieczne podczas stosowania z digoksyną.

W badaniach przeprowadzonych z udziałem chorych na cukrzycę ochotników jednoczesne podanie doustne moksyfloksacyny i glibenklamidu spowodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia glibenklamidu w osoczu o około 21%. Skojarzone stosowanie glibenklamidu i moksyfloksacyny może teoretycznie doprowadzić do lekkiej i przemijającej hiperglikemii. Jednakże obserwowane zmiany w farmakokinetyce glibenklamidu nie miały wpływu na zmiany parametrów farmakodynamicznych (stężenie glukozy we krwi, insulina). Dlatego też nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy glibenklamidem i moksyfloksacyną.

Zmiany wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio)

U pacjentów przyjmujących leki przeciwbakteryjne, a szczególnie fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, kotrimoksazol i niektóre cefalosporyny, opisano wiele przypadków wskazujących na nasilenie działania doustnych leków przeciwzakrze­powych. Zakażenie, stan zapalny, wiek i ogólny stan pacjenta są prawdopodobnie czynnikami ryzyka. W tej sytuacji trudno jest określić, czy przyczyną zmian wskaźnika INR jest zakażenie czy leczenie. Jednym ze środków ostrożności powinno być zwiększenie częstości kontroli wskaźnika INR i jeśli to konieczne, dostosowanie dawki doustnych leków przeciwzakrze­powych.

Badania kliniczne wykazały, że nie występują interakcje podczas jednoczesnego stosowania moksyfloksacyny z: ranitydyną, probenecydem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, produktami wapnia, morfiną podawaną parenteralnie, teofiliną, cyklosporyną lub itrakonazolem.

Dane z badań in vitro nad układem ludzkich enzymów związanych z cytochromem P-450 potwierdzały powyższe obserwacje. Biorąc pod uwagę wyniki badań, wystąpienie interakcji metabolicznych związanych z tym układem enzymatycznym jest mało prawdopodobne.

Interakcje z żywnością

Moksyfloksacyna nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje z żywnością, w tym także z produktami nabiałowymi.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania moksyfloksacyny podczas ciąży nie zostało określone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W związku z wykazanym doświadczalnie ryzykiem uszkodzenia chrząstek obciążonych stawów u młodych zwierząt i odwracalnego uszkodzenia stawu u dzieci leczonych niektórymi fluorochinolonami, moksyfloksacyny nie należy stosować u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych danych dotyczących kobiet w okresie laktacji lub karmienia piersią. Dane przedkliniczne wskazują, że moksyfloksacyna w małych ilościach przenika do mleka. Brak danych dotyczących ludzi. W związku z wykazanym doświadczalnie ryzykiem uszkodzenia chrząstek obciążonych stawów u młodych zwierząt, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia moksyfloksacyną (patrz punkt 4.3).

Płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem moksyfloksacyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże fluorochinolony, również moksyfloksacyna, mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn i sprawność psychofizyczną ze względu na objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. zawroty głowy, ostra, przemijająca utrata widzenia, patrz punkt 4.8) lub wystąpienie nagłej i krótko trwającej utraty przytomności (omdlenie, patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentowi, aby sprawdził reakcję swojego organizmu przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane i pochodzące z raportów po dopuszczeniu do obrotu dotyczące moksyfloksacyny 400 mg (leczenie doustne i sekwencyjne), uszeregowane wg częstości występowania, zebrano w poniższej tabeli.

Z wyjątkiem nudności i biegunki, wszystkie działania niepożądane występowały z częstością poniżej 3%.

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszająca się ciężkością. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób:

– często (> 1/100 do < 1/10)

– niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100)

– rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000)

– bardzo rzadko (< 1/10 000).

Podczas stosowania innych fluorochinolonów bardzo rzadko zgłaszano następujące działania niepożądane, które mogą wystąpić również podczas stosowania moksyfloksacyny (patrz punkt 4.4): hipernatremia, hiperkalcemia, niedokrwistość hemolityczna, rabdomioliza, reakcje nadwrażliwości na światło.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Brak specyficznych środków zaradczych zalecanych po przypadkowym przedawkowaniu. W razie zatrucia należy stosować leczenie objawowe. Należy kontrolować EKG, w związku z prawdopodobi­eństwem wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne podanie węgla aktywnego i moksyfloksacyny w postaci doustnej w dawce 400 mg prowadzi do wyraźnego zmniejszenia jej biodostępności o ponad 80%. Wczesne zastosowanie węgla aktywnego na etapie wchłaniania może być korzystne, ponieważ zapobiega nadmiernemu narażeniu na moksyfloksacynę po doustnym przedawkowaniu.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: chinolony przeciwbakteryjne – fluorochinolony; kod ATC: J01MA14

