CRESEMBA 40, 100, 200 mg – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CRESEMBA 200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 200 mg izawukonazolu (w postaci 372,6 mg siarczanu izawukonazonium).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Proszek o barwie białej do żółtej

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy CRESEMBA jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku od 1 roku i starszych w leczeniu

• inwazyjnej aspergilozy,
• mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz punkty 4.4. i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Do momentu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce). Natomiast po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania znajdują się w poniższej tabeli:

Tabela 1. Zalecane dawkowanie

Maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca, jaką można podać pacjentowi w populacji dzieci i młodzieży, wynosi 200 mg izawukonazolu.

Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.1).

W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 miesięcy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty 5.1 i 5.3).

Zmiana na izawukonazol podawany doustnie

Produkt leczniczy CRESEMBA jest dostępny w postaci kapsułek twardych w dawce 100 mg i 40 mg. Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz punkt 5.2), zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego CRESEMBA 40 mg i 100 mg kapsułki twarde.

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności izawukonazolu u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt leczniczy CRESEMBA należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć do stężenia odpowiadającego zakresowi od 0,4 do 0,8 mg/ml izawukonazolu, przed podaniem w infuzji dożylnej, przez co najmniej 1 godzinę w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanej z infuzją. Należy unikać większych stężeń, ponieważ mogą one powodować miejscowe podrażnienie w miejscu infuzji. Infuzję należy przeprowadzić za pomocą zestawu do infuzji z wbudowanym filtrem z mikroporową membraną z polieterosulfonu (PES), o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Produkt leczniczy CRESEMBA musi być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego CRESEMBA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co 12 godzin) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, takimi jak: reakcja anafilaktyczna, niedociśnienie, niewydolność oddechowa, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji anafilaktycznej należy bezzwłocznie zaprzestać stosowania izawukonazolu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność, przepisując izawukonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli.

Reakcje na infuzję

Zgłaszane reakcje na infuzję podczas dożylnego podania izawukonazolu obejmują niedociśnienie, duszność, zawroty głowy, parestezje, nudności i ból głowy (patrz punkt 4.8). Infuzję należy przerwać w przypadku wystąpienia tych reakcji.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.

Układ sercowo-naczyniowy

Skrócenie odstępu QT

Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.3).

W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms].

Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid.

Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory cytochromu CYP3A4/5

Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Induktory cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne

Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne - takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki. Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP2B6

Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszona podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 - efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.3). Substraty glikoproteiny P

Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P. Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz punkt 4.5).

Ograniczenia danych klinicznych

Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej z 37 dorosłymi pacjentami, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane. Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków. Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus. Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu

Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu.

Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5

Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne.

Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (> 200 mg dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5

Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6

Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie z izawukonazolem, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów glikoproteiny P w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez BCRP

Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP.

Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2, może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu.

Substraty glukuronylotransferaz urydynodifosforanów (UGT)

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy izawukonazolem a innymi produktami leczniczymi podczas jednoczesnego ich podawania wymienione są w tabeli 2 (zwiększenie oznaczony jako “↑”, zmniejszenie jako “↓”) według grup terapeutycznych. O ile nie wskazano inaczej, badania opisane w tabeli 4 prowadzono z udziałem dorosłych pacjentów z zastosowaniem zalecanej dawki izawukonazolu. Tabela 2 Interakcje

NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P.

1. a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości
2. b) Badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu.

AUC_inf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUC_tau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24-godzinnym w stanie stacjonarnym; C_max = maksymalne stężenie w osoczu; C_min,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CRESEMBA przez kobiety w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Produktu leczniczego CRESEMBA nie wolno stosować w okresie ciąży, wyjątkiem są pacjentki z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których można zastosować izawukonazol, jeżeli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w okresie rozrodczym

Stosowanie produktu leczniczego CRESEMBA nie jest zalecane w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie izawukonazolu i (lub) jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.

Należy zaprzestać karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego CRESEMBA. Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu izawukonazolu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności u samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Izawukonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w przypadku wystąpienia objawów splątania, senności, omdlenia i (lub) zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku u dorosłych pacjentów były zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby (7,9%), nudności (7,4%), wymioty (5,5%), duszność (3,2%), ból brzucha (2,7%), biegunka (2,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%), ból głowy (2,0%), hipokalemia (1,7%) i wysypka (1,7%).

Do działań niepożądanych, które najczęściej skutkowały trwałym zaprzestaniem stosowania izawukonazolu u dorosłych pacjentów, należały splątanie (0,7%), ostra niewydolność nerek (0,7%), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (0,5%), drgawki (0,5%), duszność (0,5%), padaczka (0,5%), niewydolność oddechowa (0,5%) i wymioty (0,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 3 przedstawia działania niepożądane występujące po zastosowaniu izawukonazolu w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dorosłych pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 3 Podsumowanie działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów

MedDRA oraz częstości występowania

^ Oznacza zgrupowanie właściwych preferowanych terminów (nazw) pod jednym pojęciem medycznym.

* Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. # Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Majaczenie obejmuje reakcje występujące w stanie splątania.

Zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemię, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego, odnotowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej) > 3 x górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (ULN) na koniec leczenia u 4,4% pacjentów, u których stosowano izawukonazol. Wyraźne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych > 10 x ULN, wystąpiło u 1,2% pacjentów przyjmujących izawukonazol.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie. Obejmowało to 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali izawukonazol w pojedynczej dawce, jak również inne leki przeciwgrzybicze w ramach profilaktyki, oraz 31 pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozą lub mukormykozą, którzy otrzymywali izawukonazol w ramach leczenia podstawowego przez maksymalnie 181 dni. Ogólnie profil bezpieczeństwa izawukonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Do objawów zgłaszanych częściej podczas stosowania supraterapeutycznych dawek izawukonazolu (odpowiadających dawce izawukonazolu 600 mg/dobę) ocenionych w badaniu odstępu QT niż podczas stosowania dawek terapeutycznych (odpowiadających dawce izawukonazolu 200 mg/dobę) należały: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia skupienia uwagi, dysgeuzja, suchość w jamie ustnej, biegunka, osłabienie czucia w jamie ustnej, wymioty, uderzenia gorąca, lęk, niepokój ruchowy, kołatanie serca, tachykardia, fotofobia i ból stawów.

