Febuxostat Accord 120 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Febuxostat Accord, 80 mg, tabletki powlekane

Febuxostat Accord, 120 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Febuxostat Accord, 80 mg :

Każda tabletka zawiera 80 mg febuksostatu (w postaci soli magnezowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 76,50 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,17 mmola (3,9 mg) sodu.

Febuxostat Accord, 120 mg :

Każda tabletka zawiera 120 mg febuksostatu (w postaci soli magnezowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu : każda tabletka zawiera 114,70 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 0,25 mmola (5,86 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Febuxostat Accord 80 mg: bladożółte lub żółte, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „80“ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Długość: 17,2 ± 0,2 mm; Szerokość: 6,2 ± 0,2 mm ; Grubość: 5,6 mm ± 0,2 mm.

Febuxostat Accord 120 mg: bladożółte lub żółte, tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „120“ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Długość: 19,2 ± 0,2 mm; Szerokość: 8,2 ± 0,2 mm ; Grubość: 6,1 mm ± 0,2 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w leczeniu przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie).

Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. Tumor Lysis Syndrome – TLS).

Produkt leczniczy Febuxostat Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2–4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 ^mol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Accord w dawce 120 mg raz na dobę.

Działanie produktu Febuxostat Accord jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 jamol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.).

Zespół rozpadu guza

Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.

Przyjmowanie produktu Febuxostat Accord należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną.

Osoby w wieku podeszłym

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Zalecana dawka u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 80 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób stosowania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Febuxostat Accord należy przyjmować doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz również punkt 4.8.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Należy unikać leczenia febuksostatem u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa), chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych.

Większą liczbowo częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC (punkty końcowe określone zgodnie z Anti Platelet Trialists’ Collaboration [APTC], obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar mózgu) zaobserwowano w łącznej grupie pacjentów otrzymujących febuksostat w porównaniu z grupą otrzymującą allopurynol w ramach badań APEX i FACT (1,3 vs. 0,3 zdarzenia na 100 pacjentolat), ale nie w badaniu CONFIRMS (szczegółowy opis badań, patrz punkt 5.1). Częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych APTC w połączonych badaniach 3 fazy (APEX, FACT i CONFIRMS) wyniosła 0,7 vs. 0,6 zdarzenia na 100 pacjentolat. W długotrwałych badaniach rozszerzonych częstość zgłaszanych przez badacza zdarzeń sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 1,2 vs. 0,6 zdarzenia na 100 pacjentolat dla febuksostatu i dla allopurynolu. Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic ani związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem febuksostatu. Rozpoznanymi czynnikami ryzyka u tych pacjentów były miażdżyca i (lub) zawał mięśnia sercowego albo zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie.

W badaniu porejestracyjnym CARES (patrz punkt 5.1 aby zapoznać się ze szczegółami badania) odsetek występowania ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE – Major Adverse Cardiac Events) był podobny u pacjentów leczonych febuksostatem oraz leczonych allopurynolem (HR 1,03; 95% CI 0,87–1,23) ale odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73).

Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS)

U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Febuxostat Accord należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie.

Alergia_i (lub )_nadwrażliwość na produkt leczniczy

Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych i (lub)_nadwrażli­wości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle kontrolować ich wystąpienie (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości (w tym zespołu Stevensa-Johnsona) leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu.

Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej)

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkt 4.2).

W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np. z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotwo­rowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym z zastosowaniem febuksostatu 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS).

Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/a­zatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny / azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny/a­zatiopryny. Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badania przedklinicznego na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało u zdrowych ochotników jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu.

Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 obserwowano u pacjentów leczonych febuksostatem łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby (5,0%). Badanie czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo zgodnie z oceną kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy

U pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) w ramach długotrwałych otwartych badań rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenie TSH (>5,5 gIU/ml). U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania febuksostatu (patrz punkt 5.1).

Laktoza

Produkt Febuxostat Accord zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Merkaptopuryna i azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może być przyczyną zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, prowadzącego do toksyczności.

Nie przeprowadzono badań interakcji leków (oprócz teofiliny) metabolizowanych przez oksydazę ksantynową (XO) i febuksostatu u ludzi.

Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badania przedklinicznego na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutyc­znymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego.

