Charakterystyka produktu leczniczego - Diazepam Genoptim 2 mg
1. nazwa produktu leczniczego
Diazepam Genoptim 2 mg, tabletki
Diazepam Genoptim 5 mg, tabletki
2. skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka zawiera 2 mg diazepamu (Diazepamum ).
Każda tabletka zawiera 5 mg diazepamu (Diazepamum ).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka produktu leczniczego Diazepam Genoptim 2 mg tabletki zawiera 168,1 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka produktu leczniczego Diazepam Genoptim 5 mg tabletki zawiera 165,1 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. postać farmaceutyczna
Tabletka.
Diazepam Genoptim 2 mg: biała lub prawie biała, okrągła, płaska tabletka o średnicy 8 mm z cyfrą „2” po jednej stronie i linią podziału po drugiej.
Diazepam Genoptim 5 mg: biała lub prawie biała, okrągła, płaska tabletka o średnicy 8 mm z cyfrą „5” po jednej stronie i linią podziału po drugiej.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1 wskazania do stosowania
Dorośli:
– Leczenie objawowe zaburzeń lękowych.
Benzodiazepiny są wskazane wyłącznie, jeśli zaburzenie ma ciężką postać, powoduje niesprawność lub jest dla chorego przyczyną skrajnego dyskomfortu.
– Leczenie objawowe alkoholowego zespołu abstynencyjnego.
Dorośli i dzieci powyżej 6. roku życia:
– Leczenie objawowe skurczów mięśni szkieletowych(wywołanych stanem zapalnym mięśni i
stawów, urazem), w tym skurczów wywołanych zaburzeniami górnego neuronu ruchowego (np. porażenie mózgowe, paraplegia, a także atetoza oraz zespół uogólnionej sztywności).
4.2 dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować indywidualnie do choroby. Leczenie należy rozpocząć od najniższej skutecznej dawki, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do uzyskania optymalnego efektu.
Czas trwania leczenia zaburzeń lękowych powinien być jak najkrótszy (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy regularnie badać, aby ocenić potrzebę dalszego leczenia, zwłaszcza w przypadku ustąpienia objawów. Zasadniczo leczenie nie może trwać dłużej niż 8 do 12 tygodni (łącznie z okresem zmniejszania dawki).
W niektórych przypadkach konieczne może być przedłużenie leczenia poza okres maksymalny; w takiej sytuacji nie należy tego robić bez ponownej oceny stanu pacjenta przez specjalistę.
Skuteczność długotrwałego leczenia (>6 miesięcy) nie była oceniana w systematycznych badaniach klinicznych.
Produkt leczniczy należy zwykle przyjmować po południu lub wieczorem.
Dorośli
- Zaburzenia lękowe : 10 mg na dobę (2,5 mg rano i 2,5 mg w południe oraz 5 mg wieczorem).
- Alkoholowy zespół abstynencyjny: 10 mg, 3 do 4 razy przez pierwsze 24 godziny, a następnie
5 mg 3 do 4 razy dziennie, według potrzeb.
- Leczenie spastyczności : 2 mg do 10 mg, 3 do 4 razy na dobę.
Dzieci i młodzież
Z powodu potencjalnych problemów z połykaniem nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Diazepam Genoptim u dzieci poniżej 6. roku życia. Dla młodszych dzieci dostępne mogą być bardziej odpowiednie postacie farmaceutyczne leku.
Produkt leczniczy wolno podawać dzieciom poniżej 6. roku życia wyłącznie na podstawie decyzji lekarza i w warunkach ścisłego nadzoru specjalisty (pediatry, neurologa, psychiatry, anestezjologa lub specjalisty intensywnej terapii), który ustali dawkę.
- Leczenie spastyczności u dzieci powyżej 6. roku życia i młodzieży:
Zazwyczaj stosowana dawka u:
Dzieci w wieku 6–12 lat: 5 mg, 2 razy na dobę.
Dzieci w wieku 12–18 lat: 10 mg, 2 razy na dobę.
Nie zaleca się stosowania długookresowego (przewlekłego).
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Leczenie należy rozpocząć od jak najniższej dawki (2 do 2,5 mg raz lub dwa razy na dobę) i stopniowo ją zwiększać, jeśli będzie to niezbędne i dobrze tolerowane.
Na początku leczenia pacjentów tych należy regularnie badać, aby zminimalizować dawkę i(lub) częstość podawania, w celu uniknięcia przedawkowania w wyniku akumulacji leku.
Zaburzenia czynności nerek
Modyfikacja dawki nie jest zwykle konieczna. Podczas stosowania diazepamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy jednak zachować ostrożność.
