Febuxostat Zentiva 120 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Febuxostat Zentiva, 120 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg febuksostatu (Febuxostatum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód.

Każda tabletka powlekana zawiera maksymalnie 4,12 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Pomarańczowa, podłużna tabletka powlekana o wymiarach ok. 17,6 × 7,3 ± 1,0 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Febuxostat Zentiva jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe obecnie lub w wywiadzie).

Produkt leczniczy Febuxostat Zentiva jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS – Tumor Lysis Syndrome).

Produkt leczniczy Febuxostat Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dna moczanowa: Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Zentiva to 80 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku. Jeśli po 2–4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wynosi> 6 mg/dl (357 ^mol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Zentiva w dawce 120 mg raz na dobę.

Działanie produktu Febuxostat Zentiva jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 gmol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.).

Zespół rozpadu guza: Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Zentiva to 120 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków. Przyjmowanie produktu Febuxostat Zentiva należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować przez minimum 7 dni, jednak leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2).

Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół rozpadu guza: w głównym badaniu fazy 3. (FLORENCE) z udziału wykluczono tylko pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów włączonych do badania dostosowanie dawki ze względu na czynność wątroby nie było konieczne.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Febuxostat Zentiva należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1(patrz również punkt4.8).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Nie zaleca się leczenia febuksostatem pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością ser­ca.

Liczbowo większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC zgłaszanych przez badacza (punkty końcowe określone zgodnie z Anti Platelet Trialists’ Collaboration (APTC), obejmujące zgon w wyniku zaburzeń sercowo-naczyniowych, zawał serca nie prowadzący do zgonu, udar nie prowadzący do zgonu) zaobserwowano w łącznej grupie pacjentów leczonej febuksostatem w porównaniu do grupy leczonej allopurynolem w badaniach APEX i FACT (1,3 w porównaniu do 0,3 zdarzeń na 100 pacjentolat), ale nie w badaniu CONFIRMS (patrz punkt 5.1 gdzie podane są szczegółowe informacje dotyczące badań). Częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w połączonych badaniach 3. fazy (badania APEX, FACT i CONFIRMS) wyniosła 0,7 w porównaniu z 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W długotrwałych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 1,2 zdarzeń na 100 pacjentolat dla febuksostatu i 0,6 zdarzeń na 100 pacjentolat dla allopurynolu. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic i nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z febuksostatem. Rozpoznane czynniki ryzyka u tych pacjentów obejmowały miażdżycę i (lub) zawał mięśnia sercowego lub zastoinową niewydolność serca w wywiadzie.

Zapobieganie i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem zespołu rozpadu guza

U pacjentów otrzymujących produkt Febuxostat Zentiva poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem zespołu rozpadu guza należy ściśle monitorować czynność serca, jeśli jest to wskazane klinicznie.

Alergia i (lub) nadwrażliwość na produkt leczniczy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielanie się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych i (lub) wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów, ale nie u wszystkich, wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) były w niektórych przypadkach związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych i (lub) reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie leku jest związane z lepszym rokowaniem. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna i (lub) wstrząs, ponowne leczenie febuksostatem u tego pacjenta jest niedopuszczalne.

Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej)

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w trakcie rozpoczynania leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej lekami z grupy NLPZ lub kolchicyną przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

W razie wystąpienia zaostrzenia dny w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej można równocześnie leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Stałe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach wzrosnąć na tyle, że możliwe będzie odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie obserwowano w głównym badaniu klinicznym z zastosowaniem febuksostatu w zespole rozpadu guza. Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z zespołem Lescha-Nychana.

Merkaptopuryna i azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/a­zatiopryną, ponieważ zahamowanie oksydazy kasntynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/a­zatiopryny w osoczu, co może skutkować ostrą toksycznością. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/a­zatiopryny.

Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badań przedklinicznych na szczurach, w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem, aby uniknąć możliwych następstw hematologicznych, dawka merkaptopuryny/a­zatiopryny powinna być zmniejszona do 20% poprzednio zaleconej dawki lub mniej (patrz punkty 4.5 i 5.3).

