1. nazwa produktu leczniczego

Canbiox , 500 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum ) w postaci azytromycyny dwuwodnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka powlekana zawiera 8,16 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „APO” po jednej stronie tabletki i „AZ500” po drugiej.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Canbiox jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach bakteryjnych, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkt 4.4 i 5.1):

– zakażenia dolnych dróg oddechowych: ostre zapalenie oskrzeli oraz lekkie lub umiarkowanie ciężkie zapalenie płuc;

– zakażenia górnych dróg oddechowych: zapalenie zatok, zapalenie gardła i migdałków podniebiennych;

– ostre zapalenie ucha środkowego;

– zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, np. zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowych, zapalenie tkanki podskórnej, róża;

– niepowikłane zapalenie cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia

trachomatis.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryj­nych.

Canbiox nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu empirycznym zakażeń, w których co najmniej 10% wyizolowanych szczepów jest opornych na ten produkt leczniczy (patrz punkt 5.1).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Tabletki powlekane Canbiox należy podawać raz na dobę. Tabletki należy połykać w całości, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Poniżej podano czas leczenia w różnych zakażeniach.

Dzieci i młodzież o masie ciała większej niż 45 kg oraz dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku Całkowita dawka azytromycyny wynosi 1500 mg i podaje się ją w dawkach podzielonych w ciągu 3 dni (500 mg raz na dobę).

Alternatywnie dawkę można podawać w dawkach podzielonych w ciągu 5 dni (pierwszego dnia 500 mg w pojedynczej dawce, a następnie 250 mg raz na dobę).

W niepowikłanych zakażeniach cewki moczowej i szyjki macicy, wywołanych przez Chlamydia trachomatis, podaje się doustnie pojedynczą dawkę 1000 mg.

U pacjentów z niewydolnością nerek o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR = 10–80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR <10 ml/min) obserwowano 33% zwiększenie narażenia na azytromycynę (patrz punkt 5.2).

Niewydolność wątroby

Ponieważ wątroba jest głównym miejscem eliminacji azytromycyny, stosując azytromycynę należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. Podczas stosowania azytromycyny odnotowano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, prowadzące do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogła przedtem występować choroba wątroby lub mogli stosować inne leki hepatotoksyczne.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowych objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak gwałtownie rozwijające się osłabienie, z jednoczesną żółtaczką, ciemnym zabarwieniem moczu, skłonnością do krwawień lub encefalopatią wątrobową, należy natychmiast zalecić badanie czynności wątroby. Jeśli występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać leczenie azytromycyną.

Alkaloidy sporyszu i Canbiox, tabletki powlekane

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i antybiotyków makrolidowych może przyspieszyć wystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Brak danych dotyczących interakcji pomiędzy sporyszem i azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie należy jednocześnie stosować azytromycyny i alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Biegunka spowodowana bakteriami Clostridium difficile

Po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryj­nych, w tym azytromycyny, notowano występowanie biegunki spowodowanej bakteriami Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile associated diarrhea), a jej przebieg może być różny – od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę bakteryjną okrężnicy, powodując nadmierny wzrost C. difficile.

Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksyny powodują zwiększoną chorobowość i śmiertelność, ponieważ zakażenia nimi spowodowane są oporne na leczenie przeciwbakteryjne i może być konieczne usunięcie okrężnicy. Dlatego u każdego pacjenta z biegunką poantybiotykową, należy uwzględnić możliwość CDAD. Konieczne jest zebranie starannego wywiadu, ponieważ wykazano, że CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od zakończenia podawania leków przeciwbakteryj­nych.

Wydłużenie odstępu QT

Podczas leczenia azytromycyną i innymi makrolidami obserwowano wydłużenie czasu repolaryzacji serca i odstępu QT, co nasila ryzyko zaburzeń rytmu serca i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy te mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, należy zachować ostrożność stosując azytromycynę u pacjentów, u których występują stany sprzyjające powstawaniu arytmii (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku). Są to pacjenci:

Miastenia

U pacjentów leczonych azytromycyną obserwowano zaostrzenie objawów miastenii, a także nawroty zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Leczenie zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azytromycyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez kompleks Myobacterium avium i zapobieganiu im.

