Etoposid Actavis 20 mg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Etoposid Actavis, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg etopozydu (Etoposidum ).

Jedna fiolka zawierająca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg etopozydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 158 mg etanolu.

Jedna fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o pojemności 5 ml zawiera 790 mg etanolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Bezbarwny do jasnożółtego, lekko lepki, klarowny roztwór bez widocznych cząstek stałych.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Rak jądra

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych.

Drobnokomórkowy rak płuc

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych.

Chłoniak Hodgkina

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka Hodgkina u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

Chłoniak nieziarniczy

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

Ostra białaczka szpikowa

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

Ciążowa choroba trofoblastyczna

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych.

Rak jajnika

Etoposid Actavis jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeu­tykami, do stosowania w leczeniu nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

Etoposid Actavis jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Podawanie produktu Etoposid Actavis i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotwo­rowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Dorośli

Zalecane dla dorosłych pacjentów dawki produktu Etoposid Actavis to 50 do 100 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby.

Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii (patrz punkt 4.4), które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni. Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min.

W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%.

Środki ostrożności dotyczące podawania: tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas przygotowania roztworu produktu Etoposid Actavis należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na produkt Etoposid Actavis może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu roztworu produktu Etoposid Actavis ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą (patrz punkt 6.6).

Osoby w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa

Etoposid Actavis stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2 pc. na dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotwo­rowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi.

Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Etoposid Actavis u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane podano w punkcie 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru klirensu kreatyniny.

W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony (patrz punkt 4.4). Wielkość kolejnych dawek w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania produktu przez pacjenta i efektów klinicznych (patrz punkt 4.4). Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, produkt można podawać zarówno przed jak i po hemodializie (patrz punkt 4.9).

Sposób podawania

Produkt Etoposid Actavis należy rozcieńczyć bezpośrednio przed podaniem roztworem chlorku sodu 0,9% lub roztworem glukozy 5% do uzyskania wartości stężenia końcowego od 0,2 do 0,4 mg/ml, zwykle nie większego niż 0,25 mg/ml. W wyższych stężeniach może dojść do wytrącenia etopozydu.

Etopozyd jest wskazany tylko do podawania dożylnego w powolnej infuzji. Nie należy podawać etopozydu w szybkim wstrzyknięciu. Zgłaszano przypadki niedociśnienia następujące po szybkim podaniu dożylnym. Aby zapobiec wystąpieniu niedociśnienia zaleca się, by roztwór etopozydu był podawany w ciągu 30 do 60 minut. Dłuższy czas trwania infuzji może być wymagany w zależności od tolerancji pacjenta.

Nie należy podawać etopozydu we wstrzyknięciu do jamy płucnej lub dootrzewnowym.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem można znaleźć w punkcie 6.6.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne przeciwwskazane jest szczepienie w tym samym czasie przeciwko żółtej febrze i szczepienie innymi żywymi szczepionkami (patrz punkt 4.5).

Laktacja (patrz punkt 4.6)

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotwo­rowych produktów leczniczych. We wszystkich przypadkach, w których rozważa się stosowanie etopozydu w ramach chemioterapii, lekarz musi rozważyć potrzebę zastosowania i przydatność produktu w porównaniu z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji. Te niepożądane reakcje są w większości odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę produktu lub przerwać stosowanie produktu oraz podjąć odpowiednie kroki i działania naprawcze, zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Po wznowieniu leczenia za pomocą etopozydu należy zachować ostrożność i należycie rozważyć potrzebę dalszego stosowania produktu oraz bacznie monitorować pacjenta w celu wykrycia potencjalnego nawrotu toksyczności.

Mielosupresja

Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. Odnotowano śmiertelny przypadek mielosupresji w wyniku podawania etopozydu. Pacjenci leczeni za pomocą produktu Etoposid Actavis muszą być bacznie i często monitorowani w celu wykrycia mielosupresji zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Należy dokonywać pomiarów następujących parametrów hematologicznych na początku leczenia i przed podaniem każdej kolejnej dawki etopozydu: liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych z rozmazem. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia za pomocą etopozydu stosowano radioterapię lub chemioterapię, należy odczekać odpowiednią ilość czasu, aby szpik kostny mógł wrócić do normy. Etopozydu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm3 lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 komórek/mm3, chyba że jest to spowodowane złośliwą chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek podawanych po dawce początkowej należy odpowiednio dostosować w przypadku gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm3 przez ponad 5 dni lub równocześnie występuje gorączka lub infekcja, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 komórek/mm3, gdy występuje jakakolwiek toksyczność stopnia 3. lub 4. lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min.

Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok. Infekcje bakteryjne należy opanować, zanim rozpocznie się leczenie etopozydem.

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych za pomocą etopozydu w skojarzeniu z chemioterapią odnotowano przypadki wystąpienia ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez. Nie jest znane ani skumulowane ryzyko, ani predysponujące czynniki rozwoju wtórnej białaczki. Zasugerowano, że jakąś rolę odgrywają tu obydwa schematy leczenia oraz skumulowane dawki etopozydu, ale nie zostało to jasno określone.

W niektórych przypadkach wtórnej białaczki zaobserwowano anomalie chromosomu 11q23 u pacjentów, którzy przyjmowali epipodofilotoksyny. Tego typu anomalie zaobserwowano u pacjentów, u których rozwijała się wtórna białaczka po leczeniu chemioterapią niezawierającą epipodofilotoksyn, oraz w przypadkach białaczki de novo. Inna cechą wtórnej białaczki u pacjentów przyjmujących epipodofilotoksyny wydaje się być krótki okres utajenia, z przeciętną medianą czasu do rozwoju białaczki wynoszącą około 32 miesiące.

Nadwrażliwość

Lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych w okresie przyjmowania etopozydu, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszności i niedociśnienie mogące być przyczyną zgonu. Stosuje się leczenie objawowe. Należy natychmiast przerwać stosowanie etopozydu, podając następnie środki podwyższające ciśnienie tętnicze, kortykosteroidy, produkty przeciwhistaminowe lub płyny zwiększające objętość krwi, w zależności od decyzji lekarza.

Niedociśnienie

Etopozyd należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez okres 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego.

Reakcja w miejscu wkłucia

Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania produktu Etoposid Actavis. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania produktu bacznie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków.

Małe stężenie albumin w surowicy krwi

Małe stężenie albumin w surowicy krwi związane jest ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Pacjenci z małym stężeniem albumin w surowicy krwi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko związane z toksycznością etopozydu.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjentom z umiarkowanym (klirens kreatyniny = 15 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny <15 ml/min) zaburzeniem czynności nerek poddawanym hemodializie należy podawać etopozyd w zmniejszonych dawkach (patrz punkt 4.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważać możliwość ewentualnego dostosowania wielkości dawki w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej i klinicznych efektów.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy regularnie monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko kumulowania się produktu.

Zespół rozpadu guza

Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeu­tycznymi. W celu wczesnego wykrycia zespołu rozpadu guza należy bacznie monitorować pacjentów, a w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak występowanie dużych, wrażliwych na leczenie guzów oraz niewydolność nerek. Należy również zachować odpowiednie środki ostrożności w przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia tego powikłania w wyniku leczenia.

Działanie mutagenne

Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ponieważ etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie (patrz punkt 4.6).

Etanol

Każda dawka zawiera 790 mg bezwodnego etanolu. Taka ilość może być niebezpieczna dla pacjentów z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę również u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etopozydu

Duże dawki cyklosporyny, powodujące zwiększenie jej stężenia w osoczu krwi do powyżej 2000 ng/ml, podawane z doustnie przyjmowanym etopozydem prowadziły do 80% zwiększenia ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu do przyjmowania samego etopozydu.

Skojarzone leczenie z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu.

Równoczesne leczenie fenytoiną wiąże się ze zwiększeniem klirensu etopozydu i zmniejszeniem skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu etopozydu oraz zmniejszeniem skuteczności.

Wiązanie się z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi 97%. Fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązań z białkami osocza.

Wpływ etopozydu na farmakokinetykę innych leków

Równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz produktu Etoposid Actavis może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między lekami.

Równoczesne podawanie warfaryny i etopozydu może powodować podwyższenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zaleca się ścisłe monitorowanie INR.