Leczenie w przypadku przedawkowania

Izawukonazolu nie można usunąć na drodze hemodializy. Nie istnieje swoiste antidotum na izawukonazol. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC05.

Mechanizm działania

Izawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium (patrz punkt 5.2).

Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14α-demetylazy lanosterolu, odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba. Mikrobiologia

W modelach zwierzęcych aspergilozy rozsianej i płucnej, indeks farmakodynamiczny (PD) istotny dla skuteczności oblicza się, dzieląc ekspozycję na lek przez minimalne stężenie hamujące leku (ang. Minimum inhibitory concentration, MIC) (AUC/MIC).

Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy wartością MIC w warunkach in vitro a odpowiedzią kliniczną dla różnych gatunków grzybów (Aspergillus i Mucorales).

Stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania wzrostu gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus oraz rodzajów i (lub) gatunków grzybów z rzędu Mucorales w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane. Stężenia izawukonazolu niezbędne do zahamowania wzrostu grzybów z rzędu Mucorales są zasadniczo większe od stężeń niezbędnych do zahamowania wzrostu większości gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus.

Wykazano skuteczność kliniczną wobec następujących grzybów z rodzaju Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, i A. terreus (patrz poniżej).

Mechanizm(y) oporności

Zmniejszona wrażliwość na leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli jest związana z mutacjami genów grzyba cyp51A i cyp51B, które kodują białko docelowe 14-α-demetylazę lanosterolu, biorące udział w biosyntezie ergosterolu. Odnotowano szczepy grzybów ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na izawukonazol i nie można wykluczyć oporności krzyżowej na worykonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli.

Tabela 4. Wartości graniczne wyznaczone przez EUCAST

Obecnie nie ma danych klinicznych do określenia wartości granicznych dla innych gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie inwazyjnej aspergilozy

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność izawukonazolu w leczeniu dorosłych pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą aktywną u 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat, ITT), 258 pacjentom podano izawukonazol, a 258 pacjentom podano worykonazol. Izawukonazol podawano dożylnie (co odpowiada 200 mg izawukonazolu) co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin, a następnie raz na dobę dożylnie lub doustnie (co odpowiada 200 mg izawukonazolu). Maksymalny czas trwania leczenia określony w protokole wynosił 84 dni. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 45 dni.

Ogólna odpowiedź w populacji ITT z zakażeniem grzybiczym (pacjenci z potwierdzoną i prawdopodobną inwazyjną aspergilozą na podstawie badania cytologicznego, histologicznego, posiewu lub testu galaktomannan) została oceniona na zakończenie leczenia przy zaślepionych danych przez niezależny komitet oceniający dane. Populacja ITT z zakażeniem grzybiczym obejmowała 123 pacjentów przyjmujących izawukonazol i 108 pacjentów przyjmujących worykonazol. Ogólna odpowiedź w tej populacji wynosiła n = 43 (35%) dla izawukonazolu i n = 42 (38,9%) dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (worykonazol-izawukonazol) wynosiła 4,0% (95% przedział ufności: -7,9; 15,9).

Śmiertelność całkowita w dniu 42. w tej populacji wynosiła 18,7% dla izawukonazolu i 22,2% dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (izawukonazol-worykonazol) wynosiła -2,7% (95% przedział ufności:-12,9; 7,5).

Leczenie mukormykozy

W badaniu otwartym bez grupy kontrolnej, 37 dorosłym pacjentom z dowiedzioną lub prawdopodobną mukormykozą podano izawukonazol w tym samym schemacie dawkowania, jaki zastosowano w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 84 dni dla całkowitej populacji pacjentów z mukormykozą i 102 dni dla 21 pacjentów, u których nie stosowano uprzednio leczenia z powodu mukormykozy. U pacjentów z prawdopodobną lub dowiedzioną mukormykozą zgodnie z definicją niezależnego komitetu oceniającego dane, śmiertelność z każdej przyczyny w dniu

1. 84. wynosiła 43,2% (16/37) dla ogólnej populacji pacjentów, 42,9% (9/21) u pacjentów z mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym oraz 43,8% (7/16) dla pacjentów z mukormykozą, otrzymujących izawukonazol, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję względem poprzednio stosowanych leków przeciwgrzybiczych (głównie amfoterycyny B-). Komitet oceniający dane określił ogólny wskaźnik sukcesu na koniec leczenia na 11/35 (31,4%), uznając 5 pacjentów za całkowicie wyleczonych i 6 pacjentów za częściowo wyleczonych. Dodatkowo u 10/35 pacjentów (28,6%) odnotowano stabilną odpowiedź. Na 9 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizopus korzystną odpowiedź na izawukonazol uzyskano u 4 pacjentów. U 5 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizomukor nie odnotowano korzystnej odpowiedzi na leczenie. Doświadczenie kliniczne dla innych gatunków jest ograniczone (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie, w tym 31 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali izawukonazol w badaniu klinicznym w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy. Izawukonazol był bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i mukormykozy przez zamierzony czas trwania leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Siarczan izawukonazonium jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem, który można podawać dożylnie w postaci infuzji lub doustnie w postaci kapsułek twardych. Po podaniu siarczan izawukonazonium szybko ulega hydrolizie w wyniku działania esteraz osoczowych do substancji czynnej izawukonazolu; stężenie proleku w osoczu jest bardzo małe i wykrywalne jedynie przez krótki czas po podaniu dożylnym.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu produktu leczniczego CRESEMBA zdrowym uczestnikom dorosłym substancja czynna izawukonazol, ulega wchłonięciu i jej maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje po około 2-3 godzinach po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry farmakokinetyczne izawukonazolu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym produktu CRESEMBA u zdrowych osób dorosłych

Jak przedstawiono w tabeli 6 poniżej, bezwzględna biodostępność izawukonazolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CRESEMBA wynosi 98%. Na podstawie tych wyników można zamiennie stosować podanie dożylne i doustne.

