Darunavir Stada 400 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Darunavir Stada, 400 mg, tabletki powlekane

Darunavir Stada, 800 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru.

Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

Darunavir Stada, 400 mg: Każda tabletka zawiera 0,258 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Darunavir Stada, 400 mg: Jasnopomarańczowa, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „400” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie, o wymiarach ok. 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Stada, 800 mg: Ciemnoczerwone, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „800” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 20,2 mm x 10,1 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i o mocy 800 mg może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, u których:

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z kobicystatem lub podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir. Nie zaleca się stosowania kobicystatu, jeśli lek jest dawkowany dwa razy na dobę; nie zaleca się również jego stosowania u dzieci i młodzieży.

Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowi­rusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg lub 800 mg.

Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V

i L89V

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe

Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia stosowanej raz na dobę dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem, podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Wytyczne te podano z uwzględnieniem okresu półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zachowania zalecanych około 24-godzinnych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogorszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i umiarkowane zmniejszenie klirensu kreatyniny. Z tego względu wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może wprowadzać w błąd. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli konieczne jest dostosowanie dawki któregokolwiek z jednocześnie stosowanych leków, np.: emtrycytabiny, lamiwudyny, dyzoproksylu tenofowiru (jako fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksylu adefowiru, w zależności od klirensu kreatyniny.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Stosowanie u dzieci (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego.

Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe

U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 × 106/1 można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg.

Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają ewentualne ryzyko dla płodu (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z rytonawirem.

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:

– Produkt złożony zawierający lopinawir + rytonawir (patrz punkt 4.5).

– Silne induktory CYP3A – ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca

(Hypericum perforatum ). Jednoczesne podawanie może spowodować zmniejszenie stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem, lecz nie rytonawirem:

– Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż

darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir, co prowadzi do utraty ich działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem, jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jest przeciwwskazane jednoczesne podawanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenia w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem, jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą między innymi: – alfuzosyna;

– amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna;

– astemizol, terfenadyna;

– kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub)

wątroby (patrz punkt 4.5);

– pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,

metylergonowina);

– elbaswir/grazo­prewir;

– cyzapryd;

– lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);

– triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego

pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie 4.5);

– syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;

– symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);

– dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowi­rusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir 400 mg lub 800 mg należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce kobicystatem lub rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu czy rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną ai. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem, co wskazuje na istnienie zjawiska wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną ai (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe

Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe, z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml albo liczbą limfocytów CD4+ < i00 komórek x 106/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż > 2 NRTI. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetyc­znych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniejących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawir z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%) a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych oceniających połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowi­rusowe darunawirem z rytonawirem. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych są dostosowywane do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL dotyczącą kobicystatu).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowiru dyzoproksyl bez kobicystatu.

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniających darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.

Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki

Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem:

– Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A:

z tego względu jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz lopinawiru z rytonawirem, ryfampicyny czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum ) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). – W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie wywiera działania indukującego

enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetyc­znego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Połączenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem mnimalnym (Cmin) darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru z rytonawirem, należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych substancji w osoczu, w tym darunawiru, a w konsekwencji do utraty działania leczniczego darunawiru oraz do możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory izoenzymu CYP3A, które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A i w takich wypadkach należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze jak klotrymazol).

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez izoenzym CYP3A i ich jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji osoczowej na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję izoenzymu CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: równoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutykazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 obowiązują te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem, czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w połączeniu z lekiem wzmacniającym jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i izoenzym CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro , skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3 i jego jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zaleceń dotyczących darunawiru wzmocnionego rytonawirem należy również przestrzegać w przypadku darunawiru wzmocnionego kobicystatem, w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1Bl i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem #) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Obowiązują te same zalecenia, chyba że wyraźnie wskazano inaczej.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowi­rusowymi oraz innymi niż przeciwretrowi­rusowe wymienione w tabeli poniżej (NU – nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (^), poniżej Q) lub powyżej ($) zakresu 80–125%.

W poniższej tabeli w przypadkach obowiązywania odmiennych zaleceń w odniesieniu do konkretnego wzmacniacza farmakokinetyc­znego, został on wskazany. Gdy obowiązują jednakowe zalecenia dotyczące darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych

Interakcja

Średnia geometryczna zmiany (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIWRETROWI­RUSOWE PRZECIWKO WIRUSOWI HIV

Inhibitory transferu łańcucha integrazy

Dolutegrawir

AUC dolutegrawiru ^ 22% C24h dolutegrawiru ^ 38% Cmax dolutegrawiru ^ 11% parametry darunawiru ^* * Z zastosowaniem porównań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi z innych badań klinicznych

Podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Raltegrawir

Wyniki niektórych badań wskazują na to, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniej szać stężenie darunawiru w osoczu.

Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w połączeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.

NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)

Dydanozyna 400 mg raz na dobę

AUC dydanozyny j 9% Cmin dydanozyny NU Cmax dydanozyny j 16% AUC darunawiru ^ Cmin darunawiru ^ Cmax darunawiru ^

Podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na czczo, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).

' Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z pozostałymi lekami z grupy PI HIV (np.: (fos)amprenawirem, nelfinawirem i typranawirem) u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy zasadniczo nie jest zalecana.

ł Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowi­rusowych w leczeniu zakażenia wirusem HIV u kobiet w ciąży, a tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane pochodzące z badań na zwierzętach, jak i dane z doświadczeń klinicznych u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących przebiegu ciąży po stosowaniu darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia wirusa HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% z nich wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie obejmującej 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonych pacjentów był podobny do stwierdzonego u osób stosujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały łagodne nasilenie.

W analizie obejmującej 192 tygodnie leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia, nie stwierdzono nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.

W trakcie badania klinicznego fazy III GS-US-216–130 z zastosowaniem darunawiru i kobicystatu (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów) u 66,5% osób wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnia.

Najczęstszymi opisywanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość (na lek), zespół w przebiegu powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, wysypka i wymioty.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Działania niepożądane stwierdzane u dorosłych pacjentów stosujących darunawir z kobicystatem

* Tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem, tylko stwierdzono je podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane; często pojawiała się w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W obejmującym pojedynczą grupę badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi 2,2% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.

W programie badań klinicznych oceniającym stosowanie raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów wysypka, bez względu na jej przyczynę, była obserwowana częściej podczas stosowania schematów zawierających darunawir i rytonawir z raltegrawirem w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir i rytonawir bez raltegrawiru czy raltegrawir bez darunawiru i rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstość występowania wysypki skorygowana pod względem ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR), a w przypadku wysypki związanej ze stosowaniem leku wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w połączeniu z lekami z grupy NRTI, odnotowywano zwiększenie aktywności CPK, mialgię, zapalenie mięśni i rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w skojarzonym leczeniu przeciwretrowi­rusowym (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowi­rusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowi­rusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży została wykonana na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech badań fazy II, obejmujących okres 48 tygodni. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

zakażonych wirusem HIV-1 i stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe, którym podawano darunawir w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

o masie ciała od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1, stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

wirusem HIV-1, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

U 236 spośród wcześniej leczonych 1968 pacjentów otrzymujących darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych zarówno wyjściowo, jak i w trakcie leczenia niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru podawanego w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w połączeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie istnieje swoista odtrutka zalecana do stosowania w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Stada. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.

Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 × 10–12M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w wirusie HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób powstawaniu dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko szczepom laboratoryjnym i izolatom klinicznym wirusa HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zakażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz ludzkich monocytach/ma­krofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (od 0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów wirusa HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i pierwotnych izolatów grupy O, z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM.

Te wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego od 87 |1M do > 100 p.M.

Oporność

Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lata). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 substytucji aminokwasowych w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości na darunawir nowych wirusów powstających w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy.

Na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi wirusologicznej na darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce, gdy w momencie rozpoczynania badania stwierdzano obecność 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations RAM) na darunawir (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) lub gdy takie mutacje rozwijały się podczas terapii. Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirusologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC < 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u których doszło do niepowodzenia wirologicznego z odbicia, wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na typranawir po leczeniu.

Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS , ODIN i TITAN.

a zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml,

z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml)

b listy IAS-USA

Stwierdzono małą częstość rozwoju opornego wirusa HIV-1 u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu ART, otrzymujących po raz pierwszy darunawir i kobicystat raz na dobę w połączeniu z innymi lekami z grupy ART, oraz u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu ART, bez mutacji RAM związanych z opornością na darunawir, otrzymujących darunawir i kobicystat w połączeniu z innymi lekami z grupy ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji i oporności na inhibitory proteazy HIV-1 jako niepowodzenia wirologiczne w punkcie końcowym badania GS-US-216–130.

a niepowodzenia wirologiczne zdefiniowano jako: nieosiągnięta supresja: potwierdzone

zmniejszenie miana RNA HIV-1 <1 logio w stosunku do stanu wyjściowego i > 50 kopii/ml po 8 tygodniach; nawrót: RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, po czym potwierdzone miano RNA HIV-1 do > 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log10 RNA HIV-1 z nadiru; przerwanie leczenia z mianem RNA HIV-1 > 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty

b listy IAS-USA

c W badaniu GS-US216–130 nie były dostępne dane na temat wyjściowego fenotypu

Oporność krzyżowa

FC darunawiru był mniejszy niż 10 w przypadku 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje na to, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

Wśród niepowodzeń wirologicznych badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.

Wśród niepowodzeń wirologicznych badania GS-US-216–130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.