Interakcje farmakodynamiczne

W przypadku wykonania szczepienia przeciwko żółtej febrze istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.3).

Wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków o podobnym działaniu mielosupresyjnym jak etopozyd może mieć skumulowany lub synergiczny efekt (patrz punkt 4.4).

W badaniach nieklinicznych odnotowano oporność krzyżową między antracyklinami i etopozydem.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/anty­koncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna.

Ciąża

Zupełnie nie ma lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ogólnie rzecz biorąc, etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży. Produktu Etoposid Actavis nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli produkt ten stosowany będzie w czasie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania tego produktu, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Etopozyd przenika do ludzkiego mleka. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych spowodowanych lekiem Etoposid Actavis. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu Etoposid Actavis, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia (patrz punkt 4.3).

Płodność

Ponieważ etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem etopozydu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane, wpływające na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn..

Ten produkt leczniczy zawiera alkohol.

4.8 działania niepożądane

Zarys profilu bezpieczeństwa

Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią lekiem Etoposid Actavis. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej >450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniach nad etopozydem oraz po wprowadzeniu go do obrotu odnotowano niżej wymienione reakcje niepożądane. Te reakcje niepożądane zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości występowania, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

* * Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu.

* ** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi.

* *** W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miej scowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry.

Poniżej wymieniono częstości występowania zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd.

Toksyczność hematologiczna

Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Szpik kostny zwykle całkowicie powraca do normy do dnia 20. i nie odnotowano skumulowanej toksyczności. Liczba granulocytów i płytek krwi osiąga minimum około 10 do 14 dni po podaniu etopozydu, w zależności od drogi podania i schematu leczenia. Minimum osiągane jest zwykle wcześniej po podawaniu dożylnym w porównaniu z podawaniem doustnym produktu. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. Bardzo często u pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem występowała również gorączka i infekcje. Odnotowano przypadki krwawienia.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu żołądkowo-jelitowego wynikającej ze stosowania etopozydu. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej.

Wypadanie włosów

Odwracalne wypadanie włosów, niekiedy prowadzące do całkowitej utraty włosów, zaobserwowano u maksymalnie 44% pacjentów leczonych etopozydem.

Niedociśnienie

U pacjentów leczonych etopozydem odnotowano przemijające niedociśnienie w następstwie szybkiego dożylnego podania produktu, które nie było związane z toksycznością kariologiczną ani zmianami widocznymi w wynikach badania elektrokardio­graficznego. Niedociśnienie zwykle ustępuje po wstrzymaniu infuzji etopozydu i (lub) zastosowaniu innego leczenia wspomagającego, stosownie do sytuacji. Po ponownym rozpoczęciu infuzji produkt należy podawać w wolniejszym tempie. Nie odnotowano przypadków występowania opóźnionego niedociśnienia.

Nadciśnienie

W badaniach klinicznych, w których podawano etopozyd, odnotowano epizody nadciśnienia. Jeżeli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie, należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające.

Nadwrażliwość

Odnotowano reakcje anafilaktyczne występujące w trakcie lub zaraz po podaniu dożylnym etopozydu. Nie wiadomo na pewno, jaką rolę w występowaniu reakcji anafilaktycznych odgrywa stężenie produktu lub tempo infuzji. Ciśnienie krwi normalizuje się zwykle w ciągu kilku godzin po wstrzymaniu infuzji. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić w trakcie podawania początkowej dawki etopozydu.

Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi.

Odnotowano również ciężkie reakcje zakończone zgonem, związane ze skurczem oskrzeli po podaniu etopozydu. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji.

Powikłania metaboliczne

Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa produktu w przypadku dzieci i młodzieży oraz dorosłych będzie taki sam.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych , Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Łączne dawki w wysokości od 2,4 g/m2 pc. do 3,5 g/m2 pc. podawane dożylnie przez trzy dni powodowały ostre zapalenie błon śluzowych i mielotoksyczność. Odnotowano przypadki kwasicy metabolicznej i silnej hepatotoksyczności u pacjentów otrzymujących drogą dożylną większe od zalecanych dawki etopozydu. Podobnej toksyczności można się spodziewać w przypadku przyjmowania produktu doustnie. Nie ma specyficznego antidotum. Dlatego należy stosować leczenie objawowe i wspomagające, a pacjenci powinni być bacznie monitorowani. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne, pochodne podofilotoksyny,kod ATC: L01CB0l