Rozyglitazon/sub­straty CYP2C8

W warunkach in vitro wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę i rozyglitazonu w pojedynczej doustnej dawce 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rozyglitazonu ani jego metabolitu N-demetylorozygli­tazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest in vivo inhibitorem CYP2C8. W związku z tym jednoczesne podawanie febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie wymaga jakiejkolwiek modyfikacji dawkowania.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych osób w celu oceny, czy hamowanie aktywności XO może spowodować zwiększenie stężenia teofiliny we krwi, tak jak zgłaszano w przypadku innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie wpływa na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotran­sferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Induktory glukuronidacji

Leki silnie pobudzające aktywność enzymów UGT mogą powodować nasilenie metabolizmu i zmniejszać skuteczność febuksostatu. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy przez 1–2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Odwrotnie, odstawienie produktu leczniczego indukującego glukuronidację może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/in­dometacyna/hy­drochlorotiazyd/war­faryna

Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikowania dawki febuksostatu lub jednocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki febuksostatu stosowanego jednocześnie z hydrochloro­tiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny stosowanej jednocześnie z febuksostatem. Stosowanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną u zdrowych osób nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny. Jednocześnie stosowany febuksostat nie wpływał również na wartość INR ani aktywność czynnika VII.

Dezypramina/sub­straty CYP2D6

Wykazano, że w warunkach in vitro febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniu u zdrowych osób podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowało zwiększenie średnio o 22% wartości AUC dla dezypraminy (substratu CYP2D6), co wskazuje na możliwość słabego hamującego działania febuksostatu in vivo na aktywność CYP2D6. Dlatego jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 nie powinno wymagać modyfikacji dawki którejkolwiek z tych substancji.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego sok żołądkowy zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godziné) i powoduje zmniejszenie o 32% wartości Cmax bez znaczącej zmiany AUC. Dlatego febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bardzo nieliczne dane dotyczące stosowania febuksostatu w okresie ciąży nie wskazują na jakikolwiek niepożądany wpływ na przebieg ciąży lub zdrowie płodu i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu ani na przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenia rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego piersią. Febuksostatu Accord nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

W badaniach reprodukcji u zwierząt nie wykazano, aby febuksostat podawany w dawkach do 48 mg/kg na dobę wykazywał zależny od dawki niekorzystny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania febuksostatu zgłaszano senność, zawroty głowy, odczucie mrowienia i niewyraźne widzenie. Pacjenci powinni zachować ostrożność przed podjęciem prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania niebezpiecznych czynności do czasu upewnienia się, że produkt Febuxostat Accord nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową, odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę z zakresu od 10 mg do 300 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu były: zaostrzenie objawów dny, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka i obrzęk. Nasilenie tych działań było przeważnie lekkie lub umiarkowane. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, a niektóre z nich wiązały się z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niżej wymieniono częste (>1/100 do <1/10), niezbyt częste (>1/1000 do <1/100) oraz rzadkie (>1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych febuksostatem.

Częstości są oparte na badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną.

W obrębie każdej z grup o danej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

* * Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną.

* ** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3.

Opis niektórych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrzą­su, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieni­em oczu.

Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia często obserwowano objawy zaostrzenia dny moczanowej, ale później częstość zaostrzeń objawów dny zmniejszała się w sposób zależny od czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zespół rozpadu guza

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana.

Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostat w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1).

Zaburzenia serca

Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: krwawienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

5 właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego.

Kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna ^ ksantyna ^ kwas moczowy. Oba etapy tych przemian katalizowane są przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu. Działanie lecznicze polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy wywiera przez wybiórcze hamowanie aktywności XO. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, wybiórczym inhibitorem XO (NP-SIXO) ze stałą Ki w warunkach in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, tzn. deaminazy guaninowej, fosforybozylo­transferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylo­transferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane niżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z głównych badań 3 fazy febuksostat wykazywał większą niż allopurynol zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ostatnich 3 comiesięcznych pomiarach było poniżej 6,0 mg/dl (357 gmol/l). W dodatkowym badaniu 3 fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.4).

Badanie APEX

APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem klinicznym 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów przydzielono losowo do następujących grup: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=258) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl albo w dawce 100 mg raz na dobę (n=10) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl, ale <2,0 mg/dl. Dawką do oceny bezpieczeństwa febuksostatu było 240 mg (2-krotność największej zalecanej dawki).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowych dawkach 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w odniesieniu do zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 ^mol/l), patrz tabela 2 i rycina 1.

Badanie FACT

FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=256), febuksostat w dawce 120 mg (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowej dawce 300 mg w odniesieniu do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 ^mol/l).

W tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Tabela 2.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 gmol/l)

Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

Febuksostat szybko i trwale zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 gmol/l) stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w czasie u pacjentów każdej z grup terapeutycznych w dwóch głównych badaniach klinicznych 3. fazy przedstawiono na rycinie 1.

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tydzień

BL = wartości początkowe OS = odchylenie standardowe

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę, a 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl dawkę 100 mg na dobę (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Zastosowano febuksostat w dawce 240 mg w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dawki dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki.