Benzodiazepin, których czynnymi metabolitami jest np. diazepam, należy unikać u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
U tych pacjentów należy zmniejszyć dawkę i regularnie badać na początku leczenia, aby dostosować dawkę i(lub) częstość podawania, w celu uniknięcia przedawkowania w wyniku akumulacji leku.
Pacjenci z otyłością
W różnych badaniach wykazano, że u pacjentów otyłych, w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała, parametry kinetyczne ulegają zmianie. Pacjenci z otyłością wymagają znacznie dłuższego leczenia niż pacjenci o prawidłowej masie ciała, zanim wystąpi maksymalny efekt działania produktu leczniczego w trakcie terapii długookresowej. Podobnie efekt terapeutyczny i działania niepożądane, w tym objawy odstawienia, u pacjentów otyłych mogą trwać dłużej po przerwaniu dłuższego leczenia (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Podanie doustne.
4.3 Przeciwwskazania
Stosowanie produktu leczniczego Diazepam Genoptim jest przeciwwskazane u pacjentów z: – nadwrażliwością na diazepam lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
– miastenią;
– ciężką niewydolnością oddechową;
– bezdechem sennym;
– ciężką niewydolnością wątroby (ryzyko encefalopatii).
4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii w leczeniu depresji ani lęku związanego z depresją (ponieważ może dojść do nasilenia tendencji samobójczych).
Amnezja
Może wystąpić niepamięć następcza (patrz także punkt 4.8), nawet jeśli benzodiazepiny stosowane są w terapeutycznym zakresie dawki, chociaż efekt ten obserwuje się przede wszystkim po podaniu dużych dawek. Objawom niepamięci może towarzyszyć niewłaściwe zachowanie.
Czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia zaburzeń lękowych powinien być jak najkrótszy (patrz punkt 4.2) i nie może przekraczać 8–12 tygodni (włączając okres zmniejszania dawki). Okresu tego nie wolno przedłużać bez ponownej oceny stanu pacjenta.
Przydatne może być poinformowanie pacjenta w momencie rozpoczynania leczenia, że będzie ono ograniczone czasowo oraz szczegółowe wyjaśnienie, w jaki sposób stopniowo zmniejszana będzie dawka. Ponadto pacjent powinien wiedzieć o możliwości wystąpienia efektu z odbicia, aby zmniejszyć niepokój związany z pojawieniem się takich objawów podczas odstawiania leczenia. W przypadku stosowania benzodiazepin długo działających ważne jest ostrzeżenie pacjenta o konieczności powstrzymania się przed zmianą na benzodiazepinę krótko działającą, ponieważ mogą wystąpić objawy odstawienia.
Reakcje psychiczne i „paradoksalne”
W związku ze stosowaniem benzodiazepin donoszono o reakcjach paradoksalnych (takich jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, agresja, urojenia, wściekłość, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne behawioralne działania niepożądane). Reakcje takie częściej występują u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia, leczenie należy przerwać.
Jednoczesne stosowanie z alkoholem/produktami leczniczymi wywołującymi depresję OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania diazepamu z alkoholem i(lub) produktami leczniczymi wywołującymi depresję OUN. Jednoczesne stosowanie tych substancji może nasilać kliniczne efekty diazepamu, w tym ciężką sedację, klinicznie istotną depresję oddechową i(lub) krążeniową (patrz punkt 4.5 i 4.9).
Alkoholizm lub uzależnienie od narkotyków w wywiadzie
Diazepam należy stosować wyjątkowo ostrożnie u pacjentów z alkoholizmem lub uzależnieniem od narkotyków w wywiadzie.
Stosowania diazepamu należy unikać u pacjentów z uzależnieniem od substancji powodujących depresję OUN, w tym alkoholu, z wyjątkiem leczenia ostrych reakcji odstawiennych.
Monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia ma zasadnicze znaczenie dla zminimalizowania dawki i(lub) częstości podawania, w celu uniknięcia przedawkowania w wyniku akumulacji leku.
W przypadku stosowania benzodiazepin długo działających ważne jest ostrzeżenie pacjenta o konieczności powstrzymania się przed zmianą na benzodiazepinę krótko działającą, ponieważ mogą wystąpić objawy odstawienia.
Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami:
Jednoczesne stosowanie produktu Diazepam Genoptim z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak Diazepam Genoptim, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Diazepam Genoptim równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2).
Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5).
Tolerancja
Po wielokrotnym stosowaniu przez kilka tygodni może dojść do częściowej utraty skuteczności nasennego uspakajającego działania benzodiazepin.
Dzieci i młodzież
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania diazepamu u dzieci poniżej 6. miesiąca życia nie zostały ustalone. Diazepam można stosować u dzieci z zachowaniem maksymalnej ostrożności oraz wyłącznie, jeśli inne leczenie jest niedostępne.