Tabela 6 Porównanie właściwości farmakokinetycznych dla dawki podanej doustnie i dożylnie (Średnia) u dorosłych pacjentów

Wpływ na wchłanianie pokarmów

Doustne podanie produktu leczniczego CRESEMBA, w dawce 400 mg izawukonazolu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, powodowało zmniejszenie C_max izawukonazolu o 9% i zwiększenie AUC o 9%. Produkt leczniczy CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego.

Dystrybucja

Izawukonazol ulega szerokiej dystrybucji przy średniej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_ss) na poziomie około 450 l. Izawukonazol w znacznym stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza, w szczególności z albuminą.

Metabolizm

Badania in vitro / in vivo wykazały, że w metabolizowaniu izawukonazolu udział biorą cytochromy CYP3A4, CYP3A5 i następnie glukuronylotransferazy urydynodifosforanów (UGT).

U ludzi po podaniu pojedynczej dawki [cyjano-¹⁴C] izawukonazonium i [pirydynometylo-¹⁴C] siarczanu izawukonazonium, oprócz substancji czynnej (izawukonazol) i nieaktywnych produktów rozkładu, wyodrębniono liczne mniejsze metabolity. Oprócz substancji czynnej – izawukonazolu, nie odnotowano pojedynczego metabolitu z AUC > 10% całego materiału znakowanego radioaktywnie.

Eliminacja

Po doustnym podaniu oznakowanego radioaktywnie siarczanu izawukonazonium zdrowym uczestnikom, średnio 46,1% radioaktywnej dawki zostało wykryte w kale, a 45,5% w moczu. Wydalanie przez nerki niezmienionego izawukonazolu wynosiło mniej niż 1% podanej dawki.

Nieaktywne produkty rozkładu są głównie wydalane na drodze metabolizmu, a następnie metabolity są wydalane przez nerki.

Liniowość lub nieliniowość

Badania na zdrowych uczestnikach wykazały, że właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu zachowują proporcjonalność do wysokości dawki dobowej 600 mg.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Dzieci i młodzież

Schematy dawkowania u dzieci i młodzieży potwierdzono przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej (popPK), opracowanego na podstawie danych pochodzących z trzech badań klinicznych (N = 97); obejmowało to dwa badania kliniczne (N = 73) przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do < 18 lat, z których 31 pacjentów otrzymywało izawukonazol w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy.

Przewidywaną ekspozycję na izawukonazol w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w oparciu o różne grupy wiekowe, masę ciała, drogi podania i dawki, przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7 Wartości AUC izawukonazolu (h•mg/l) w stanie stacjonarnym według grup wiekowych, masy ciała, drogi podania i dawki

Przewidywana ekspozycja u dzieci i młodzieży, niezależnie od drogi podania i grupy wiekowej, była porównywalna z ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUCss), uzyskaną w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez gatunki Aspergillus i inne grzyby strzępkowe [średnia AUCss = 101,2 h•mg/l, odchylenie standardowe (SD) = 55,9, patrz Tabela 7].

Przewidywana ekspozycja w przypadku schematu dawkowania u dzieci i młodzieży była mniejsza niż ekspozycja u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali izawukonazol w wielokrotnych supraterapeutycznych dawkach dobowych wynoszących 600 mg (Tabela 5), po których występowało więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.9).

Zaburzenia czynności nerek

Nie odnotowano istotnych klinicznie zmian w całkowitym C_max i AUC izawukonazolu u uczestników dorosłych z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek. Z 403 pacjentów, którzy otrzymali izawukonazol w badaniach fazy 3, u 79 (20%) pacjentów szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GRF) wynosił poniżej 60 ml/min/1,73 m² pc. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Izawukonazol nie jest łatwo usuwany za pomocą dializy (patrz punkt 4.2).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg izawukonazolu 32 dorosłym pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i 32 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) (16 pacjentów z podaniem dożylnym i 16 pacjentów z podaniem doustnym na klasę w skali Childa-Pugha), ekspozycja ogólnoustrojowa obliczana metodą najmniejszych kwadratów (AUC) uległa zwiększeniu o 64% w grupie klasy A w skali Childa-Pugha i 84% w grupie klasy B w skali Childa-Pugha, w odniesieniu do 32 zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby dobranych pod względem wieku i masy ciała. Średnie stężenia w osoczu (C_max) były o 2% mniejsze w grupie w klasie A w skali Childa-Pugha i 30% niższe w grupie klasy B w skali Childa-Pugha. Ocena właściwości farmakokinetycznych w populacji przyjmującej izawukonazol u zdrowych uczestników i pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazała, że w populacji z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości klirensu izawukonazolu były odpowiednio o 40% i 48% mniejsze niż w zdrowej populacji.

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne.

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i królikach, narażenie ogólnoustrojowe na izawukonazol w dawkach poniżej poziomu terapeutycznego kojarzono z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania anomalii układu szkieletowego (szczątkowe nadliczbowe żebra) u potomstwa. U szczurów odnotowano również zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zrośnięcia łuku jarzmowego u potomstwa (patrz punkt 4.6).

Podanie siarczanu izawukonazonium szczurom w dawce 90 mg/kg mc./dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu) podczas ciąży i aż do czasu odstawienia od piersi, wykazały zwiększoną śmiertelność okołoporodową potomstwa. Narażenie w okresie prenatalnym na substancję czynną - izawukonazol nie miało wpływu na płodność ani prawidłowy rozwój potomstwa, które przeżyło.

Po dożylnym podaniu szczurom w okresie laktacji siarczanu izawukonazonium znakowanego izotopem ¹⁴C stwierdzono radioaktywność w mleku.

Izawukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustne dawki do 90 mg/kg mc./dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu).