Badanie CONFIRMS

To randomizowane, kontrolowane, 26-tygodniowe badanie 3.fazy miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg. Dwa tysiące sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 40 mg (n=757), febuksostat w dawce 80 mg (n=756) lub allopurynol w dawce 300 albo 200 mg (n=756). U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 3089 ml/min). Przez 26 tygodni trwania badania obowiązkowa była profilaktyka zaostrzenia dny moczanowej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 ^mol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 40 mg, 67% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg i 42% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 lub 200 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W badaniu APEX oceniano skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tzn. z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i <2,0 mg/dl). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek przydzielonym do grupy otrzymującej allopurynol ograniczono dawkę do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 44% pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg na dobę, 45% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę i 60% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg na dobę i grupie placebo.

Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, bez względu na ich czynność nerek. Zmniejszenie wyniosło 58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano znacząco większą skuteczność febuksostatu w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy >10 mg/dl

U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło >10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg na dobę), u 48% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę) i u 66% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 9% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy >10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), otrzymujących febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę wyniósł 27% (66/249), otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254), a otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej

Badanie APEX

Podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszało się stopniowo z czasem. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ostatnich 4 tygodniach badania (tygodnie 24–28) odnotowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg, u 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg i u 20% pacjentów otrzymujących placebo.

Badanie FACT

W trakcie 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż zarówno u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%), jak i otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i zmniejszało się stopniowo z czasem (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49–52) zaobserwowano u 6–8% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania >6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tygodnie 20–24 do tygodni 49–52).

Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1. przez 6 miesięcy) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupie otrzymującej febuksostat i allopurynol. Nie odnotowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, którym podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.

Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające

Badanie EXCEL (C02–021)

Badanie EXCEL było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem rozszerzającym badaniem 3.fazy oceniającym bezpieczeństwo stosowania obejmującym pacjentów, którzy ukończyli główne badanie 3.fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=649), febuksostat w dawce 120 mg (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg [n=145]. U około 69% pacjentów zmiana leczenia w celu osiągnięcia finalnego stabilnego leczenia nie była konieczna. Z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań.

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (tzn. u 91% i 93% pacjentów otrzymujących początkowo febuksostat odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg stężenie kwasu moczowego w surowicy w 36. miesiącu wynosiło <6,0 mg/dl).

Dane z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości zaostrzeń dny moczanowej, a leczenie z powodu zaostrzenia konieczne było u mniej niż 4% pacjentów (tzn. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16–24 oraz 30–36.

U 46% i 38% pacjentów otrzymujących raz na dobę stałą dawkę podtrzymującą febuksostatu 80 mg lub 120 mg odnotowano podczas wizyty końcowej całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych obserwowanych na początku leczenia.

Badanie FOCUS (TMX-01–005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem 2. fazy dotyczącym bezpieczeństwa stosowania febuksostatu z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe badanie TMX-00–004 z podwójnie ślepą próbą. Do badania włączono 116 pacjentów, którym podawano początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. U 62% pacjentów dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl nie było konieczne, a 38% pacjentów wymagało modyfikacji dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki.

U ponad 80% (81–100%) pacjentów stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas końcowej wizyty kontrolnej wyniosło <6,0 mg/dl (357 gmol/l) po podaniu każdej dawki febuksostatu.

Podczas klinicznych badań 3. fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5%). Podobne wyniki zgłaszano po zastosowaniu allopurynolu (4,2%), patrz punkt 4.4. Zwiększone stężenie TSH (>5,5 ^IU/ml) odnotowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT – intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą.

Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092).

Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,871,23.

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72–1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73–1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,591,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01–1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozato­rowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu.

Zespól rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuxostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1–8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wy­sokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1–8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu febuksostat (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: –196,794 [95% przedział ufności: –238,600; –154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku produktu febuksostat od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy produktem febuksostat i allopurynolem. (odpowiednio: –0,83 ± 26,98 w porównaniu do –4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktu febuksostat i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że produkt febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt febuksostat I rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych osób maksymalne stężenie febuksostatu w osoczu (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności jego stężenia w osoczu od czasu (AUC) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek 10 mg do 120 mg zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawek 120 mg i 300 mg zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu było większe niż proporcjonalne. Podawanie dawek od 10 mg do 240 mg nie powodowało znaczącej kumulacji febuksostatu. Pozorny średni końcowy okres półtrwania febuksostatu w fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 5 do 8 godzin.

Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne analizy populacyjne przeprowadzono u 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych febuksostatem w dawce 40–240 mg raz na dobę. Oceniane w tej analizie parametry farmakokinetyczne były zasadniczo zgodne z danymi uzyskanymi u osób zdrowych, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko (tmax = 1,0–1,5 godziny) i dobrze wchłaniany (>84%). Po jednorazowym lub wielokrotnym doustnym podaniu dawek 80 i 120 mg raz na dobę febuksostat osiąga maksymalne stężenie (Cmax) odpowiednio około 2,8–3,2 ^g/ml i 5,0–5,3 ^g/ml. Nie oceniano bezwzględnej biodostępności febuksostatu uwalnianego z tabletki.