Zapalenie gardła i migdałków podniebiennych

Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych, wywołanego przez Streptococcus pyogenes. W leczeniu tych zakażeń oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej lekiem pierwszego wyboru jest penicylina.

Ostre zapalenie ucha środkowego

Często azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia ucha środkowego.

Zapalenie zatok

Często azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia zatok.

Zakażenia ran pooparzeniowych

Azytromycyna nie jest wskazana w leczeniu zakażonych ran pooparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową

W leczeniu chorób przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, że nie współistnieje zakażenie Treponema pallidum.

Zakażenia pneumokokami

Tak jak w przypadku innych makrolidów, odnotowano wysoce oporne szczepy Streptococcus pneumoniae (>30%) na azytromycynę w niektórych krajach europejskich (patrz punkt 5.1). Należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.

Z powodu występowania oporności krzyżowej na antybiotyki z grupy makrolidów jest szczególnie istotne, aby na obszarach gdzie częściej stwierdza się oporność na azytromycynę, wziąć pod uwagę możliwość rozwoju wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki (patrz punkt 5.1).

Nadkażenia

Należy zwrócić uwagę na możliwe objawy nadkażenia niewrażliwymi drobnoustrojami, takimi jak grzyby. Jeśli wystąpi nadkażenie, może być konieczne przerwanie leczenia azytromycyną i wdrożenia odpowiedniego postępowania.

Zaburzenia neurologiczne lub choroby psychiczne

Należy zachować ostrożność, stosując azytromycynę u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub chorobami psychicznymi.

Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych notowano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Takie rozpoznanie należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia azytromycyną wystąpiła biegunka. Jeśli u pacjenta wystąpi rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniu azytromycyny, przeciwwskazane jest podawanie produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit.

Stosowanie długotrwałe

Brak doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azytromycyny podawanej długotrwale w wymienionych wskazaniach. Jeśli zakażenie szybko nawraca, należy rozważyć leczenie innym antybiotykiem.

Ciężkie zakażenia

Azytromycyna w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiednia w leczeniu ciężkich zakażeń, kiedy konieczne jest szybkie uzyskanie dużych stężeń antybiotyku we krwi.

Laktoza

Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nadwrażliwość

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, rzadko notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko zakończonych zgonem), reakcji skórnych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang.

AGEP), zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) (rzadko zakończonych zgonem) i wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). Podczas niektórych z tych reakcji na azytromycynę występowały nawroty objawów i konieczny był dłuższy okres obserwacji i leczenia.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarz powinien mieć świadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może wystapić nawrót objawów alergicznych.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze zobojętniające sok żołądkowy

W badaniach farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania azytromycyny i produktów zobojętniających nie obserwowano zmian w biodostępności azytromycyny, natomiast o około 25% zmniejszało się maksymalne stężenie azytromycyny w osoczu. U pacjentów, którzy przyjmują zarówno azytromycynę, jak i leki zobojętniające sok żołądkowy, nie należy ich podawać jednocześnie. Azytromycynę należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po zażyciu produktów zobojętniających.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny z cetryzyną w dawce 20 mg, w stanie stacjonarnym nie doprowadziło do jakichkolwiek interakcji farmakokinetycznych ani do znaczących zmian długości odstępu QT.

Ergotamina

Z uwagi na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i alkaloidów sporyszu, co teoretycznie może wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz także punkt

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

W badaniu interakcji farmakokinetyc­znych, podanie azytromycyny nie wpłynęło na działanie pojedynczej dawki 15 mg warfaryny u zdrowych ochotników. Po dopuszczeniu azytromycyny do obrotu zgłaszano zwiększone działanie przeciwzakrzepowe występujące po jednoczesnym podaniu azytromycyny i doustnych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, należy zwrócić uwagę na konieczność częstego oznaczania czasu protrombinowego, jeśli azytromycyna jest stosowana jednocześnie z doustnymi przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny.