Mechanizm działania

Moksyfloksacyna in vitro działa na wiele drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Działanie bakteriobójcze wynika z hamującego wpływu na obie topoizomerazy typu II (gyrazę DNA i topoizomerazę IV), niezbędne do prawidłowego przebiegu procesów replikacji, transkrypcji i naprawy bakteryjnego DNA. Wydaje się, że w wyniku podstawienia grupą metoksylową w pozycji C8 lek działa silniej i powoduje mniejszą selekcję Gram-dodatnich szczepów opornych, niż wtedy, gdy w pozycji C8 znajduje się atom wodoru. Podstawienie w pozycji C7 dużej grupy bicykloaminowej zapobiega czynnemu usuwaniu cząsteczki moksyfloksacyny z komórki. Proces ten u niektórych Gram-dodatnich bakterii związany jest z aktywnością produktów ekspresji genów norA i pmrA.

Badania farmakodynamiki wykazały, że działanie bakteriobójcze zależy od stężenia moksyfloksacyny. Minimalne stężenia bakteriobójcze (MBC) mieszczą się w zakresie minimalnych stężeń hamujących (MIC).

Wpływ na florę jelitową człowieka

W badaniach przeprowadzonych u ochotników zaobserwowano następujące zmiany saprofitycznej flory jelitowej podczas podawania moksyfloksacyny: liczba Escherichia coli , Bacillus spp., Enterococcus spp. i Klebsiella spp. zmniejszyła się, podobnie jak beztlenowców Bacteroides vulgatus , Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i Peptostrepto­coccus spp. Zgłaszano zwiększenie liczby Bacteroides fragilis. Powrót do stanu początkowego nastąpił w ciągu 2 tygodni.

Mechanizmy oporności

Bakteryjne mechanizmy oporności, prowadzące do zaniku aktywności bakteriobójczej penicylin, cefalosporyn, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin, nie wpływają na aktywność moksyfloksacyny. Inne mechanizmy, takie jak zaburzenia barier przepuszczalności (bardzo częste, np. u Pseudomonas aeruginosa ) oraz aktywne usuwanie z komórki, mogą wpływać na wrażliwość bakterii na moksyfloksacynę.

In vitro oporność na moksyfloksacynę rozwija się powoli, w wyniku wielostopniowych mutacji punktowych w genach kodujących obie topoizomerazy II, gyrazę DNA i topoizomerazę IV.

Moksyfloksacyna w nieznacznym jedynie stopniu podlega mechanizmom prowadzącym do czynnego usuwania antybiotyku z bakterii Gram-dodatnich.

Zaobserwowano zjawisko krzyżowej oporności między fluorochinolonami. Tym niemniej ze względu na to, że w niektórych bakteriach Gram-dodatnich moksyfloksacyna z jednakową siłą hamuje topoizomerazę II i topoizomerazę IV, drobnoustroje te mogą być wrażliwe na moksyfloksacynę, mimo że wykazują oporność na inne fluorochinolony.

Wartości graniczne

Określone przez EUCAST dla moksyfloksacyny kliniczne graniczne wartości MIC oraz stref zahamowania wzrostu wokół krążków (stan na 01.01.2011 r.):

Wrażliwość mikrobiologiczna

Oporność niektórych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju. Dlatego też należy brać pod uwagę lokalne dane dotyczące oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zwrócić się do eksperta, szczególnie wtedy, gdy ze względu na lokalną oporność bakterii przydatność tego leku w niektórych zakażeniach może budzić wątpliwość.

Gatunki zwykle wrażliwe _____________­________________________­_________________

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (metycylinowrażli­wy)

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius ), Streptococcus pneumoniae 

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Grupa Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus ) _____________­________________________­________________________­______________

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis _____________­________________________­____________

Bakterie beztlenowe

Fusobacterium spp.

Prevotella spp. _____________­________________________­________________________­_____________

Inne

Chlamydophila (Chlamydia ) pneumoniae 

Chlamydia trachomatis

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae _____________­________________________­___________________

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (metycylinoopor­ny)+ _____________­________________________­___________

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Enterobacter cloace

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae #

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis _____________­________________________­________________________­_______________

Bakterie beztlenowe

Bacteroides fragilis *

Peptostreptococ­cus spp. _____________­________________________­________________________­_____

Gatunki z opornością wrodzoną _____________­________________________­________________

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

Pseudomonas aeruginosa _____________­________________________­_______________________

Skuteczność została dowiedziona na szczepach wrażliwych w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach.