Należy ściśle monitorować pacjentów i stopniowo dostosowywać dawkę merkaptopuryny/a­zatiopryny w oparciu o ocenę odpowiedzi na leczenie i wystąpienia możliwych objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Ponieważ brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

U zdrowych osób jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny, nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5) i ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w surowicy krwi. Brak dostępnych danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

W trakcie połączonych badań klinicznych 3 fazy zaobserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo, w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy

W długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 ^IU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania febuksostatu (patrz punkt 5.1).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

Substancja pomocnicza, soluplus, posiada potencjał do indukcji reakcji pseudoalergicznej za pośrednictwem histaminy, patrz punkt 5.3.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna i azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji leków metabolizowanych przez oksydazę ksantynową i febuksostat (z wyjątkiem teofiliny) u ludzi.

Modelowanie i analiza symulacyjna danych z badań przedklinicznych na szczurach wskazują, że w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem, dawka merkaptopuryny/a­zatiopryny powinna być zmniejszona do 20% poprzednio zaleconej dawki lub mniej (patrz punkty 4.5 i 5.3).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeu­tycznymi.

W ramach głównego badania w zespole rozpadu guza, febuksostat w dawce 120 mg na dobę podawano pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych. Nie oceniano jednak w tym badaniu interakcji między lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji podczas jednoczesnego leczenia cytotoksycznego.

Rozyglitazon/sub­straty CYP2C8

W warunkach in vitro , wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu, z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę i rozyglitazonu w pojedynczej, doustnej dawce 4 mg nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-demetylorozygli­tazonu, co wskazuje że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych osób w celu oceny, czy hamowanie aktywności oksydazy ksantanowej może spowodować zwiększenie stężenia teofiliny we krwi, tak jak zgłaszano w przypadku innych inhibitorów oksydazy ksantanowej. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie wpływa na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotran­sferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Leki indukujące glukuronidację

Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do nasilenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się monitorowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1–2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/in­dometacyna/hy­drochlorotiazyd/war­faryna

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochloro­tiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem.

Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych osób. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.

Dezypramina/sub­straty CYP2D6

W warunkach in vitro wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6.W badaniu zdrowych uczestników podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowała zwiększenie średnio o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 w warunkach in vivo. Z tego względu nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków.

Leki zobo jętniające sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC.

Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Z danych otrzymanych z bardzo ograniczonej liczby przypadków stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie wynika szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

W badaniach reprodukcji u zwierząt z użyciem dawek do 48 mg/kg/dobę, nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania febuksostatu zgłaszano senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywaniem niebezpiecznych czynności do chwili, gdy będą w dostatecznym stopniu pewni, że produkt Febuxostat Zentiva nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową, odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką z zakresu od 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu były: zaostrzenia dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymieniono częste (>1/100 do <1/10), niezbyt częste(>1/1000 do <1/100) i rzadkie (>1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych febuksostate m. Częstości działań niepożądanych określono na podstawie doświadczenia u pacjentów z dną moczanową w okresie po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu.

W obrębie każdej z grup o danej częstości, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1: Działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych fazy 3., długotrwałych badań rozszerzonych i po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu u pacjentów z dną moczanową.

kontrolowanych badaniach 3 fazy, patrz punkt 5.1.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych i (lub) wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Zaostrzenia dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzeń dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie profilaktyki zaostrzeń dny moczanowej (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Zespół rozpadu guza

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W głównym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy 3. FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej grupie leczonej. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana.

Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostatem w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1).

Zaburzenia serca:

Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy.

Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: krwotok.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: 22 49–21–301, fax: 22 49–21–309, e-mail:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA03.

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna ^ ksantyna ^ kwas moczowy. Oba etapy tych przemian katalizowane są przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn, mianowicie deaminazy guaninowej, fosforybozylo­transferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylo­transferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dna moczanowa

Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych 3. fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z głównych badań 3. fazy, febuksostat wykazywał się lepszą zdolnością zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których ostatnie trzy, comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 gmol/l). W dodatkowym badaniu 3. fazy, CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepach narządów (patrz punkt 4.2).

