Dutasteride Belupo 0,5 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Dutasteride Belupo, 0,5 mg, kapsułki, miękkie

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg dusterydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Sorbitol ciekły, częściowo odwodniony, lecytyna (z soi).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Kapsułki, miękkie.

Dutasteride Belupo, 0,5 mg, kapsułki miękkie to podłużne, nieprzezroczyste, czerwonawe lub brązowawe, miękkie żelatynowe kapsułki oznaczone napisem „OL A4”.

Wymiary kapsułek miękkich to: 17,0 mm ± 1,5 mm x 7,0 mm ± 0,7 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH).

Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu (ang. acute urinary retention – AUR) i konieczności leczenia chirurgicznego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Informacje dotyczące wyników leczenia oraz populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dutasteride Belupo, kapsułki, można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne – tamsulozyną (0,4 mg) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)

Zalecana dawka produktu leczniczego Dutasteride Belupo to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku. Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do

6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

4.3 przeciwwskazania

Dutasteride Belupo jest przeciwwskazany:

– u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa reduktazy, soję, orzechy

ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

– u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6);

– u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Terapię skojarzoną należy przepisywać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca) oraz po rozważeniu alternatywnych opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i leki o działaniu alfa-adrenolitycznym, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. W obu badaniach, częstość występowania niewydolności serca była niska (<1%) i różniła się między badaniami (patrz punkt 5.1).

Wpływ na swoisty antygen sterczowy (PSA) oraz diagnostykę raka gruczołu krokowego

Przed rozpoczęciem leczenia dutasterydem należy wykonać badanie per rectum , jak również inne badania w kierunku raka gruczołu krokowego. Badania te należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia.

Oznaczenie stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. prostatę specific antygen – PSA) jest ważnym elementem diagnostyki raka gruczołu krokowego. Po 6 miesiącach przyjmowania dutasterydu dochodzi do zmniejszenia średniego stężenia PSA o około 50%.

Po 6 miesiącach leczenia dutasterydem należy wyznaczyć nowe stężenie wyjściowe PSA. Zaleca się monitorowanie stężenia PSA regularnie w trakcie późniejszego leczenia. Stałe zwiększenie stężenia PSA, w odniesieniu do stężenia najniższego, w trakcie stosowania dutasterydu może sygnalizować obecność raka stercza (szczególnie o wysokim stopniu złośliwości) lub nieprzestrzeganie przez pacjenta zaleceń dotyczących leczenia. Wymaga to dokładnej oceny, nawet jeżeli wartości te wciąż znajdują się w zakresie normy dla pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów 5-alfa reduktazy (patrz punkt 5.1). W ocenie wartości stężenia PSA u pacjentów przyjmujących dutasteryd, należy wziąć pod uwagę wcześniejsze wartości stężenia PSA.

Stosowanie dutasterydu nie wpływa na możliwość wykorzystywania stężenia PSA w celu rozpoznania raka gruczołu krokowego po wyznaczeniu nowego stężenia wyjściowego (patrz punkt 5.1).

Po upływie 6 miesięcy od zaprzestania terapii całkowite stężenie PSA powraca do wartości wyjściowych. Stosunek stężeń wolnego do całkowitego PSA nie zmienia się pod wpływem dutasterydu. Zastosowanie oznaczenia zawartości procentowej wolnego PSA w diagnostyce raka gruczołu krokowego u pacjentów leczonych dutasterydem nie wymaga korygowania otrzymanych wartości.

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości

Wyniki badania klinicznego (badanie REDUCE) z udziałem mężczyzn z podwyższonym ryzykiem raka gruczołu krokowego wykazały większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o wartości 8–10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo. Związek pomiędzy dutasterydem, a nowotworem o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny. Pacjenci przyjmujący dutasteryd powinni być regularnie badani pod kątem ryzyka występowania raka stercza, włączając w to badanie PSA (patrz punkt 5.1).

Uszkodzone kapsułki

Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dutasterydu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2).

Nowotwory gruczołu piersiowego

Zgłaszano przypadki raka gruczołu piersiowego u mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas badań klinicznych (patrz punkt 5.1) oraz po wprowadzeniu dutasterydu do obrotu. Należy zalecić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie każdej zmiany w tkance sutka takiej jak guzki czy wydzielina z brodawki sutkowej. Obecnie nie jest jasne czy istnieje związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu.

Produkt leczniczy Dutasteride Belupo zawiera sorbitol. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Produkt leczniczy Dutasteride Belupo zawiera lecytynę. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na orzechy ziemne lub soję.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4.

Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteiny

Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że dutasteryd jest metabolizowany poprzez CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.

Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia blokady 5-alfa reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie aktywności enzymu CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy.

Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.

Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje/nie aktywuje enzymu CYP2C9 ani glikoproteiny P. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i CYP3A4.

In vitro , dutasteryd nie jest metabolizowany przez ludzkie izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i CYP2D6 cytochromu P450.

W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie (0,5 mg na dobę) nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamic­znych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Dutasteride Belupo jest przeciwwskazany u kobiet.

Ciąża

Podobnie jak inne inhibitory 5-alfa reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestos­teronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (ryzyko jest największe w pierwszych 16 tygodniach ciąży).

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5-alfa reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży.

Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiet karmiących piersią.

Płodność

Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatem wykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczenia dutasterydem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8 działania niepożądanespośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających 2 lata badań iii fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. w większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. w kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych.

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione zdarzenia niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to zdarzenia uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły znamiennie częściej u pacjentów przyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku terapii. Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych objawów nie jest znana:

Bardzo często (>1/10); Często (>1/100 do <1/10); Niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); Rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy zastosowaniu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulozyną). Działania te mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane.

+ w tym tkliwość i powiększenie piersi.

Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulozynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartym roku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasteryd + tamsulozyna, 15%, 6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulozyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.

Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następujące zdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większą lub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych działań niepożądanych podczas czterech lat leczenia:

a

b

Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulosyna 0,4 mg raz na dobę.

Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność

serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową.

Wskazane działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej są powiązane z terapią przy użyciu dutasterydu (włączając zarówno monoterapię, jak i leczenie w skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać po zaprzestaniu leczenia. Znaczenie dutasterydu dla tego zjawiska jest nieznane.

W tym tkliwość i powiększenie piersi.

Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka stercza o wartości 8–10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasterydu prowadzące do zmniejszenia objętości stercza czy czynniki związane z badaniem.

Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02–222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

W badaniach na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowej do 40 mg (80-krotność dawki terapeutycznej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych. W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innych zdarzeń niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mg na dobę. Nie ma specyficznego antidotum dla dutasterydu, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: inhibitory 5-alfa reduktazy testosteronu. Kod ATC: G04C B02

Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (typ 1 i typ 2) 5-alfa reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do 5-alfa dihydrotestos­teronu.

Wpływ na DHT/Testosteron

Wpływ dobowych dawek durasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest zależny od stosowanej dawki produktu leczniczego i jest obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%).

W grupie pacjentów chorych na łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%, równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p < 0,001). W 12 miesiącu stosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p < 0,001) wczesne (1 miesiąc) zmniejszanie objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego postępujące przez 24 miesiące, które w 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmujących dutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowego doprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka AUR i konieczności leczenia chirurgicznego BPH.

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane lub ciężkie objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego nie mniejszą niż 30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10,0 ng/ml. U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli tę fazę badań kontynuowano je następnie na zasadzie próby otwartej przez kolejne dwa lata, stosując taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu. Łącznie czteroletni okres obserwacji ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2 340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dwuletni okres obserwacji.

Skuteczność dutasterydu oceniono głównie na podstawie następujących mierników: nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA-SI (ang. American urological association symptom index ), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia chirurgicznego.

AUA-SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań, z maksymalnym wynikiem 35 punktów. Wyjściowa wartość AUA-SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Qmax (maksymalny przepływ cewkowy)

Średnia wyjściowa Qmax wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa Qmax > 15 ml/s). U pacjentów poddanych terapii dutasterydem stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2­,0 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0­,9 ml/s. Uzyskane różnice w wartościach pomiędzy grupami były statystycznie znamienne w czasie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne

Po upływie 2 lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących placebo wyniosła 4,2% w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych dutasterydem (57% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 30–73).

Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupie przyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej dutasterydem wyniosło 2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celu uniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedział ufności 33–109).

Wpływ na włosy

W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5-alfa reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów w typowym męskim łysieniu (męskie łysienie androgenowe).

Wpływ na czynność tarczycy

Wpływ dutasterydu na czynność tarczycy oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia

(1,4–1,9 MCIU/ml) mieściły się w zakresie wartości prawidłowych (0,5–5/6 MCIU/ml). Stężenie wolnej tyroksyny było prawidłowe i porównywalne w obu grupach mężczyzn: przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSH nie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność gruczołu tarczowego.

Nowotwory gruczołu piersiowego

Przez 2 lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznych oraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu piersiowego u pacjentów przyjmujących dutasteryd i 1 przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciągu czterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489 pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.

Obecnie nie jest jasne czy istnieje związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałym stosowaniem dutasterydu.