Dzieci są bardziej wrażliwe na wpływ benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. W tej grupie pacjentów nie w pełni wykształcony szlak metaboliczny może uniemożliwić lub zahamować wytwarzanie nieaktywnych metabolitów. Czas trwania leczenia u dzieci powinien być jak najkrótszy.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjentów z miastenią, którym przepisano produkt leczniczy Diazepam Genoptim, należy uważnie obserwować z powodu istniejącego osłabienia mięśni.
W związku z ryzykiem depresji oddechowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową zaleca się zastosowanie niższej dawki.
U pacjentów w podeszłym wieku i osłabionych należy zastosować zmniejszoną dawkę (patrz punkt 4.2).
W przypadku zaburzeń czynności nerek i/lub wątroby konieczne jest zmniejszenie dawki. W trakcie leczenia długookresowego zaleca się kontrolowanie liczby krwinek i parametrów czynności wątroby. Nagłe przerwanie leczenia diazepamem u pacjentów z padaczką może doprowadzić do wystąpienia stanu padaczkowego.
Diazepam należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca lub niewydolnością oddechową w wywiadzie.
Uzależnienie
Leczenie benzodiazepinami może doprowadzić do uzależnienia psychicznego lub fizycznego (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wzrasta ze wzrostem dawki i wydłużeniem czasu leczenia. Jest także wyższe u pacjentów z alkoholizmem lub uzależnieniem od narkotyków w wywiadzie lub u chorych z ciężkimi zaburzeniami osobowości.
Okres odstawienia
Kiedy rozwinie się uzależnienie fizyczne, nagłe przerwanie leczenia spowoduje wystąpienie objawów odstawienia. Mogą do nich należeć: ból głowy, ból mięśni, silny lęk, napięcie, niepokój, splątanie i drażliwość. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: odrealnienie, depersonalizacja, nadwrażliwość słuchowa, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny, omamy lub drgawki padaczkowe.
Lęk z odbicia
Po odstawianiu leczenia może wystąpić przemijający zespół, w którym objawy, które spowodowały konieczność leczenia benzodiazepiną, wracają w nasilonej postaci. Mogą temu towarzyszyć inne reakcje, w tym zmiany nastroju, lęk lub zaburzenia snu i niepokój. Ponieważ ryzyko zespołu odstawiennego/efektu z odbicia jest wyższe po nagłym przerwaniu leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.
Diazepam Genoptim zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Jeśli diazepam stosowany jest razem z innymi substancjami o działaniu ośrodkowym, należy uwzględnić farmakologię tych substancji, zwłaszcza związków mogących nasilać działanie diazepamu lub których działanie może zostać nasilone przez diazepam, np. neuroleptyków, leków przeciwlękowych/uspokajających, nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, przeciwpsychotycznych, znieczulających stosowanych w znieczuleniu ogólnym oraz opioidowych leków przeciwbólowych. Jednoczesne stosowanie z tymi substancjami może nasilać działanie uspokajające i powodować depresję oddechową i krążeniową.
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Alkohol
Z powodu addycyjnego hamowania OUN i nasilenia działania uspokajającego nie należy spożywać alkoholu w trakcie leczenia diazepamem (patrz punkt 4.4).
Skojarzenie z substancjami wywołującymi depresję OUN
Buprenorfina
Leczenie skojarzone buprenorfiną z benzodiazepinami może doprowadzić do zgonu z powodu depresji oddechowej. Należy unikać takiego połączenia na wypadek niewłaściwego stosowania. Jeśli jednoczesne stosowanie jest niezbędne, należy rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu produktów leczniczych.
Opioidy:
Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak Diazepam Genoptim, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4).
Klozapina
Mechanizm: synergia farmakodynamiczna.
Efekt: ciężkie niedociśnienie, depresja oddechowa, utrata świadomości i potencjalnie prowadzące do zgonu zatrzymanie oddechu i/lub akcji serca. W związku z tym jednoczesne stosowanie nie jest zalecane i należy go unikać.
Narkotyczne leki przeciwbólowe
Jednoczesne stosowanie z opioidowymi lekami przeciwbólowymi może zwiększać skłonność do uzależnienia psychicznego z powodu nasilenia działania euforiogennego.
Fenobarbital
Mechanizm: addycyjna inhibicja OUN.
Efekt: zwiększone ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej.
Inne produkty lecznicze o działaniu ośrodkowym, np. alkaloidy opium i ich pochodne stosowane jako leki przeciwkaszlowe, barbiturany, baklofen, talidomid, pizotifen i ośrodkowo działające leki hipotensyjne mogą nasilać działanie diazepamu lub też diazepam może nasilać ich działanie.
Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania
Leki miorelaksacyjne (suksametonium, tubokuraryna)
Mechanizm: możliwy antagonizm farmakodynamiczny.