Mechanizm działania

Główny efekt działania etopozydu wydaje się mieć miejsce w późnej części fazy S i wczesnej części fazy G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwa rodzaje odpowiedzi w zależności od wielkości dawki: w dużych stężeniach (10 pg/ml lub większych) komórki rozpoczynające mitozę rozpuszczają się; w małych stężeniach (0,3 do 10 pg/ml) komórki powstrzymywane są od przejścia do profazy. Zespół mikrotubul pozostaje nienaruszony. Dominującym makromolekularnym efektem działania etopozydu wydaje się być rozerwanie łańcucha podwójnego w wyniku interakcji z topoizomerazą II DNA lub tworzenia się wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach u kurcząt.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po dożylnej infuzji lub doustnym podaniu kapsułek wartości Cmax i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami.

Dystrybucja

Średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Etopozyd wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego.

Stopień wiązania etopozydu jest bezpośrednio zależny od stężenia albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka.

Metabolizm

W moczu dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6–0-etylideno-P- d-glukopiranozyd) kwasu 4'-dimetylo-epipodofilowego], tworzonego w wyniku przerwania pierścienia laktonowego. Jest on również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans. Z moczem ludzkim wydalane są również glukoronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu. Ponadto ma miejsce O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku izoenzymu CYP450 3A4, w wyniku której wytwarzany jest odpowiedni katechol.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym losy etopozydu w organizmie można najlepiej opisać jako dwufazowy proces, w którym okres półtrwania dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, a biologiczny okres półtrwania od 4 do 11 godzin. Wartości całkowitego klirensu wahają się w granicach od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m2 pc. i, jak w przypadku biologicznego okresu półtrwania, są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C (w dawce od 100 do 124 mg/m2 pc.) materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki wydalanych było jako etopozyd) i z kałem w 44% podanej dawki po upływie 120 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Całkowity klirens i biologiczny okres półtrwania są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. W tym samym zakresie wielkości dawek wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia produktu w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia produktu w osoczu (Cmax ) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących etopozyd obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie zmniejsza się.

Populacja osób w podeszłym wieku

Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami w wieku < 65 lat a pacjentami w wieku > 65 lat, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

Dzieci i młodzież

W przypadku dzieci mniej więcej 55% dawki wydalana jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy etopozydu wynosi od 7 do 10 ml/min/m2 pc, czyli mniej więcej 35% całkowitego klirensu w zakresie wielkości dawek od 80 do 600 mg/m2 pc. Etopozyd jest w związku z tym wydalany zarówno w procesach zachodzących w nerkach, jak i poza nimi, tj. w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie jest znany. Zwiększona aktywność SGPT u dzieci związana jest ze zmniejszonym całkowitym klirensem produktu. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również być wynikiem wcześniejszego stosowania cisplatyny.

W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu krwi a klirensem nerkowym etopozydu.

Płeć

Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobnikami różnej płci, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

Interakcje z lekami

W pewnym badaniu nad wpływem innych środków terapeutycznych na wiązanie się w warunkach in vitro etopozydu znakowanego C z białkami surowicy krwi ludzkiej jedynie fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo (patrz punkt 4.5).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność przewlekła

U szczurów i myszy obserwowano występowanie anemii, leukopenii i trombocytopenii, podczas gdy u psów łagodne, odwracalne pogorszenie się czynności wątroby i nerek. Dawka (wyrażona w mg/m2 pc.), po której w tych ustaleniach nie były obserwowane działania niepożądane w badaniach nieklinicznych, była większa lub równa około 0,05 największej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Historycznie, zwierzęta wykorzystywane w badaniach nieklinicznych były bardziej wrażliwe niż ludzie na środki cytotoksyczne. U szczurów i myszy odnotowano występowanie atrofii jąder, zatrzymanie spermatogenezy oraz zahamowanie wzrostu.

Mutagenność

Etopozyd powoduje mutacje w komórkach ssaków.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

W badaniach nad zwierzętami etopozyd wiązano z zależną od wielkości dawki embriotoksycznością i teratogennością.