Wpływ na płodność u mężczyzn

Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowych ochotników w wieku 18–52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktu leczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52 tygodniu, średnie procentowe zmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu do wartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26% i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracja i morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowe zmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23% w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakcie całego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriów zmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniu nastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartości początkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji. Nie można zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzone w równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę (n=1 623) lub tamsulozyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1 611) w monoterapii lub w terapii skojarzonej: 0,5 mg dutasterydu plus 0,4 mg tamsulozyny (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu > 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT). Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5-alfa reduktazy lub produktów leczniczych blokujących receptory alfa-adrenergiczne. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang. international prostate symptom score ), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego.

Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulozyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6 miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulozyny.

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu (AUR) lub konieczności leczenia chirurgicznego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia chirurgicznego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulozyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia chirurgicznego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulozyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia chirurgicznego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI – 10,9% do 41,7%]). Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpienia progresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o > 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego – UTI (ang. urinary tract infection ) i niewydolność nerek), zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej:

Wartości początkowe są wartościami średnimi, zmiany względem wartości początkowej są również uśrednione.

Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o > 4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków AUR, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowego i niewydolności ne­rek.

# Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów)

a. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p< 0,001) w porównaniu do tamsulosyny po 48 miesiącach

b. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p< 0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach

Niewydolność serca

W 4-letnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą -niewydolność serca, w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasterydem (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulosyną (10 na 1611 badanych, 0,6%).

W niezależnym, 4-letnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 i 60 rokiem życia oraz od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę (30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%).

Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z produktem leczniczym blokującym receptory alfa-adrenergiczne (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory alfa-adrenergiczne (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez produktu leczniczego blokującego receptory alfa-adrenergiczne (15 na 2727 badanych, 0,6%), (patrz punkt 4.4).

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości

W trwającym 4 lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50 a 60 rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE), dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganych przez protokół) celem określenia wyniku w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano 1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowego zdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniu złośliwości (wartość w skali Gleasona 5–6, 70%). Większą częstość raka gruczołu krokowego o wartości 8–10 w skali Gleasona odnotowano

w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).

W latach 1–2 liczba badanych z rakiem o wartości 8–10 w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3–4 zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o wartości 8–10 w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo (n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż 4 lata działania dutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o wartości 8–10 w skali Gleasona była stała dla badanych okresów czasu (lata 1–2 i lata 3–4) w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o wartości 8–10 w skali Gleasona była niższa w latach 3–4 niż w latach 1–2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%) (patrz punkt 4.4). Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o wartości 7–10 w skali Gleasona (p=0,81).

W 4-letnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół i wszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadków raka o wartości 8–10 w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu, (n=11, 0,7%) dla tamsulosyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.

Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%. Spożycie posiłku nie ma wpływu na biodostępność dutasterydu.

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przez białka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i około 90% po 3 miesiącach.

Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml jest osiągane po upływie 6 miesięcy stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.

Eliminacja

Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu.

Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) dutasterydu jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).

Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, a druga nie ulega nasyceniu. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni.

W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania około 3–5 tygodni.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku od 24 do 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm dutasterydu, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50–69 lat w porównaniu z pacjentami w wieku powyżej 70 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3). Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi.

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowe dodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznym dutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5-alfa reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciąży powodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurów wykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnych nie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży, w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewane u ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartym w nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Butylohydroksy­toluen (E 321)

Glicerolu monokapryloka­pronian, typ I

Otoczka kapsułki:

Żelatyna

Glicerol

Sorbitol ciekły, częściowo odwodorniony

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Woda oczyszczona

Inne składniki:

Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha

Lecytyna sojowa

Mono-diglicerydy z oleju słonecznikowego

Kwas oleinowy

Askorbylu palmitynian

All-rac-a-tokoferol

6.2 niezgodności farmaceutyczne

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

30 (3×10) kapsułek w białych nieprzezroczystych blistrach PCV/PVDC/Aluminium.

90 (9×10) kapsułek w białych nieprzezroczystych blistrach PCV/PVDC/Aluminium.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczeniebelupo lijekovi i kozmetika d.d.

Ulica Danica 5

48 000 Koprivnica

Chorwacja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Więcej informacji o leku Dutasteride Belupo 0,5 mg

Sposób podawania Dutasteride Belupo 0,5 mg: kapsułki miękkie
Opakowanie: 90 kaps.\n30 kaps.
Numer GTIN: 05909991321796\n05909991321789
Numer pozwolenia: 23870
Data ważności pozwolenia: 2020-12-10
Wytwórca:
Belupo lijekovi i kozmetika d.d.