Efekt: zmodyfikowane nasilenie blokady nerwowo-mięśniowej.
Teofilina
Mechanizm: mechanizmem proponowanym jest kompetycyjne wiązanie teofiliny z receptorami adenozyny w mózgu.
Efekt: przeciwdziałanie farmakodynamicznym efektom diazepamu, np. zmniejszenie działania uspokajającego i wpływu na funkcje psychomotoryczne.
Interakcje farmakokinetyczne
Diazepam jest metabolizowany głównie do farmakologicznie czynnych metabolitów N-desmetylodiazepamu, 3-hydroksydiazepamu (temazepamu) i oksazepamu. W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą izoenzymy CYP2C19 i CYP3A. Wyniki badań in vivo przeprowadzonych z udziałem ochotników potwierdziły wyniki badań in vitro.
Oksazepam i temazepam są dalej sprzęgane do kwasu glukuronowego. Leki wpływające na aktywność CYP3A4 i/lub CYP2C19 mogą potencjalnie doprowadzić do zmiany farmakokinetyki diazepamu.
Leki takie jak atazanawir, cymetydyna, ketokonazol, fluwamina, fluoksetyna, omeprazol, disulfiram, izoniazyd, propranolol, tiklopidyna i ryfampicyna hamują aktywność CYP3A i CYP2C19 i mogą nasilać działanie diazepamu, nasilając i wydłużając działanie uspokajające. Leki indukujące działanie enzymów, np. ryfampicyna, ziele dziurawca i niektóre leki przeciwpadaczkowe, mogą doprowadzić do istotnego spadku stężeń diazepamu w osoczu.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę diazepamu
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Induktory
Karbamazepina
Mechanizm: karbamazepina jest znanym induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie. Może to doprowadzić do nawet trzykrotnego wzrostu klirensu w osoczu i skrócenia okresu półtrwania diazepamu.
Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Fenobarbital
Mechanizm: fenobarbital jest znanym induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie.
Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Fenytoina
Mechanizm: fenytoina jest znanym induktorem CYP3A4 i nasila metabolizm diazepamu w wątrobie. Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Rifamycyny (ryfampicyna)
Mechanizm: ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i istotnie nasila metabolizm diazepamu w wątrobie i klirens tej substancji. W badaniu, w którym zdrowym uczestnikom podawano ryfampicynę w dawce 600 mg lub 1,2 g na dobę przez 7 dni klirens diazepamu wzrósł około czterokrotnie.
Podawanie jednocześnie z ryfampicyną odpowiada za istotny spadek stężeń diazepamu.
Efekt: ograniczenie działania diazepamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny z diazepamem.
Inhibitory
Leki przeciwwirusowe (atanazawir, rytonawir, delawirdyna, efawirenz, indynawir, nelfinawir, sakwinawir)
Mechanizm: leki przeciwwirusowe mogą hamować szlak metaboliczny CYP3A4 diazepamu.
Efekt: zwiększone ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej. W związku z powyższym należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu.
Azole (flukonazol, ketokonazol, worykonazol)
Mechanizm: wzrost stężenia benzodiazepin w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4 i(lub) CYP2C19.
Flukonazol: jednoczesne podanie z flukonazolem w dawce 400 mg pierwszego dnia i 200 mg drugiego dnia doprowadziło do 2,5-krotnego wzrostu AUC pojedynczej, doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg oraz do wydłużenia okresu półtrwania z 31 do 73 godzin.
Ketokonazol: ketokonazol może nasilać działanie diazepamu i zwiększać ryzyko senności.
Worykonazol: w badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych uczestników wykazano, że podanie worykonazolu w dawce 400 mg dwa razy na dobę pierwszego dnia i 200 mg dwa razy na dobę drugiego dnia doprowadziło do 2,2-krotnego wzrostu AUC pojedynczej, doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg oraz do wydłużenia okresu półtrwania z 31 do 61 godzin.
Efekt: wzrost ryzyka działań niepożądanych i toksyczności benzodiazepiny. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu.
Fluwoksamina
Mechanizm: fluwoksamina hamuje aktywność CYP3A4 i CYP2C19, co prowadzi do zahamowania oksydacyjnego metabolizmu diazepamu. Podawanie jednocześnie z fluwoksaminą prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz do wzrostu stężeń diazepamu w osoczu (AUC) o około 190%. Efekt: senność, spadek sprawności psychoruchowej i zaburzenia pamięci. Najlepiej jest zastosować benzodiazepiny metabolizowane na szlaku innym niż oksydacyjny.
Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania
Induktory
Kortykosteroidy
Mechanizm: przewlekłe stosowanie kortykosteroidów może nasilać metabolizm diazepamu z powodu indukcji izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 lub enzymów odpowiedzialnych za glukuronidację. Efekt: ograniczenie działania diazepamu.