Wyniki badań klinicznych

Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniu fazy I u zdrowych osób, które otrzymywały darunawir w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę. W przypadku wzmocnienia kobicystatem i rytonawirem parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie równowagi stężenia były porównywalne. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Dorośli pacjenci

Skuteczność stosowania darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego i stosowano wcześniej takie leczenie

Badanie GS-US-216–130 jest prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem fazy III oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność stosowania darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Pacjenci ci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza schematem podstawowym zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI.

U zakwalifikowanych do tego badania pacjentów z zakażeniem wirusem HIV-1 stwierdzano w ramach oceny przesiewowej genotyp niewykazujący mutacji RAM związanych z opornością na darunawir i miano RNA HIV-1 > 1000 kopii/ml. W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216–130:

wirusologicznej).

b Przypisania zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego

Dowody skuteczności darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynikają z analiz danych obejmujących okres 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania fazy III ARTEMIS z udziałem pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę z połączeniem lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg z 200 mg na dobę (w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu grupach stosowano ustalony schemat podstawowy składający się z fumaranu tenofowiru dizoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny w dawce 200 mg raz na dobę.

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analiz po 48. i 96. tygod­niach badania ARTEMIS :

a Dane z analiz po 48 tygodniach

b Dane z analiz po 96 tygodniach

c Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi

wirusologicznej).

d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w %

e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.

W analizie danych z 48 tygodni wykazano skuteczność nie gorszą od komparatora (co najmniej równoważną, non inferiority ) mierzoną odpowiedzią wirologiczną na leczenie połączeniem darunawir z rytonawirem, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) zarówno w odniesieniu do populacji ITT (Intent-To-Treat), jak i OP (On Protocol). Te wyniki zostały potwierdzone w analizie danych z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS. Utrzymywały się one w okresie do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS.

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem fazy III porównującym schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe pacjentów z zakażeniem wirusem HIV-1, u których przesiewowe badanie genotypowe oporności nie wykazało obecności mutacji RAM dotyczących darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), a przesiewowe miano HIV-1 RNA wynosiło > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności obejmuje 48 tygodni leczenia (patrz poniższa tabela). W obu badanych grupach stosowano optymalny schemat leczenia podstawowego (OBR) składający się z > 2 leków z grupy NRTI.

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich

e Przypisania zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna zdefiniowana jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po zastosowaniu leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) niż w przypadku leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, w odniesieniu do obu populacji: ITT i OP.

Nie należy stosować schematu darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe, z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub z mianem HIV-1 RNA > 100 000 kopii/ml czy liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 106/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z kladami wirusa HIV-1 innymi niż B.

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego

Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego. Stosowano u nich schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi. Odpowiedź wirologiczną określano jako zmniejszenie miana RNA HIV-1 o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do stanu wyjściowego.

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy

przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.

Dodatkowe wyniki badań klinicznych w odniesieniu do pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w tabletkach po 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg.

Ciąża i połóg

Darunawir z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w połączeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 36 kobiety w ciąży (po 18 w każdej grupie), podczas drugiego i trzeciego trymestru i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. W grupie 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowi­rusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie stwierdzono żadnych nowych, istotnych klinicznie, potencjalnych zagrożeń bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dorosłych zakażonych wirusem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Stwierdzono większą ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u zdrowych ochotników. Tę zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny a (ang. al-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, co powoduje zwiększenie stopnia związania leku z AAG osocza i przez to prowadzi do jego większego stężenia w osoczu.

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują izoenzym CYP3A, zwiększając przez to znacznie stężenie darunawiru w osoczu. Informacje na temat właściwości farmakokinetycznych kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 – 4,0 godzin.

Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Ogólny efekt wzmocnienia parametrów farmakokinetycznych darunawiru przez rytonawir przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego względu tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem podczas posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.

Dystrybucja

Darunawir wiąże się z białkami osocza w około 95%. Wiąże się on w osoczu głównie z kwaśną glikoproteiną a.

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesach oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobowy układ CYP, w tym prawie wyłącznie przez izoenzym

CYP3A4. W badaniu z podaniem zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego izotopem węgla 14C w połączeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki 400 mg ze 100 mg wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodzi z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność wobec szczepu dzikiego wirusa HIV co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir.