Rakotwórczość

Biorąc pod uwagę mechanizm działania etopozydu, należy go uważać za potencjalny czynnik rakotwórczy u ludzi.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Polisorbat 80

Kwas cytrynowy bezwodny

Etanol bezwodny

Makrogol 400

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Wykazano, że rozcieńczony roztwór etopozydu o stężeniu do 0,2 mg/ml zachowuje stabilność przez

96 godzin w temperaturze poniżej 25°C, bez ochrony przed światłem.

Wykazano, że rozcieńczony roztwór etopozydu o stężeniu do 0,4 mg/ml zachowuje stabilność przez

24 godziny w temperaturze poniżej 25°C, bez ochrony przed światłem.

Nie zaleca się stosowania roztworu etopozydu w stężeniach większych niż 0,4 mg/ml, ponieważ może to powodować strącanie się osadu. Roztwory wykazujące jakiekolwiek oznaki strącania się osadu należy usunąć.

Tylko roztwory dożylne przechowywane w szklanych fiolkach lub pojemnikach PVC mogą być używane do wlewów.

Z mikrobiologic­znego punktu widzenia rozcieńczony produkt powinien być zużyty natychmiast.

Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce.

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z silikonowym korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem typu flip-off oraz zabezpieczającą nakładką z PP, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przygotowanie produktu

Nie należy podawać produktu Etoposid Actavis bez uprzedniego rozcieńczenia.

Pobrać z fiolki odpowiednią ilość koncentratu do sporządzania roztworu, odpowiadającą określonej dawce etopozydu.

Produkt Etoposid Actavis należy rozcieńczyć bezpośrednio przed podaniem roztworem chlorku sodu 0,9% lub roztworem glukozy 5% do uzyskania wartości stężenia końcowego od 0,2 do 0,4 mg/ml, zwykle nie większego niż 0,25 mg/ml. W wyższych stężeniach może dojść do wytrącenia etopozydu.

Produkt Etoposid Actavis należy rozcieńczyć objętościami od 250 do 1000 ml uwzględniając dawkowanie.

Należy zachować ostrożność aby nie przekroczyć stężenia końcowego 0,4 mg/ml.

Przykładowe objętości rozcieńczalników niezbędne do uzyskania zakresu dawkowania

Nie należy stosować roztworów zawierających osad.

Etoposid Actavis należy podawać w wolnym wlewie dożylnym trwającym 30 do 60 minut.

Etopozydu nie należy podawać doopłucnowo ani dootrzewnowo.

Pozostały w fiolce koncentrat należy zniszczyć.

Przygotowanie roztworu do infuzji Etoposid Actavis powinno być prowadzone osobno dla każdego pacjenta i w specjalnie do tego przeznaczonych pomieszczeniach.

Środki ostrożności dla personelu powinny obejmować stosowanie rękawic ochronnych, masek, odzieży ochronnej i okularów. Nie jest zalecane przygotowywanie roztworu przez kobiety w ciąży.

Pozostała niezużyta część roztworu, a także wszystkie przedmioty użyte do przygotowywania i podania roztworu powinny zostać zapakowane w worki polietylenowe i spalone w temperaturze 1 100°C.

Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu etopozydu ze skórą lub tkankami miękkimi, należy natychmiast dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem.

W wypadku jakiegokolwiek rozlania roztworu należy podjąć natychmiast odpowiednie działania, aby zabezpieczyć zalaną powierzchnię i ograniczyć ją poprzez przykrycie materiałami absorbującymi. Jeśli właściwe, zalaną powierzchnię można również zneutralizować 5 % roztworem wodorotlenku sodu. Zebrać wszystkie użyte materiały absorbujące do worków polietylenowych i spalać w temperaturze 1 100°C, przez co najmniej 1 sekundę.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76–78

220 Hafnarfjóróur

Islandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 21288

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.06.2013

Więcej informacji o leku Etoposid Actavis 20 mg/ml

Sposób podawania Etoposid Actavis 20 mg/ml : koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Opakowanie: 1 fiol. 5 ml
Numer GTIN: 05909991070083
Numer pozwolenia: 21288
Data ważności pozwolenia: 2020-01-09
Wytwórca:
Actavis Group PTC ehf.