Izawukonazol nie wykazuje widocznego działania mutagennego ani genotoksycznego. Izawukonazol uzyskał ujemny wynik w badaniu rewersji mutacji u bakterii, miał słabe działanie klastogenne w stężeniach cytotoksycznych w teście aberracji chromosomowych przy użyciu komórek chłoniaka myszy L5178Y Tk+/- i nie wykazał istotnego biologicznie ani statystycznie znacznego zwiększenia częstości powstawania mikrojąder w badaniach mikrojądrowych in vivo na szczurach. Podczas dwuletnich badań dotyczących rakotwórczości prowadzonych na gryzoniach wykazano rakotwórcze działanie izawukonazolu. Nowotwory wątroby i tarczycy powstają prawdopodobnie na skutek mechanizmu specyficznego dla gryzoni, który nie odnosi się do ludzi. U samców szczura zaobserwowano przypadki włókniaków i włókniakomięsaków skóry. Mechanizm leżący u podstaw tego działania jest nieznany. U samic szczura zaobserwowano przypadki gruczolaków endometrium oraz nowotworów złośliwych macicy, które prawdopodobnie rozwinęły się na skutek zaburzeń hormonalnych. Nie określono marginesu bezpieczeństwa tych działań. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia nowotworów skóry i macicy u ludzi.

Izawukonazol blokował kanał potasowy hERG oraz kanał wapniowy typu L przy IC₅₀ z odpowiednio 5,82 µM i 6,57 µM [odpowiednio 34- krotność i 38-krotność niezwiązanego z białkiem C_max u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce do stosowania u ludzi (ang. Maximum recommended human dose, MRHD)]. Trwające 39 tygodni badania toksyczności in vivo z podaniem wielokrotnym na małpach, nie wykazały przedłużenia odstępu QTcF w dawkach do 40 mg/kg mc/dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu).

Badania na młodych zwierzętach

Siarczan izawukonazonium podawany młodym szczurom wykazywał podobny profil toksykologiczny do obserwowanego u dorosłych zwierząt. U młodych szczurów obserwowano działania toksyczne związane z leczeniem, które uznaje się za swoiste dla gryzoni, w wątrobie i tarczycy. Zmiany te nie są jednak uważane za istotne klinicznie. Biorąc pod uwagę poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych u młodych szczurów, marginesy bezpieczeństwa dla siarczanu izawukonazonium wynosiły w przybliżeniu 0,2 do 0,5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej przy klinicznej dawce podtrzymującej u dzieci i młodzieży, podobnie jak w przypadku dorosłych szczurów.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska wykazała, że izawukonazol może stanowić ryzyko dla środowiska wodnego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

Kwas siarkowy (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata

Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu wynosi 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu odpowiada użytkownik. Zazwyczaj czas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C nie powinien być dłuższy niż 24 godziny, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jedna fiolka ze szkła typu I o pojemności 10 ml zamknięta gumowym korkiem oraz aluminiową nakrętką z plastikową uszczelką.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Rekonstytucja

Należy rozpuścić zawarty w fiolce proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, dodając do fiolki 5 ml wody do wstrzykiwań. Koncentrat po rekonstytucji zawiera 40 mg izawukonazolu na ml. Należy potrząsnąć fiolką, aby proszek uległ całkowitemu rozpuszczeniu. Należy skontrolować wzrokowo czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i nie jest odbarwiony. Koncentrat uzyskany po rekonstytucji powinien być klarowny i nie zawierać widocznych cząstek stałych. Przed podaniem należy go ponownie rozcieńczyć.

Rozcieńczenie

Dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież o masie ciała od 37 kg:

Po rekonstytucji proszku, cały koncentrat należy przenieść z fiolki do worka infuzyjnego, zawierającego 250 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) roztworu dekstrozy. Roztwór infuzyjny zawiera około 0,8 mg izawukonazolu na ml.

Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 37 kg:

Stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 0,4 do 0,8 mg izawukonazolu na ml. Należy unikać wyższych stężeń, ponieważ mogą one powodować miejscowe podrażnienie w miejscu infuzji.

Aby uzyskać stężenie końcowe, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość koncentratu po rekonstytucji, ustaloną na podstawie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2), a następnie dodać do worka infuzyjnego zawierającego odpowiednią ilość rozcieńczalnika. Odpowiednią objętość worka infuzyjnego oblicza się w następujący sposób:

[Wymagana dawka (mg)/stężenie końcowe (mg/ml)] – objętość koncentratu (ml)

Koncentrat można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 5% (50 mg/ml).

Podanie

Po dalszym rozcieńczeniu koncentratu, w rozcieńczonym roztworze mogą być widoczne drobne białe i przezroczyste cząsteczki izawukonazolu, które nie ulegają wytrącaniu (ale można je usunąć poprzez wbudowany filtr). Rozcieńczony roztwór należy delikatnie wymieszać lub obracać worek w celu zminimalizowania ilości powstałych cząsteczek. Nie należy niepotrzebnie wprowadzać roztworu w wibracje ani potrząsać nim z nadmierną siłą. Roztwór do infuzji należy podać za pomocą zestawu do infuzji z wbudowanym filtrem (średnica porów od 0,2 μm do 1,2 μm) z polieterosulfonu (PES). Można stosować również pompy infuzyjne, które należy umieścić przed zestawem do infuzji. Niezależnie od wielkości pojemnika z roztworem do infuzji należy podać całą objętość pojemnika, aby zapewnić podanie całej dawki.

Izawukonazolu nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami podawanymi dożylnie we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny.

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu są przedstawione w punkcie 6.3.

Jeżeli to możliwe, dożylne podawanie izawukonazolu należy przeprowadzić w ciągu 6 godzin po rekonstytucji i rozcieńczeniu w temperaturze pokojowej. Jeżeli nie jest to możliwe, roztwór do infuzji należy umieścić w lodówce natychmiast po rozcieńczeniu i przeprowadzić infuzję w ciągu 24 godzin. Więcej informacji dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu przedstawiono w punkcie 6.3.

Podłączoną linię dożylną należy przepłukać 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) roztworem dekstrozy.