Inhibitory
Cymetydyna
Mechanizm: cymetydyna hamuje metabolizm diazepamu w wątrobie, ograniczając jego klirens i wydłużając okres półtrwania. W badaniu, w którym cymetydynę w dawce 300 mg podawano cztery razy na dobę przez 2 tygodnie, łączne stężenie diazepamu i jego czynnego metabolitu, desmetylodiazepamu, w osoczu wzrosło o 57%, jednakże nie zaobserwowano wpływu na czas reakcji ani wyniki innych badań ruchowych i intelektualnych.
Efekty: nasilone działanie diazepamu i zwiększone ryzyko senności. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.
Disulfiram
Mechanizm: ograniczenie metabolizmu diazepamu prowadzące do wydłużenia okresu półtrwania i wzrostu stężenia diazepamu w osoczu. Eliminacja N-desmetylometabolitów diazepamu ulega spowolnieniu, co może odpowiadać za wystąpienie wyraźnego działania uspokajającego.
Efekt: podwyższone ryzyko działania hamującego OUN, np. uspokojenie.
Esomeprazol
Mechanizm: esomeprazol hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu. Jednoczesne podawanie z esomeprazolem prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz do wzrostu stężeń diazepamu w osoczu (AUC) o około 80%.
Efekt: nasilenie działania diazepamu. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.
Fluoksetyna
Mechanizm: fluoksetyna hamuje metabolizm diazepamu przy udziale CYP2C19 i innych szlaków, co prowadzi do wzrostu stężeń w osoczu i spadku klirensu diazepamu.
Efekt: nasilenie działania diazepamu. W razie jednoczesnego podawania należy prowadzić ścisłą obserwację.
Sok grejpfrutowy
Mechanizm: uważa się, że sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i zwiększa stężenia diazepamu w osoczu. Cmax wzrasta 1,5 raza, a AUC – 3,2 raza.
Efekt: możliwe nasilenie działania diazepamu.
Izoniazyd
Mechanizm: izoniazyd hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 i CYP3A4 diazepamu.
Podawanie jednocześnie z izoniazydem w dawce 90 mg dwa razy na dobę przez 3 dni doprowadziło do wydłużenia okresu półtrwania diazepamu w fazie eliminacji oraz do wzrostu stężenia diazepamu w osoczu (AUC) o 35%.
Efekt: nasilenie działania diazepamu.
Itrakonazol
Mechanizm: wzrost stężenia diazepamu w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, którym przez 4 dni podawano itrakonazol w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano około 15% wzrost AUC pojedynczej doustnej dawki diazepamu wynoszącej 5 mg, jednakże nie odnotowano klinicznie istotnych interakcji, co potwierdzono w testach sprawności psychoruchowej.
Efekt: możliwe nasilenie działania diazepamu.
Omeprazol
Mechanizm: omeprazol hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu. Omeprazol wydłuża okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji i podwyższa stężenia diazepamu w osoczu (AUC). Efekt ten występuje u osób z wydajnie metabolizującym izoenzymem CYP2C19, ale nie u osób z jego wolno metabolizującą odmianą, przy czym klirens diazepamu był niski.
Efekty: nasilone działanie diazepamu. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.
Doustne środki antykoncepcyjne
Mechanizm: hamowanie oksydacyjnego metabolizmu diazepamu.
Efekt: nasilenie działania diazepamu.
Inne
Cyzapryd
Mechanizm: przyspieszenie wchłaniania diazepamu.
Efekt: tymczasowe nasilenie działania uspokajającego diazepamu podawanego drogą doustną.
Ketamina
Mechanizm: ze względu na podobieństwo procesów oksydacyjnych diazepam w sposób kompetencyjny hamuje metabolizm ketaminy.
Premedykacja diazepamem prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania ketaminy i, w następstwie, do nasilenia działania. Efekt: nasilona sedacja.
Lewodopa
Mechanizm: nieznany.
Efekt: w niewielkiej liczbie badań kazuistycznych jednoczesne stosowanie z diazepamem prowadziło do ograniczenia działania lewodopy.
Kwas walproinowy
Mechanizm: walproinian wypiera diazepam z miejsc wiązania z albuminami osocza i hamuje jego metabolizm.
Efekt: wzrost stężeń diazepamu w surowicy.
Stosowanie diazepamu jednocześnie z kwasem walproinowym nasila ryzyko psychoz.
Wpływ diazepamu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Fenytoina
Mechanizm: metabolizm fenytoiny może ulec nasileniu lub osłabieniu bądź też może pozostać niezmieniony przez diazepam – wpływu nie można przewidzieć.