Digoksyna (substraty glikoproteiny P) i kolchicyna

Podczas jednoczesnego stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny i substratów glikoproteiny P, takich jak digoksyna i kolchicyna, obserwowano zwiększone stężenie substratów glikoproteiny P w surowicy. Dlatego też, jeśli azytromycyna i substraty glikoproteiny P, takie jak digoksyna, podawane są równocześnie, należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia digoksyny w surowicy. W czasie leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu niezbędna jest kliniczna obserwacja pacjenta, a w stosownych przypadkach, oznaczenie stężenia digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Podanie azytromycyny w jednorazowej dawce 1000 mg lub wielokrotnych dawkach 1200 mg lub 600 mg miało niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu i wydalanie z moczem zydowudyny i jej glukuronidowego metabolitu. Stosowanie azytromycyny zwiększało natomiast stężenie fosforylowanej zydowydyny (klinicznie czynnego metabolitu) w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest jasne, jednak może być ono korzystne dla pacjenta.

Układ cytochromu P450

Azytromycyna nie wykazuje znaczących interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uznaje się, że nie zachodzą farmakokinetyczne interakcje takie, jak po podaniu erytromycyny lub innych makrolidów. Azytromycyna nie powoduje indukcji bądź inaktywacji wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Dydanozyna

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg/dobę i dydanozyny w dawce 400 mg/dobę u 6 osób z rozpoznanym zakażeniem HIV, nie wpływało na farmakokinetykę dydanozyny w stanie stacjonarnym, w porównaniu z placebo.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływa na stężenie w surowicy żadnej z tych substancji czynnych. U pacjentów leczonych jednocześnie azytromycyną i ryfabutyną obserwowano występowanie neutropenii. Pomimo że neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związku przyczynowego z jednoczesnym stosowaniem azytromycyny (patrz punkt 4.8).

Syldenafil

W badaniu u zdrowych ochotników płci męskiej nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartości AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu.

Teofilina

Nie wykazano występowania klinicznie znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania azytromycyny i teofiliny u zdrowych ochotników. U pacjentów stosujących azytromycynę stężenie teofiliny może się zwiększyć.

Substraty enzymu CYP3A4

Mimo że azytromycyna nie hamuje aktywności enzymu CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego jej stosowania z chinidyną, cyklosporyną, cyzaprydem, astemizolem, terfenadyną, alkaloidami sporyszu, pimozydem lub innymi produktami leczniczymi o wąskim przedziale terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano azytromycynę w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni, a następnie podano doustnie cyklosporynę w pojedynczej dawce 10 mg/kg mc., uzyskane wartości C max oraz AUC0–5 cyklosporyny były znacząco zwiększone. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie obydwa produkty. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować stężenie cyklosporyny i odpowiednio modyfikować dawkę.

Efawirenz

Jednoczesne podanie azytromycyny w dawce pojedynczej 600 mg oraz efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie powodowało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetyc­znych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wpłynęło na farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Całkowity wpływ na organizm i okres półtrwania azytromycyny po jednoczesnym podaniu flukonazolu pozostały bez zmian, zaobserwowano jednak klinicznie nieistotne zmniejszenie wartości C max (18%) azytromycyny.

Metyloprednizolon

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników, podanie azytromycyny nie miało znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne metyloprednizolonu.

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano występowania interakcji pomiędzy azytromycyną i terfenadyną.

Rzadko informowano o przypadkach, kiedy nie można było całkowicie wykluczyć wystąpienia takich interakcji; jednak brak wyraźnych dowodów, że miały one miejsce. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie azytromycynę z terfenadyną.

Cyzapryd

Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4. Makrolidy hamują aktywność tego enzymu i dlatego jednoczesne stosowanie azytromycyny z cyzaprydem może wywołać wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu serca i torsade de pointes.

Astemizol, alfentanyl

Brak danych dotyczących interakcji z astemizolem i alfentanylem. Należy zachować ostrożność, stosując te produkty z azytromycyną, ponieważ opisano nasilenie ich działania podczas jednoczesnego stosowania z innym antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.