Badanie APEX: Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem klinicznym 3. fazy z podwójnie ślepą próbą. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów przydzielono losowo do następujących grup: placebo (n=134), 80 mg febuksostatu raz na dobę (n=267), 120 mg febuksostatu raz na dobę (n=269), 240 mg febuksostatu raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl, ale <2,0 mg/dl). Dawką do oceny bezpieczeństwa było dwieście czterdzieści miligramów febuksostatu (2-krotność największej zalecanej dawki).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowych dawkach 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w odniesieniu do zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 gmol/l) (patrz tabela 2 i rycina 1).

Badanie FACT: Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem 3. fazy z podwójnie ślepą próbą. Siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących 80 mg febuksostatu raz na dobę (n=256), 120 mg febuksostatu raz na dobę (n=251) lub 300 mg allopurynolu raz na dobę (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowej dawce 300 mg w odniesieniu do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 pmol/l).

W tabelali 2. podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Tabla 2

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 gmol/l) Ostatnie trzy, comiesięczne wi­zyty

1 Wyniki od pacjentów otrzymujących 100 mg raz na dobę(n=10:pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy>1,5i<2,0 m­g/dl) lub 300 mg raz na dobę(n=509)zostały zsumowane do analiz.

*p < 0,001 w porównaniu z allopurynolem

#p < 0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

Febuksostat szybko i trwale zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 pmol/l) stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w czasie u pacjentów każdej z grup terapeutycznych w dwóch głównych badaniach klinicznych 3. fazy przedstawiono na rycinie 1.

BL – wartość początkowa SEM – błąd standardowy średniej

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało 300 mg allopurynolu raz na dobę, a 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl otrzymywało 100 mg allopurynolu raz na dobę (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Zastosowano 240 mg febuksostatu w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dawki dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki.

Badanie CONFIRMS: To randomizowane, kontrolowane, 26-tygodniowe badanie 3.fazy, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg. Dwa tysiące sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących 40 mg febuksostatu raz na dobę (n=757), 80 mg febuksostatu raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg (n=756). U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–89 ml/min). Przez 26 tygodni trwania badania obowiązkowa była profilaktyka zaostrzenia dny moczanowej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 pmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie otrzymującej 40 mg febuksostatu, 67% w grupie otrzymującej 80 mg febuksostatu i 42% w grupie otrzymującej 300 mg lub 200 mg allopurynolu.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W badaniu APEX oceniano skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tzn. z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek przydzielonym do grupy otrzymującej allopurynol ograniczono dawkę do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy dla febuksostatu osiągnięto u 44% pacjentów (80 mg raz na dobę), 45% pacjentów (120 mg raz na dobę) i 60% pacjentów (240 mg raz na dobę) w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg na dobę i grupie placebo.

Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, bez względu na ich czynność nerek. Zmniejszenie wyniosło 58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano znacząco większą skuteczność febuksostatu w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy >10 mg/dl

U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło >10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy dla febuksostatu (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów (80 mg raz na dobę), u 48% (120 mg raz na dobę) i u 66% (240 mg raz na dobę) w porównaniu z 9% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg raz na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy >10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), otrzymujących febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę wyniósł 27% (66/249), otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254), a otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenia następowały po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i przemijały stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 24 – 28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo) badanych.

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie, które przemijało stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52.).

Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49 – 52) zaobserwowano u 6–8% (febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) badanych.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania >6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tydzień 20.-24. do tygodnia 49.-52.).

Podczas badania CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1. w 6. miesiącu) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 80 mg i 40 mg.

Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające

Badanie EXCEL (C02–021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym allopurynolem rozszerzonym badaniem 3. fazy, dotyczącym bezpieczeństwa, obejmującym pacjentów, którzy ukończyli badanie główne fazy 3. (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło >6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań, zostali wyłączeni z badania.

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (np. 91% i 93% pacjentów w początkowym etapie leczenia febuksostatem odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg, miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36.).

Dane pochodzące z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej z mniej niż 4% pacjentów wymagającymi leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16.-24. i miesiącach 30.-36.