Efekt: wzrost lub spadek stężenia fenytoiny w surowicy. Po dodaniu lub odstawieniu diazepamu stężenia fenytoiny należy ściśle monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne
Mechanizm – wpływ na doustne środki antykoncepcyjne: wiadomo, że podawanie diazepamu jednocześnie z doustnymi, złożonymi środkami antykoncepcyjnymi wywołuje krwawienia międzymiesiączkowe. Mechanizm tej reakcji jest nieznany.
Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne: krwawienia międzymiesiączkowe, nie donoszono o pogorszeniu skuteczności antykoncepcji.
4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Z dużej liczby danych zebranych w badaniach kohortowych wynika, że ekspozycja na benzodiazepiny w pierwszym trymestrze cięży nie jest związana ze wzrostem ryzyka poważnych wad wrodzonych. Jednakże niektóre wczesne, kazuistyczne badania epidemiologiczne wykazały podwyższone ryzyko rozszczepu podniebienia. Dane wskazują, że ryzyko urodzenia dziecka z rozszczepem podniebienia po ekspozycji matki na benzodiazepinę wynosi mniej niż 2/1000 w porównaniu do przewidywanego odsetka 1/1000 w populacji ogólnej.
Leczenie benzodiazepinami w wysokich dawkach w drugim i trzecim trymestrze ciąży prowadziło do spadku liczby ruchów oraz zmienności rytmu serca płodu.
Kiedy z przyczyn medycznych niezbędne jest leczenie w ostatnim okresie ciąży, nawet w niskich dawkach, może wystąpić zespół wiotkiego dziecka, w tym hipotonia osiowa, zaburzenia ssania prowadzące do niskiego przyrostu masy ciała. Objawy te są przemijające, ale mogą utrzymywać się od 1 do 3 tygodni, zgodnie z okresem półtrwania produktu leczniczego. Po zastosowaniu w wysokich dawkach u noworodka może wystąpić depresja oddechowa lub bezdech i hipotermia. Dodatkowo u noworodka mogą wystąpić objawy odstawienia, np. nadpobudliwość, pobudzenie i drżenia, które mogą pojawić się kilka dni po urodzeniu, nawet jeśli nie stwierdza się zespołu wiotkiego dziecka. Ujawnienie się objawów odstawienia po urodzeniu zależy od okresu półtrwania substancji.
Ponadto należy pamiętać, że u noworodków układ enzymatyczny uczestniczący w procesie rozkładu substancji czynnej nie jest jeszcze całkowicie wykształcony (zwłaszcza u wcześniaków).
Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego pacjent powinien poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Diazepamu nie należy stosować u kobiet w ciąży bez ścisłego nadzoru medycznego.
Karmienie piersią
Diazepam przenika do mleka ludzkiego. Diazepamu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących stosowania u ludzi.
4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sedacja, amnezja oraz zaburzona sprawność ruchowa mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Okresy niewystarczającej ilości snu mogą nasilać zaburzenia czujności (patrz punkt 4.5).
4.8 działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zmęczenie, senność, odrętwienie emocjonalne i osłabienie mięśni. Działania te są zwykle związane z dawką. Występują na ogół na początku leczenia i ustępują po podaniu kolejnych dawek.
Mogą także wystąpić następujące działania niepożądane:
Zaburzenia układu nerwowego
Ataksja, zaburzenia mowy, ból głowy, drżenia, zawroty głowy. Niepamięć następcza może wystąpić po zastosowaniu dawek terapeutycznych, przy czym ryzyko wzrasta ze wzrostem dawki. Objawom niepamięci może towarzyszyć niewłaściwe zachowanie.
Zaburzenia psychiczne
Splątanie, odrętwienie emocjonalne, spadek czujności, depresja, wzrost lub spadek libido.
Reakcje psychiczne i paradoksalne, np. niepokój, drażliwość, agresja, przywidzenia, wściekłość, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne behawioralne działania niepożądane. W razie wystąpienia takich objawów diazepam należy odstawić. Prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest większe u dzieci i osób w podeszłym wieku.
Stosowanie przewlekłe (nawet w dawkach terapeutycznych) może doprowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po wystąpieniu fizycznego uzależnienia nagłe przerwanie leczenia spowoduje wystąpienie objawów odstawienia (patrz punkt 4.4). Może wystąpić uzależnienie psychiczne. Opisywano także przypadki uzależnienia od benzodiazepin.
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
U pacjentów w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny istnieje ryzyko upadków i powiązanych z nimi złamań.
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności, suchość w jamie ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, zaparcia i inne zaburzenia żołądka i jelit.
Zaburzenia oka
Podwójne widzenie, niewyraźne widzenie.
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze, depresja krążeniowa.