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do użytku jednorazowego. Częściowo zużyte fiolki należy wyrzucić.

Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1036/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 października 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 sierpnia 2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde

CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda produktu leczniczego CRESEMBA 40 mg zawiera 40 mg izawukonazolu (w postaci 74,5 mg siarczanu izawukonazonium).

Każda kapsułka twarda produktu leczniczego CRESEMBA 100 mg zawiera 100 mg izawukonazolu (w postaci 186,3 mg siarczanu izawukonazonium).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

CRESEMBA 40 mg kapsułka twarda: korpus kapsułki w kolorze szwedzkiej pomarańczy (czerwonobrązowy) z czarnym nadrukiem „CR40” na wieczku kapsułki. Długość kapsułki: 15,9 mm.

CRESEMBA 100 mg kapsułka twarda: korpus kapsułki w kolorze szwedzkiej pomarańczy (czerwonobrązowy) z czarnym nadrukiem „100” i białym wieczkiem z czarnym nadrukiem „C”. Długość kapsułki: 24,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy CRESEMBA w postaci kapsułek twardych jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat w leczeniu • inwazyjnej aspergilozy,

• mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz punkty 4.4. i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Produkt leczniczy CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde przeznaczony jest do stosowania u dzieci i młodzieży.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Do momentu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce). Natomiast po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Leczenie

Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania znajdują się w poniższych tabelach:

Tabela 1. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego CRESEMBA u dorosłych pacjentów

Tabela 2. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego CRESEMBA u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat

Maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca, jaką można podać danemu pacjentowi, wynosi 200 mg izawukonazolu.

Wszystkie kapsułki wchodzące w skład danej dawki należy przyjmować w tym samym czasie.

Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.1).

W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 miesięcy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty 5.1 i 5.3).

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od jednego roku do mniej niż 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 16 kg albo pacjenci, którzy nie są w stanie połykać produktu leczniczego CRESEMBA w postaci kapsułek twardych, mogą otrzymywać produkt leczniczy CRESEMBA w postaci infuzji dożylnej.

Nie badano stosowania produktu leczniczego CRESEMBA 100 mg w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego CRESEMBA u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Zmiana na infuzję dożylną

Produkt leczniczy CRESEMBA jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawierającego 200 mg izawukonazolu.

Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz punkt 5.2) zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane.

Sposób podawania

Kapsułki CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego.

Kapsułki CRESEMBA należy połykać w całości. Kapsułek nie należy żuć, zgniatać, rozpuszczać ani otwierać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co 12 godzin) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, obejmującymi: reakcję anafilaktyczną, niedociśnienie, niewydolność oddechową, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji anafilaktycznej należy bezzwłocznie zaprzestać stosowania izawukonazolu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność, przepisując izawukonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.

Układ sercowo-naczyniowy

Skrócenie odstępu QT

Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.3).

W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms].

Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid.

Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć monitorowanie enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie badano stosowania izawukonazolu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg można stosować produkt leczniczy CRESEMBA w postaci kapsułek 100 mg. Jednakże nie badano stosowania produktu leczniczego CRESEMBA w postaci kapsułek 100 mg u dzieci i młodzieży.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory cytochromu CYP3A4/5

Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Induktory cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne

Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne - takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki. Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP2B6

Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszona podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 - efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.3).

Substraty glikoproteiny P

Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P. Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz punkt 4.5).

Ograniczenia danych klinicznych

Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej liczącej 37 dorosłych pacjentów, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane. Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków. Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus. Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu

Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu.

Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5

Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne.

Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (> 200 mg dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5

Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6

Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie z izawukonazolem, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów glikoproteiny P w osoczu. Produkty lecznicze transportowane przez BCRP

Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP.

Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2 może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu.

Substraty glukuronylotransferaz urydynodifosforanów (UGT)

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy izawukonazolem a innymi produktami leczniczymi podczas jednoczesnego ich podawania wymienione są w tabeli 3 (zwiększenie oznaczony jako “↑”, zmniejszenie jako “↓”) według grup terapeutycznych. O ile nie wskazano inaczej, badania opisane w tabeli 3 prowadzono z zastosowaniem zalecanej dawki izawukonazolu.

Tabela 3 Interakcje

NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P.

1. a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości
2. b) Badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu.

AUC_inf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUC_tau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24-godzinnym w stanie stacjonarnym; C_max = maksymalne stężenie w osoczu; C_min,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CRESEMBA przez kobiety w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Produktu leczniczego CRESEMBA nie wolno stosować w okresie ciąży, wyjątkiem są pacjentki z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których można zastosować izawukonazol, jeżeli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w okresie rozrodczym

Stosowanie produktu leczniczego CRESEMBA nie jest zalecane w przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie izawukonazolu i (lub) jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.

Należy zaprzestać karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.

Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu izawukonazolu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności u samców lub samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Izawukonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w przypadku wystąpienia objawów splątania, senności, omdlenia i (lub) zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem leku u dorosłych pacjentów były zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby (7,9%), nudności (7,4%), wymioty (5,5%), duszność (3,2%), ból brzucha (2,7%), biegunka (2,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,2%), ból głowy (2,0%), hipokalemia (1,7%) i wysypka (1,7%).

Do działań niepożądanych, które najczęściej skutkowały trwałym zaprzestaniem stosowania izawukonazolu u dorosłych pacjentów należały splątanie (0,7%), ostra niewydolność nerek (0,7%), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (0,5%), drgawki (0,5%), duszność (0,5%), padaczka (0,5%), niewydolność oddechowa (0,5%) i wymioty (0,5%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 4 przedstawia działania niepożądane występujące po zastosowaniu izawukonazolu w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych u dorosłych pacjentów według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 4 Podsumowanie działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów

MedDRA oraz częstości występowania

^ Oznacza zgrupowanie właściwych preferowanych terminów (nazw) pod jednym pojęciem medycznym.

* Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. # Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Majaczenie obejmuje reakcje występujące w stanie splątania.