# Szczepy wytwarzające ß-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) są zwykle oporne na fluorochinolony.

+ Współczynnik oporności >50% w jednym kraju lub więcej.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym moksyfloksacyna wchłania się bardzo szybko i prawie całkowicie. Całkowita biodostępność wynosi około 91%.

Farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki w zakresie 50–800 mg oraz podczas podawania do 600 mg raz na dobę przez 10 dni zwykle jest liniowa. Po podaniu doustnym dawki 400 mg maksymalne stężenie 3,1 mg/l jest osiągane w ciągu 0,5 do 4 godzin od podania. Najwyższe stężenie w osoczu i najniższe stężenie występujące między kolejnymi dawkami w stanie stacjonarnym (400 mg raz na dobę) wyniosło odpowiednio 3,2 i 0,6 mg/l. W stanie stacjonarnym narażenie występujące w okresie pomiędzy kolejnymi dawkami jest około 30% wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Dystrybucja

Moksyfloksacyna szybko przedostaje się do przestrzeni pozanaczyniowej. Po podaniu 400 mg obserwuje się wartości AUC wynoszące 35 mg · h/l. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2 l/kg mc. W doświadczeniach in vitro i ex vivo stwierdzono, że wiązanie z białkami wynosi około 40–42% i nie zależy od stężenia leku. Moksyfloksacyna wiąże się głównie z albuminami osocza.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg moksyfloksacyny zanotowano następujące stężenia maksymalne (średnie geometryczne):

Metabolizm

Moksyfloksacyna bierze udział w reakcjach II fazy metabolizmu wątrobowego i jest wydalana przez nerki oraz z żółcią (kałem) w postaci nie zmienionej, a także w postaci glukuronidu (M2) i siarczanu (M1). Metabolity M1 i M2 są jedynymi, mającymi znaczenie, metabolitami u człowieka; oba są nieczynne mikrobiologicznie.

W badaniach klinicznych I fazy oraz badaniach in vitro nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych z lekami podlegającymi procesom metabolizmu I fazy, przebiegającym z udziałem układu enzymów związanych z cytochromem P450. Nie ma danych potwierdzających udział w szlaku oksydacyjnym.

Eliminacja

Średni okres półtrwania moksyfloksacyny w osoczu wynosi około 12 godzin. Klirens całkowity po podaniu dawki 400 mg wynosi od 179 do 246 ml/min. Klirens nerkowy wynosi 24–53 ml/min, co oznacza częściowe kanalikowe wchłanianie zwrotne leku w nerkach.

Po podaniu 400 mg lek wykrywa się w moczu (około 19% w postaci niezmienionej, około 2,5% M1 i około 14% M2) oraz w kale (ok. 25% w postaci niezmienionej, ok. 36% M1; nie stwierdzono metabolitu M2); w sumie około 96%.

Jednoczesne podawanie moksyfloksacyny z ranitydyną lub probenecydem nie zmieniło klirensu nerkowego leku.

Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z małą masą ciała

Większe stężenia w osoczu obserwuje się u zdrowych ochotników z małą masą ciała (np. u kobiet) oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością nerek (w tym u osób z klirensem kreatyniny >20 ml/min/1,73 m2 pc.). Wraz ze stopniem niewydolności nerek zwiększa się stężenie metabolitu M2 (glukuronidu) – nawet 2,5-krotnie (klirens kreatyniny wynoszący <30 ml/min/1,73 m­2 pc.).

Zaburzenie czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych przeprowadzonych do tej pory u pacjentów z niewydolnością wątroby (klasy A lub B w klasyfikacji Child-Pugh) nie można stwierdzić, czy występują jakiekolwiek różnice w zakresie mierzonych parametrów farmakokinetycznych w stosunku do osób zdrowych. W przypadku niewydolności wątroby zaobserwowano zwiększone stężenie metabolitu M1 w osoczu, zaś narażenie na substancję macierzystą było porównywalne z obserwowanym u zdrowych ochotników. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania moksyfloksacyny u pacjentów z niewydolnością wątroby jest niewystarczające.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i małp zaobserwowano wpływ moksyfloksacyny na układ krwiotwórczy (niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów i płytek krwi). Podobnie jak po zastosowaniu innych chinolonów, u szczurów, małp i psów zaobserwowano objawy hepatotoksyczności (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwyrodnienie wodniczkowe). U małp wystąpiły objawy toksycznego działania na OUN (drgawki). Objawy te obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym stosowaniu.

Moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazała właściwości genotoksyczne w testach in vitro , przeprowadzonych z użyciem bakterii lub komórek ssaków. Obserwowane działanie można wytłumaczyć oddziaływaniem na gyrazę bakteryjną, a w dużych stężeniach – na topoizomerazę II w komórkach ssaków. Można więc przyjąć, że istnieje stężenie progowe decydujące o genotoksyczności. Testy in vivo nie wykazały właściwości genotoksycznych moksyfloksacyny, mimo że stosowano bardzo duże dawki leku. Dlatego też można zapewnić wystarczający margines bezpieczeństwa dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. W badaniach inicjacja-promocja, przeprowadzonych na szczurach, moksyfloksacyna nie wykazywała działania rakotwórczego.

Wiele chinolonów jest fotoreaktywnych i może działać fototoksycznie, fotomutagennie i fotorakotwórczo. W badaniach in vitro i in vivo , prowadzonych w ramach obszernego programu badawczego, udowodniono, że moksyfloksacyna nie ma właściwości fototoksycznych

i fotogenotok­sycznych. W tych samych warunkach inne chinolony wykazywały takie właściwości.

Moksyfloksacyna w dużych dawkach hamuje szybką składową późnego prądu potasowego w mięśniu sercowym i dlatego może powodować wydłużenie odstępu QT. Badania toksykologiczne przeprowadzone na psach po doustnym zastosowaniu dawek większych niż 90 mg/kg mc. (odpowiadających stężeniom w osoczu powyżej 16 mg/l) spowodowały wydłużenie odstępu QT, jednak bez zaburzeń rytmu serca. Dopiero po dożylnym podaniu bardzo dużych skumulowanych dawek, 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg mc.), co odpowiada stężeniu w osoczu >200 mg/l (stężenie 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), zaobserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu.

Wiadomo, że chinolony powodują uszkodzenie chrząstek w dużych, obciążonych stawach u młodych zwierząt. Najmniejsze podawane doustnie dawki moksyfloksacyny, które działały toksycznie na stawy u szczeniąt, były 4-krotnie większe, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała, od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej 400 mg (zakładając masę ciała 50 kg). Odpowiada to stężeniu w osoczu 2–3-krotnie większemu niż maksymalne stężenie terapeutyczne.

Badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach i małpach (powtarzane podawanie dawki przez 6 miesięcy) dowiodły braku toksycznego wpływu moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej. U psów podawane doustnie duże dawki (>60 mg/kg mc.), po których stężenie w osoczu jest >20 mg/l, powodowały zmiany w elektroretinogramie i w odosobnionych przypadkach atrofię siatkówki.

Badania dotyczące rozmnażania, przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach, wskazują, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. Badania na szczurach (p.o. i iv.) i małpach (p.o.) nie wykazały działania teratogennego ani zaburzeń płodności po podawaniu moksyfloksacyny. U króliczych płodów obserwowano nieznaczne zwiększenie przypadków występowania wad rozwojowych kręgów i żeber, ale tylko po dawkach (20 mg/kg mc. iv.), które powodowały ciężką toksyczność u samicy. U małp i królików stężenia w surowicy, będące na poziomie stężeń terapeutycznych u ludzi, powodowały zwiększenie liczby poronień. Po podaniu w dawkach 63-krotnie większych niż zalecana maksymalna dawka terapeutyczna, wyrażona w mg/kg masy ciała i w stężeniu w osoczu mieszczącym się w zakresie stężenia terapeutycznego u ludzi, zaobserwowano u szczurów zmniejszenie masy płodu, zwiększenie liczby przypadków utraty ciąży, nieznaczne wydłużenie czasu trwania ciąży, a także zwiększoną spontaniczną aktywność u potomstwa obu płci.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Makrogol 4000

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Żółcień pomarańczowa (E 110), lak

Czerwień koszenilowa (E 124), lak

Indygotyna (E 132), lak

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Tabletki powlekane są dostępne w opakowaniach zawierających 5, 7 lub 10 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA

ul. Pelplińska 19, 83–200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Więcej informacji o leku Floxamic 400 mg

Sposób podawania Floxamic 400 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 7 tabl.\n5 tabl.\n10 tabl.
Numer GTIN: 05909991339579\n05909991339562\n05909991339586
Numer pozwolenia: 24158
Data ważności pozwolenia: 2020-05-06
Wytwórca:
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.