Badania diagnostyczne
Zmiana tętna, podwyższone stężenia transaminaz (bardzo rzadko) i podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Najczęstsze reakcje to: wysypka skórna, pokrzywka, świąd i wysypka rumieniowa.
W większości przypadków ciężkich reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy) za istotne czynniki przyczynowe uznano leczenie skojarzone i zły stan ogólny pacjenta.
Zaburzenia ucha i błędnika
Zawroty głowy.
Zaburzenia serca
Niewydolność serca, w tym zatrzymanie akcji serca.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Depresja oddechowa, w tym zatrzymanie oddechu.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka (bardzo rzadko).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Opisywano także pojedyncze przypadki dyskrazji krwi i agranulocytozy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 przedawkowanie
W każdym przypadku przedawkowania należy ocenić, czy nie dotyczy to wielu substancji czynnych, np. czy nie była to próba samobójcza. Objawy przedawkowania są bardziej wyraźne w obecności alkoholu lub leków wywołujących depresję ośrodkowego układu nerwowego.
Objawy
Benzodiazepiny mogą wywołać senność, ataksję, zaburzenia mowy, oczopląs. Przedawkowanie produktu leczniczego Diazepam Genoptim jest mało prawdopodobne, jeśli produkt stosowany jest w monoterapii, ale może prowadzić do arefleksji, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji oddechowo-krążeniowej i śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, utrzymuje się zwykle przez kilka godzin, ale może też przedłużać się lub występować cyklicznie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na układ oddechowy jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji o działaniu depresyjnym na OUN, w tym alkoholu.
Postępowanie
W zależności od stanu klinicznego pacjenta należy monitorować jego parametry życiowe i wdrożyć leczenie podtrzymujące. Pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia skutków sercowo-naczyniowych, oddechowych oraz wpływu na ośrodkowy układ nerwowy. W ciągu 1–2 godzin można podać węgiel aktywny, aby ograniczyć wchłanianie we wczesnych stadiach zatrucia. Jeśli pacjent jest nieprzytomny, węgiel aktywny należy podawać po zabezpieczeniu dróg oddechowych. W razie zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, chociaż nie jest to postępowanie rutynowe.
Zastosowanie flumazenilu, swoistego antagonisty receptora benzodiazepinowego, można rozważyć w przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego. Flumazenil można podawać wyłącznie w warunkach ścisłego nadzoru. Z powodu krótkiego okresu półtrwania flumazenilu (około 1 godziny) zasadnicze znaczenie ma monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Flumazenil należy stosować z zachowaniem wyjątkowej ostrożności w przypadku zatrucia mieszanego wywołanego substancjami, które obniżają próg wystąpienia drgawek (np. trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi).
5. właściwości farmakologiczne
5.1 właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Anksjolityki, pochodne benzodiazepiny, kod ATC: N05BA01.
Benzodiazepiny mają działanie przeciwlękowe, nasenno-uspokajające, miorelaksacyjne i przeciwdrgawkowe. Benzodiazepiny zwiększają właściwości hamujące neurony neuroprzekaźnika, kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).
5.2 właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Diazepam ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z układu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 30–90 minut po podaniu doustnym. Wchłanianie jest opóźnione i ograniczone po podaniu w trakcie posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. W obecności pokarmu średnie opóźnienie wynosi ok. 45 minut w porównaniu do 15 minut na czczo. Dochodzi także do wydłużenia średniego czasu niezbędnego do osiągnięcia stężeń maksymalnych do około 2,5 godziny w obecności pokarmu w porównaniu do 1,25 godziny na czczo. Prowadzi to do średniego spadku wartości Cmax na poziomie 20% oraz spadku AUC o 27% (od 15% do 50%) po podaniu w trakcie posiłku.
Dystrybucja
Po podaniu doustnym dawki 5 mg diazepamu maksymalne stężenie w surowicy na poziomie około 176 ng/ml występuje po upływie 0,5–1 godziny. Dalsza dystrybucja wiąże się ze znaczącym spadkiem stężenia w osoczu utrzymującym się przez 2–4 godziny. Diazepam i jego metabolity są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (diazepam 98%). Diazepam i jego metabolity przenikają barierę krew-mózg i barierę łożyskową oraz występują w mleku ludzkim w stężeniach wynoszących około jedną dziesiątą wartości obserwowanych w osoczu matki (patrz punkt 4.6). Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi 0,8–1,0 l/kg. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 3 godziny.
Metabolizm
Diazepam jest metabolizowany głównie do farmakologicznie czynnych metabolitów N -desmetylodiazepamu, temazepamu i oksazepamu.
W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą izoenzymy CYP3A4 i CYP2C19. Oksazepam i temazepam są dalej sprzęgane do kwasu glukuronowego.