Zwiększone wartości wyników badań biochemicznych wątroby obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemię, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego, odnotowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej) > 3 x górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (ULN) na koniec leczenia u 4,4% pacjentów, u których stosowano izawukonazol. Wyraźne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych > 10 x ULN wystąpiło u 1,2% pacjentów przyjmujących izawukonazol.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie. Obejmowało to 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali izawukonazol w pojedynczej dawce, jak również inne leki przeciwgrzybicze w ramach profilaktyki, oraz 31 pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną inwazyjną aspergilozą lub mukormykozą, którzy otrzymywali izawukonazol w ramach leczenia podstawowego przez maksymalnie 181 dni. Ogólnie profil bezpieczeństwa izawukonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Do objawów zgłaszanych częściej podczas stosowania supraterapeutycznych dawek izawukonazolu (odpowiadających dawce izawukonazolu 600 mg/dobę) ocenionych w badaniu odstępu QT niż podczas stosowania dawek terapeutycznych (odpowiadających dawce izawukonazolu 200 mg/dobę) należały: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia skupienia uwagi, dysgeuzja, suchość w jamie ustnej, biegunka, osłabienie czucia w jamie ustnej, wymioty, uderzenia gorąca, lęk, niepokój ruchowy, kołatanie serca, tachykardia, fotofobia i ból stawów.

Leczenie w przypadku przedawkowania

Izawukonazolu nie można usunąć na drodze hemodializy. Nie istnieje swoiste antidotum na izawukonazol. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania, ogólnego, pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC05.

Mechanizm działania

Izawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium (patrz punkt 5.2).

Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14α-demetylazy lanosterolu odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba. Mikrobiologia

W modelach zwierzęcych aspergilozy rozsianej i płucnej, indeks farmakodynamiczny (PD) istotny dla skuteczności oblicza się, dzieląc ekspozycję na lek przez minimalne stężenie hamujące leku (ang. Minimum inhibitory concentration MIC) (AUC/MIC).

Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy wartością MIC w warunkach in vitro a odpowiedzią kliniczną dla różnych gatunków grzybów (Aspergillus i Mucorales).

Stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania wzrostu gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus oraz rodzajów i (lub) gatunków grzybów z rzędu Mucorales w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane. Stężenia izawukonazolu niezbędne do zahamowania wzrostu grzybów z rzędu Mucorales są zasadniczo większe od stężeń niezbędnych do zahamowania wzrostu większości gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus.

Wykazano skuteczność kliniczną wobec następujących grzybów z rodzaju Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, i A. terreus (patrz poniżej).

Mechanizm(y) oporności

Zmniejszona wrażliwość na leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli jest związana z mutacjami genów grzyba cyp51A i cyp51B, które kodują białko docelowe 14-α-demetylazę lanosterolu, biorące udział w biosyntezie ergosterolu. Odnotowano szczepy grzybów ze zmniejszoną wrażliwością in vitro na izawukonazol i nie można wykluczyć oporności krzyżowej na worykonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy triazoli.

Tabela 5. Wartości graniczne wyznaczone przez EUCAST

Obecnie nie ma danych klinicznych do określenia wartości granicznych dla innych gatunków grzybów z rodzaju Aspergillus.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie inwazyjnej aspergilozy

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność izawukonazolu w leczeniu dorosłych pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą aktywną u 516 pacjentów z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym wywołanych grzybem z rodzaju Aspergillus lub innym gatunkiem grzyba strzępkowego. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat, ITT), 258 pacjentom podano izawukonazol, a 258 pacjentom podano worykonazol. Izawukonazol podawano dożylnie (co odpowiada 200 mg izawukonazolu dożylnie lub doustnie u w podaniu dożylnym lub doustnym) co 8 godzin przez pierwsze 48 godzin, a następnie raz na dobę (co odpowiada 200 mg izawukonazolu). Maksymalny czas trwania leczenia określony w protokole wynosił 84 dni. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 45 dni.

Ogólna odpowiedź w populacji ITT z zakażeniem grzybiczym (pacjenci z potwierdzoną i prawdopodobną inwazyjną aspergilozą na podstawie badania cytologicznego, histologicznego, posiewu lub testu galaktomannan) została oceniona na zakończenie leczenia przy zaślepionych danych przez niezależny komitet oceniający dane. Populacja ITT z zakażeniem grzybiczym obejmowała 123 pacjentów przyjmujących izawukonazol i 108 pacjentów przyjmujących worykonazol. Ogólna odpowiedź w tej populacji wynosiła n = 43 (35%) dla izawukonazolu i n = 42 (38,9%) dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (worykonazol-izawukonazol) wynosiła 4,0% (95% przedział ufności: -7,9; 15,9).

Śmiertelność całkowita w dniu 42. w tej populacji wynosiła 18,7% dla izawukonazolu i 22,2% dla worykonazolu. Dostosowana różnica w leczeniu (izawukonazol-worykonazol) wynosiła -2,7% (95% przedział ufności:-12,9; 7,5).

Leczenie mukormykozy

W badaniu otwartym bez grupy kontrolnej, 37 dorosłym pacjentom z dowiedzioną lub prawdopodobną mukormykozą podano izawukonazol w tym samym schemacie dawkowania, jaki zastosowano w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 84 dni dla całkowitej populacji pacjentów z mukormykozą i 102 dni dla 21 pacjentów, u których nie stosowano uprzednio leczenia z powodu mukormykozy. U pacjentów z prawdopodobną lub dowiedzioną mukormykozą zgodnie z definicją niezależnego komitetu oceniającego dane, śmiertelność z każdej przyczyny w dniu