U 46% i 38% pacjentów, u których prowadzono leczenie podtrzymujące febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych na początku leczenia.

Badanie FOCUS (TMX-01–005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem fazy 2. dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób, w badaniu TMX-00–004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl i 38% wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 gmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81–100%) dla każdej dawki febuksostatu.

Podczas badań klinicznych 3. fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Podwyższone wartości TSH (>5,5 ^IU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres czasu febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Zespól rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym, głównym badaniem fazy 3., porównującym skuteczność kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg). Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1–8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wy­sokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUCsUA1–8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: –196,794 [95% przedział ufności: –238,600; –154,988]; p<0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku febuksostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy febuksostatem i allopurynolem. (odpowiednio: –0,83 ± 26,98 w porównaniu do –4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu febuksostatu i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [95% przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu febuksostatu i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199];

p=1,0000). Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla febuksostatu i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących febuksostat i rasburykazę.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników maksymalne stężenia febuksostatu w osoczu krwi (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności jego stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek od 10 mg do 120 mg zwiększa się proporcjonalnie do dawki.

Dla zakresu dawek 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalne zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek z zakresu 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni półokres eliminacji końcowej (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin.

Przeprowadzono analizy farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne populacji wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg do 240 mg na dobę.

Ogólnie parametry farmakokinetyki febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko (tmax 1,0–1,5 h) i dobrze wchłaniany (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, stężenie Cmax wynosiło odpowiednio około 2,8–3,2 ^g/ml i 5,0–5,3 ^g/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie została zbadana.

Po doustnym podaniu wielokrotnych dawek 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów nastąpiło zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz spadek wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy w testach (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Obserwowana objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po podaniu doustnym dawek 10–300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami), wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%.

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem transferazy urydylodifosfo­glukuronowej (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki produktu stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem w moczu, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acylo-glukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stężenie Cmax febuksostatu nie zmieniało się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy od 7,5 ^g h/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 ^g h/ml w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2– i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanych (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Wiek

Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami.

Płeć

Po wielokrotnym doustnym podaniu febuksostatu stwierdzono większe wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC z korektą ze względu na masę ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w związku z płcią pacjenta.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne leku podczas badań nieklinicznych obserwowano zwykle przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka.

Modelowanie farmakokinetyczne i symulacja danych z badań na szczurach sugerują, że w celu uniknięcia możliwych objawów hematologicznych, podczas jednoczesnego stosowania z febuksostatem, dawka merkaptopuryny/a­zatiopryny powinna być zmniejszona do 20% poprzednio zaleconej dawki lub mniej.

Rakotwórczość, genotoksyczność, zmniejszenie płodności

U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie liczby guzów pęcherza moczowego (brodawczaka lub rak komórek przejściowych) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpił znaczący wzrost liczby żadnych innych typów guzów u samców ani u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.

Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg/dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.

Nie zaobserwowano dowodów zmniejszenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego wpływu na płód w wyniku stosowania febuksostatu. W przypadku toksycznego oddziaływania na matkę dużych dawek i towarzyszącego zmniejszonego wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, dochodziło do ograniczenia rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie ujawniły działań teratogennych.

U psów, po podaniu dożylnym i doustnym substancji pomocniczej soluplus, stwierdzono, że jest ona czynnikiem uwalniającym histaminę. Ten efekt nie był obserwowany u szczurów i królików.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzień tabletki

Kopolimer kaprolaktamu poliwinylu, octanu poliwinylu, glikolu polietylenowego

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionkakolo­idalnabezwodna

Sodu stearylofumaran

Otoczka

Hypromeloza 2910/5

Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Żelaza tlenek brązowy (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/A­luminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowania:

28 i 84 tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie nazentiva k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37 Praga 10

Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Więcej informacji o leku Febuxostat Zentiva 120 mg

Sposób podawania Febuxostat Zentiva 120 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 28 tabl.\n84 tabl.
Numer GTIN: 05909991390556\n05909991390563
Numer pozwolenia: 25053
Data ważności pozwolenia: 2019-05-13
Wytwórca:
Zentiva, k.s.