Okres półtrwania biologicznie czynnego metabolitu, N-desmetylodiazepamu, wynosi 2–4 dni.
Eliminacja
Spadek parametrów stężenia w osoczu do czasu po podaniu doustnym jest dwufazowy – po wstępnej i intensywnej fazie dystrybucji następuje długotrwała faza eliminacji końcowej (okres półtrwania do 48 godzin). Okres półtrwania czynnego metabolitu, N-desmetylodiazepamu, w końcowej fazie eliminacji wynosi do 100 godzin. Diazepam i jego metabolity są wydalane przede wszystkim drogą nerkową, głównie w postaci sprzężonej, a około 10% substancji wydalanej jest z kałem. Klirens diazepamu wynosi 20–30 ml/min.
Specjalne grupy pacjentów
Okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u noworodków, pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z chorobami wątroby. W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania diazepamu nie zostaje znacząco zmieniony.
Okres półtrwania: pacjenci w podeszłym wieku: 70–100 godzin. Dzieci: wcześniaki: 40–110 godzin; noworodki urodzone w terminie: ok. 30 godzin, niemowlęta do ukończenia 1. roku życia: ok. 10 godzin, dzieci powyżej 1. roku życia: ok. 20 godzin.
Pacjenci z otyłością
W różnych badaniach wykazano, że u pacjentów otyłych, w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała, parametry kinetyczne ulegają zmianie. W badaniu, w którym uczestnicy otrzymywali na noc diazepam w dawce 2 mg przez 30 dni akumulacja była opóźniona, a okres półtrwania skumulowanej substancji czynnej u uczestników z nadwagą uległ wydłużeniu w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała (7,8 dnia w porównaniu do 3,1 dnia). Podobnie skumulowana ilość czynnego metabolitu, desmetylodiazepamu, uległa znaczącemu wydłużeniu. Okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji z osocza uległ wydłużeniu do 82 godzin u uczestników otyłych. Zmieniona farmakokinetyka w przypadku długotrwałego leczenia u pacjentów otyłych wynika prawdopodobnie z objętości dystrybucji.
Dane te wskazują, że pacjenci z otyłością wymagają znacznie dłuższego leczenia niż pacjenci o prawidłowej masie ciała zanim wystąpi maksymalny efekt działania produktu leczniczego w trakcie terapii długookresowej. Podobnie efekt terapeutyczny i działania niepożądane, w tym objawy odstawienia, mogą występować przez dłuższy czas po przerwaniu dłuższego leczenia u pacjentów otyłych.
5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania dotyczące płodność przeprowadzone u szczurów wykazały spadek liczby ciąż i żywego potomstwa po doustnym podaniu diazepamu w dawce 100 mg/kg mc./dobę.
Badania przeprowadzone u szczurów i królików nie wykazały teratogennego wpływu na potomstwo po doustnym podaniu diazepamu w dawce, odpowiednio, 80–300 mg/kg mc./dobę i 20–50 mg/kg mc./dobę. Jednakże diazepam miał działanie teratogenne u myszy w dawkach 45–50 mg/kg mc., 100 mg/kg mc. i 140 mg/kg mc./dobę, a także u chomików w dawce 280 mg/kg mc. Wyniki badań dotyczących mutagenezy są sprzeczne.
Rakotwórczy potencjał diazepamu podawanego doustnie badano u kilku gatunków gryzoni. U samców myszy zaobserwowano wzrost liczby guzów wątrobowokomórkowych. U samic myszy, szczurów, chomików i myszoskoczków nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów.
6. dane farmaceutyczne
6.1 wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodna
Skrobia żelowana kukurydziana
Magnezu stearynian
6.2 niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 okres ważności
3 lata
6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Diazepam Genoptim pakowany jest w blistry Aluminium/PVC. Blistry wraz z ulotką dołączoną do opakowania znajdują się w tekturowym pudełku z nadrukowanym oznakowaniem.
Opakowanie zawiera 10, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 56, 60 i 100 tabletek w blistrach.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Synoptis Pharma Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 65
02–255 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 23876, 23877.
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.03.2017
Więcej informacji o leku Diazepam Genoptim 2 mg
Sposób podawania Diazepam Genoptim 2 mg: tabletki
Opakowanie: 30 tabl.\n25 tabl.\n20 tabl.\n10 tabl.\n56 tabl.\n50 tabl.\n100 tabl.\n60 tabl.\n40 tabl.\n28 tabl.
Numer GTIN: 05909991323219\n05909991323196\n05909991323189\n05909991323172\n05909991323240\n05909991323233\n05909991323264\n05909991323257\n05909991323226\n05909991323202
Numer pozwolenia: 23876
Data ważności pozwolenia: 2022-03-23
Wytwórca:
Synoptis Pharma Sp. z o.o.