1. 84. wynosiła 43,2% (16/37) dla ogólnej populacji pacjentów, 42,9% (9/21) u pacjentów z mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym oraz 43,8% (7/16) dla pacjentów z mukormykozą, otrzymujących izawukonazol, którzy wykazywali oporność lub nietolerancję względem poprzednio stosowanych leków przeciwgrzybiczych (głównie amfoterycyny B-). Komitet oceniający dane określił ogólny wskaźnik sukcesu na koniec leczenia na 11/35 (31,4%), uznając 5 pacjentów za całkowicie wyleczonych i 6 pacjentów za częściowo wyleczonych. Dodatkowo u 10/35 pacjentów (28,6%) odnotowano stabilną odpowiedź. Na 9 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizopus korzystną odpowiedź na izawukonazol uzyskano u 4 pacjentów. U 5 pacjentów z mukormykozą wywołaną przez gatunek Rhizomukor nie odnotowano korzystnej odpowiedzi na leczenie. Doświadczenie kliniczne dla innych gatunków jest ograniczone (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo kliniczne izawukonazolu oceniano u 77 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę izawukonazolu dożylnie lub doustnie, w tym 31 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali izawukonazol w badaniu klinicznym w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy. Izawukonazol był bezpieczny i dobrze tolerowany w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i mukormykozy przez zamierzony czas trwania leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Siarczan izawukonazonium jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem, który można podawać dożylnie w postaci infuzji lub doustnie w postaci kapsułek twardych. Po podaniu siarczan izawukonazonium szybko ulega hydrolizie w wyniku działania esteraz osoczowych do substancji czynnej izawukonazolu; stężenie proleku w osoczu jest bardzo małe i wykrywalne jedynie przez krótki czas po podaniu dożylnym.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu produktu leczniczego CRESEMBA zdrowym uczestnikom dorosłym substancja czynna izawukonazol ulega wchłonięciu i jej maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje po około 2-3 godzinach po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej (patrz Tabela 6). Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne izawukonazolu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym produktu leczniczego CRESEMBA u zdrowych osób dorosłych

Jak przedstawiono w tabeli 7 poniżej, bezwzględna biodostępność izawukonazolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CRESEMBA wynosi 98%. Na podstawie tych wyników można zamiennie stosować podanie dożylne i doustne.

Tabela 7 Porównanie właściwości farmakokinetycznych dla dawki podanej doustnie i dożylnie (Średnia) u dorosłych pacjentów

Wpływ na wchłanianie pokarmów

Doustne podanie produktu leczniczego CRESEMBA, w dawce 400 mg izawukonazolu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zmniejszenie C_max izawukonazolu o 9% i zwiększenie AUC

o 9%. Produkt leczniczy CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego.

Dystrybucja

Izawukonazol ulega szerokiej dystrybucji przy średniej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_ss) na poziomie około 450 l. Izawukonazol w znacznym stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza, w szczególności z albuminą.

Metabolizm

Badania in vitro / in vivo wykazały, że w metabolizowaniu izawukonazolu udział biorą cytochromy CYP3A4, CYP3A5 i następnie glukuronylotransferazy urydynodifosforanów (UGT).

U ludzi po podaniu pojedynczej dawki [cyjano-¹⁴C] izawukonazonium i [pirydynometylo-¹⁴C] siarczanu izawukonazonium, oprócz substancji czynnej (izawukonazol) i nieaktywnych produktów rozkładu, wyodrębniono liczne mniejsze metabolity. Oprócz substancji czynnej – izawukonazolu nie odnotowano pojedynczego metabolitu z AUC > 10% całego materiału znakowanego radioaktywnie.

Eliminacja

Po doustnym podaniu oznakowanego radioaktywnie siarczanu izawukonazonium zdrowym uczestnikom, średnio 46,1% radioaktywnej dawki zostało wykryte w kale, a 45,5% w moczu.

Wydalanie przez nerki niezmienionego izawukonazolu wynosiło mniej niż 1% podanej dawki. Nieaktywne produkty rozkładu są głównie wydalane na drodze metabolizmu, a następnie metabolity są wydalane przez nerki.

Liniowość lub nieliniowość

Badania na zdrowych uczestnikach wykazały, że właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu zachowują proporcjonalność do wysokości dawki dobowej 600 mg.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Dzieci i młodzież

Schematy dawkowania u dzieci i młodzieży potwierdzono przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej (popPK), opracowanego na podstawie danych pochodzących z trzech badań klinicznych (N = 97); obejmowało to dwa badania kliniczne (N = 73) przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do < 18 lat, z których 31 pacjentów otrzymywało izawukonazol w ramach leczenia inwazyjnej aspergilozy lub mukormykozy.

Przewidywaną ekspozycję na izawukonazol w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w oparciu o różne grupy wiekowe, masę ciała, drogi podania i dawki, przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8 Wartości AUC izawukonazolu (h•mg/l) w stanie stacjonarnym według grup wiekowych, masy ciała, drogi podania i dawki

Przewidywana ekspozycja u dzieci i młodzieży, niezależnie od drogi podania i grupy wiekowej, była porównywalna z ekspozycją w stanie stacjonarnym (AUCss), uzyskaną w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem dorosłych pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez gatunki Aspergillus i inne grzyby strzępkowe [średnia AUCss = 101,2 h•mg/l, odchylenie standardowe (SD) = 55,9, patrz Tabela 8].

Przewidywana ekspozycja w przypadku schematu dawkowania u dzieci i młodzieży była mniejsza niż ekspozycja u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali izawukonazol w wielokrotnych supraterapeutycznych dawkach dobowych wynoszących 600 mg (Tabela 6), po których występowało więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.9).

Zaburzenia czynności nerek

Nie odnotowano istotnych klinicznie zmian w całkowitym C_max i AUC izawukonazolu u dorosłych uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek. Z 403 pacjentów, którzy otrzymali izawukonazol w badaniach fazy 3, u 79 (20%) pacjentów szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GRF) wynosił poniżej 60 ml/min/1,73 m² pc. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne; obejmuje to pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Izawukonazol nie jest łatwo usuwany za pomocą dializy (patrz punkt 4.2).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg izawukonazolu 32 dorosłym pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i 32 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) (16 pacjentów z podaniem dożylnym i 16 pacjentów z podaniem doustnym na klasę w skali Childa-Pugha), ekspozycja ogólnoustrojowa obliczana metodą najmniejszych kwadratów (AUC) uległa zwiększeniu o 64% w grupie klasy A w skali Childa-Pugha i 84% w grupie klasy B w skali Childa-Pugha w odniesieniu do 32 zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby dobranych pod względem wieku i masy ciała. Średnie stężenia w osoczu (C_max) były o 2% mniejsze w grupie w klasie A w skali Childa-Pugha i 30% niższe w grupie klasy B w skali Childa-Pugha. Ocena właściwości farmakokinetycznych w populacji przyjmującej izawukonazol u zdrowych uczestników i pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazała, że w populacji z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości klirensu izawukonazolu były odpowiednio o 40% i 48% mniejsze niż w zdrowej populacji.