Po wielokrotnym podawaniu febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę lub w pojedynczej dawce 120 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem wartość Cmax zmniejszyła się, odpowiednio o 49% i 38%, a wartość AUC odpowiednio o 18% i 16%. Wielokrotne dawki 80 mg nie spowodowały klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z tego względu Febuxostat Accord można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym febuksostatu (Vss/F) po doustnym podaniu dawek 10 do 300 mg mieści się w zakresie od 29 do 75 l. Febuksostat wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą) w około 99,2% i wartość ta pozostaje stała w zakresie stężeń uzyskanych po podaniu dawki 80 mg i dawki 120 mg. Wiązanie się czynnych metabolitów febuksostatu z białkami osocza wynosi od około 82% do 91%.

Metabolizm

Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany w procesie sprzęgania z udziałem transferazy urydylodifosfo­glukuronowej (UDPGT) oraz w procesie oksydacji z udziałem enzymów układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowane, z których trzy obecne są w ludzkim osoczu. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że w procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a w powstaniu glukuronidu febuksostatu uczestniczą głównie UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat wydalany jest z organizmu przez wątrobę i nerki. Po podaniu doustnym znakowanego 14C febuksostatu w dawce 80 mg, w moczu wykryto około 49% dawki w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), acylowego glukuronidu febuksostatu (30%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (13%), a także inne nieznane metabolity (3%). Ponadto około 45% dawki wykryto w kale w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acylowego glukuronidu febuksostatu (1%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (25%) oraz inne nieznane metabolity (7%).

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg jego wartość Cmax nie zmieniła się u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększyła się około 1,8-krotnie z 7,5 gg'h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 ^g"h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów febuksostatu zwiększyły się odpowiednio 2– i 4-krotnie. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg wartość Cmax i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów nie zmieniła się znacząco u pacjentów z lekkimi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów z ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby.

Wiek

Nie stwierdzono, aby wielokrotne dawki doustne febuksostatu powodowały znaczące zmiany wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami.

Płeć

Po wielokrotnym podaniu febuksostatu wartości Cmax i AUC u kobiet były większe odpowiednio o 24% i 12% niż u mężczyzn. Jednak skorygowane wobec masy ciała wartości tych parametrów u pacjentów obu płci były zbliżone. Modyfikacja dawki w zależności od płci nie jest konieczna.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne w trakcie badań nieklinicznych obserwowano zazwyczaj przy ekspozycji na febuksostat większej niż maksymalna ekspozycja u ludzi.

Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badania przedklinicznego na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności

U samców szczura stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie częstości nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak i rak z komórek nabłonka przejściowego) w połączeniu z kamieniami ksantynowymi tylko u zwierząt otrzymujących duże dawki, odpowiadające około 11-krotnej ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości innych rodzajów nowotworów u samców lub samic myszy lub szczura. Obserwacje te uznaje się za skutek specyficznego dla gatunku metabolizmu puryny oraz składu moczu. Nie mają one znaczenia w praktyce klinicznej.

Standardowa seria badań genotoksyczności nie ujawniła żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg na dobę nie wpływa na płodność ani na zdolności rozrodcze samców i samic szczura.

Nie dowiedziono, aby febuksostat zaburzał płodność, działał teratogenie lub szkodliwie na płód. U szczurów duże dawki (prowadzące do ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotnej ekspozycji u ludzi) powodowały u matek działanie toksyczne ze zmniejszeniem wskaźnika odstawienia młodych od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa. Badania działania teratogennego na ciężarnych samicach szczura i ciężarnych samicach królika po ekspozycji większej odpowiednio około 4,3-krotnie i około 13-krotnie od ekspozycji u ludzi, nie ujawniły działań teratogennych.

6 dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropy­loceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu tlenek lekki

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 4000

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 okres ważności

30 miesięcy

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające:

Febuxostat Accord 80 mg: 14, 28, 30, 56 i 84 tabletki powlekane.

Febuxostat Accord 120 mg: 14, 28, 56 i 84 tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktubrak szczególnych wymagań.

7 podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02–677 Warszawa

8 numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Numer pozwolenia: 25155, 25156

9 data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 21.02.2019

Więcej informacji o leku Febuxostat Accord 120 mg

Sposób podawania Febuxostat Accord 120 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 84 tabl.\n14 tabl.\n28 tabl.\n56 tabl.
Numer GTIN: 05909991395209\n05909991395179\n05909991395186\n05909991395193
Numer pozwolenia: 25156
Data ważności pozwolenia: 2023-02-21
Wytwórca:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.