Eliminacja

Po podaniu dawki 400 mg ze 100 mg darunawiru znakowanego izotopem węgla 14C w połączeniu z rytonawirem, w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14C darunawiru. W niezmienionej postaci z moczem i z kałem jest wydalane odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin podczas stosowania w połączeniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego pojedynczo (150 mg) i w połączeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących darunawiru stosowanego w połączeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, wykazano, że podawanie schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę prowadzi do ekspozycji na darunawir porównywalnej z uzyskiwaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. W związku z powyższym to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u leczonych wcześniej młodocianych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, mianem HIV-1 RNA < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ > 100 komórek x 106/1 (patrz punkt 4.2).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, o masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto modelowanie farmakokinetyczne i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir zgodne ze stwierdzonymi w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę w dawkach zależnych od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu lub poddawanych wcześniej takiemu leczeniu, bez mutacji DRV-RAM*, z mianem osoczowym HIV-1 RNA < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ > 100 komórek x 106/1 (patrz punkt 4.2).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V

i L89V

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek > 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku ponad 65 lat.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu z mężczyznami. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania bilansu masy ciała z zastosowaniem darunawiru znakowanego węglem 14C w połączeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, w analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych wirusem HIV z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek połączenia darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha, n=8) i z umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne z obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz 100% (klasa B wg skali Childa-Pugha). Znaczenie kliniczne tych zwiększeń nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowi­rusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru były w mniejszym stopniu zmniejszone w trakcie ciąży niż podczas połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w trakcie ciąży w porównaniu z połogiem.

n=10 dla AUC12h

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży średnie wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu z wartościami oznaczanymi u tych samych kobiet w trakcie połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18% i 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu z połogiem.

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawir w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg podawanych raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystatem w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu. Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia Cmin były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowi­rusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin kobicystatu były odpowiednio o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży Cmax, AUC24h i Cmin, były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach z maksymalną ekspozycją odpowiadającą ekspozycji klinicznej, z samym darunawirem na myszach, szczurach i psach oraz z darunawirem w połączeniu z rytonawirem na szczurach i psach.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i psów stwierdzono jedynie ograniczone skutki leczenia darunawirem. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia krwi, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.

Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego zwiększenia zmian parametrów krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz do zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych i nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji odpowiadającej ekspozycji klinicznej po stosowaniu zalecanych dawek.

W badaniu przeprowadzonym na szczurach dochodziło do zmniejszenia liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków, gdy obserwowano działanie toksyczne leku na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi. Podczas stosowania dawek do tego samego maksymalnego poziomu nie obserwowano działania teratogennego samego darunawiru u szczurów i królików oraz darunawiru w połączeniu z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed i pourodzeniowego szczurów darunawir stosowany sam i w połączeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed odsadzeniem od matki oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Podawanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem powodowało zmniejszenie liczby potomstwa z reakcją na nagły dźwięk w 15 dniu karmienia oraz ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Darunawir stosowany pojedynczo lub w połączeniu z rytonawirem nie powodował zaburzeń po odsadzeniu od matki. U niektórych osobników spośród młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23–26 dni obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Ekspozycja na lek w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia była znacznie wyższa niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg mc. Po 23. dniu życia ekspozycja była porównywalna z obserwowaną u dorosłych szczurów. Zwiększona ekspozycja wynikała prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg mc. (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg mc. (dawki wielokrotne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących tempo rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych darunawir w połączeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano, podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg mc. u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg mc. u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomór­kowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia zachorowalności na jakiekolwiek nowotwory łagodne lub złośliwe u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększoną eliminację hormonów tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Podczas stosowania największych badanych dawek ekspozycje ogólnoustrojowe na darunawir (na podstawie pola pod krzywą przebiegu stężenia w czasie -AUC) były mniejsze od ekspozycji obserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej 0,4 i 0,7-krotnie (u myszy) oraz 0,7 i 1-krotnie (u szczurów).

Po podawaniu darunawiru przez 2 lata z ekspozycją równą lub niższą od uzyskiwanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vitro i in vivo obejmujących również test rewersji mutacji u bakterii (test Amesa), badania aberracji chromosomalnych limfocytów ludzkich oraz test mikrojądrowy in vivo u myszy.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102)

Krospowidon (typ A)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Darunavir Stada, 400 mg, tabletki powlekane:

Otoczka Opadry II Orange 85F530077 o składzie:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żółcień pomarańczowa (E 110)

Darunavir Stada, 800 mg, tabletki powlekane:

Otoczka Opadry II Brown 85F565101 o składzie:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Darunavir Stada, 400 mg:

Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 60 tabletek, w tekturowym pudełku.

Blister Aluminium/PVC/PE/PV­DC w tekturowym pudełku zawierającym po 30, 35, 70 lub 90 tabletek.

Darunavir Stada, 800 mg:

Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek, i opakowanie zbiorcze zawierające 90 tabletek (3 opakowania po 30 sztuk).

Blister Aluminium/PVC/PE/PV­DC w tekturowym pudełku zawierającym po 35, 60 lub 70 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

8. numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Darunavir Stada, 400 mg: 24107

Darunavir Stada, 800 mg: 24109

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.2017

Więcej informacji o leku Darunavir Stada 400 mg

Sposób podawania Darunavir Stada 400 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.\n60 tabl.
Numer GTIN: 05909991336929\n05909991336936
Numer pozwolenia: 24107
Data ważności pozwolenia: 2021-12-09
Wytwórca:
STADA Arzneimittel AG