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne.

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i królikach, narażenie ogólnoustrojowe na izawukonazol w dawkach poniżej poziomu terapeutycznego kojarzono z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania anomalii układu szkieletowego (szczątkowe nadliczbowe żebra) u potomstwa. U szczurów odnotowano również zależne od dawki zwiększenie częstości występowania zrośnięcia łuku jarzmowego u potomstwa (patrz punkt 4.6).

Podanie siarczanu izawukonazonium szczurom w dawce 90 mg/kg mc./dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu) podczas ciąży i aż do czasu odstawienia od piersi, wykazały zwiększoną śmiertelność okołoporodową potomstwa. Narażenie w okresie prenatalnym na substancję czynną - izawukonazol nie miało wpływu na płodność ani prawidłowy rozwój potomstwa, które przeżyło.

Po dożylnym podaniu szczurom w okresie laktacji siarczanu izawukonazonium znakowanego izotopem ¹⁴C stwierdzono radioaktywność w mleku.

Izawukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustne dawki do 90 mg/kg mc/dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu).

Izawukonazol nie wykazuje widocznego działania mutagennego ani genotoksycznego. Izawukonazol uzyskał ujemny wynik w badaniu rewersji mutacji u bakterii, miał słabe działanie klastogenne w stężeniach cytotoksycznych w teście aberracji chromosomowych przy użyciu komórek chłoniaka myszy L5178Y Tk+/- i nie wykazał istotnego biologicznie ani statystycznie znacznego zwiększenia częstości powstawania mikrojąder w badaniach mikrojądrowych in vivo na szczurach.

Podczas dwuletnich badań dotyczących rakotwórczości prowadzonych na gryzoniach wykazano rakotwórcze działanie izawukonazolu. Nowotwory wątroby i tarczycy powstają prawdopodobnie na skutek mechanizmu specyficznego dla gryzoni, który nie odnosi się do ludzi. U samców szczura zaobserwowano przypadki włókniaków i włókniakomięsaków skóry. Mechanizm leżący u podstaw tego działania jest nieznany. U samic szczura zaobserwowano przypadki gruczolaków endometrium oraz nowotworów złośliwych macicy, które prawdopodobnie rozwinęły się na skutek zaburzeń hormonalnych. Nie określono marginesu bezpieczeństwa tych działań. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia nowotworów skóry i macicy u ludzi.

Izawukonazol blokował kanał potasowy hERG oraz kanał wapniowy typu L przy IC₅₀ z odpowiednio 5,82 µM i 6,57 µM [odpowiednio 34- krotność i 38-krotność niezwiązanego z białkiem C_max u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce do stosowania u ludzi (ang. Maximum recommended human dose MRHD)]. Trwające 39 tygodni badania toksyczności in vivo z podaniem wielokrotnym na małpach nie wykazały przedłużenia odstępu QTcF w dawkach do 40 mg/kg mc/dobę (około 1,0-krotna ekspozycja ogólnoustrojowa po zastosowaniu klinicznej dawki podtrzymującej u człowieka 200 mg izawukonazolu).

Badania na młodych zwierzętach

Siarczan izawukonazonium podawany młodym szczurom wykazywał podobny profil toksykologiczny do obserwowanego u dorosłych zwierząt. U młodych szczurów obserwowano działania toksyczne związane z leczeniem, które uznaje się za swoiste dla gryzoni, w wątrobie i tarczycy. Zmiany te nie są jednak uważane za istotne klinicznie. Biorąc pod uwagę poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych u młodych szczurów, marginesy bezpieczeństwa dla siarczanu izawukonazonium wynosiły w przybliżeniu 0,2 do 0,5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej przy klinicznej dawce podtrzymującej u dzieci i młodzieży, podobnie jak w przypadku dorosłych szczurów.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska wykazała, że izawukonazol może stanowić ryzyko dla środowiska wodnego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde:

Zawartość kapsułki

magnezu cytrynian (bezwodny)

celuloza mikrokrystaliczna (E460)

talk (E553b)

krzemionka koloidalna bezwodna

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki

hypromeloza

żelaza tlenek czerwony (E172)

tytanu dwutlenek (E171)

Tusz do nadruku

szelak (E904)

glikol propylenowy (E1520)

potasu wodorotlenek

żelaza tlenek czarny (E172)

CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde:

Zawartość kapsułki

magnezu cytrynian (bezwodny)

celuloza mikrokrystaliczna (E460)

talk (E553b)

krzemionka koloidalna bezwodna

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki

hypromeloza

żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko korpus kapsułki)

tytanu dwutlenek (E171)

guma gellan

potasu octan

disodu edetynian

sodu laurylosiarczan

Tusz do nadruku

szelak (E904)

glikol propylenowy (E1520)

potasu wodorotlenek

żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde:

35 kapsułek twardych (w siedmiu blistrach z aluminium), każda kieszonka na kapsułkę połączona z kieszonką ze środkiem osuszającym.

CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde:

14 kapsułek twardych (w dwóch blistrach z aluminium), każda kieszonka na kapsułkę połączona z kieszonką ze środkiem osuszającym.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH

Marie-Curie-Strasse 8

79539 Lörrach

Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde: EU/1/15/1036/003

CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde: EU/1/15/1036/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpnia 2024 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde:

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 października 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 sierpnia 2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.