Midazolam

U zdrowych ochotników, jednoczesne zastosowanie azytromycyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni nie spowodowało klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice midazolamu podanego w pojedynczej dawce 15 mg.

Triazolam

U 14 zdrowych ochotników zastosowanie azytromycyny w dawce 500 mg w dniu 1., a następnie 250 mg w dniu 2. jednocześnie z 0,125 mg triazolamu w dniu 2. nie miało znaczącego wpływu na zmienne farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z podawaniem triazolamu i placebo.

Indynawir

Jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg nie wpływało znacząco na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez 5 dni.

Nelfinawir

Jednoczesne stosowanie azytromycyny (1200 mg) oraz nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie AUC nelfinawiru średnio o 16%, zwiększenie AUC i Cmax azytromycyny, odpowiednio o 113% i 136%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych i nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują znane działania niepożądane azytromycyny.

Trimetoprim z sulfametoksa­zolem

Jednoczesne stosowanie timetoprimu z sulfametoksazolem (160 mg + 800 mg) przez 7 dni z 1200 mg azytromycyny podanej w dniu 7. nie miało znaczącego wpływu na maksymalne stężenie, całkowity wpływ na organizm lub wydalanie z moczem ani trimetoprimu, ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycyny w surowicy były podobne do wartości odnotowanych w innych badaniach.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko. W badaniach prowadzonych na szczurach, nie stwierdzono teratogennego działania azytromycyny (patrz punkt 5.3). Bezpieczeństwo stosowania azytromycyny w czasie ciąży nie zostało potwierdzone. Dlatego też azytromycynę można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści dla pacjentki przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Odnotowano przypadki przenikania azytromycyny do mleka kobiecego, nie przeprowadzono jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet karmiących piersią, określających farmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka kobiecego.

Ponieważ nie wiadomo, czy azytromycyna powoduje działania niepożądane u niemowlęcia karmionego piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia azytromycyną. U dziecka karmionego piersią może wystąpić m.in. biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych oraz nadwrażliwość.

Płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, po podaniu azytromycyny obserwowano zmniejszony wskaźnik poczęć. Znaczenie tych ustaleń dla człowieka nie jest znane.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwani­a maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu azytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych świadczących o tym, że azytromycyna może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas wykonywania tych czynności należy jednak wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy i drgawki.

4.8 działania niepożądane

Około 13% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych zgłaszało działania niepożądane, najczęściej zaburzenia żołądka i jelit.

Poniżej przedstawiono wykaz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu azytromycyny do obrotu, uporządkowanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości występowania pogrupowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (>1/10); często (>l/100 do <l/10); niezbyt często (>l/1 000 do <l/100); rzadko (>l/10 000 do <l/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Działania niepożądane mające możliwy lub prawdopodobny związek z azytromycyną, zebrane na podstawie badań klinicznych i obserwacji po dopuszczeniu azytromycyny do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: krwotok miesiączkowy, zaburzenia czynności jąder

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

stężenie glukozy, zwiększona liczba płytek krwi, zmniejszony hematokryt, zwiększone stężenie wodorowęglanów, nieprawidłowe stężenie sodu

Urazy i zatrucia

Niezbyt często

powikłania po zabiegach

Działania niepożądane mające możliwy lub prawdopodobny związek ze stosowaniem azytromycyny w leczeniu zakażeń kompleksem

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: + 48 22 49–21–301, fax: + 48 22 49–21–309, e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Działania niepożądanych obserwowane po podaniu azytromycyny w dawkach większych niż zalecane są podobne do tych, które występowały po podaniu prawidłowych dawek. Typowe objawy przedawkowania antybiotyków makrolidowych to: przemijająca utrata słuchu, nudności, wymioty i biegunka. Po przedawkowaniu należy podać węgiel aktywny i zastosować ogólne leczenie objawowe, a jeśli jest to konieczne – wdrożyć leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy.

Kod ATC: J01F A10

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym należącym do grupy azalidów. Jej cząsteczka została utworzona przez wbudowanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A.

Mechanizm działania

Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego w wyniku wiązania się cząsteczki antybiotyku z podjednostką 50S rybosomu, co powoduje hamowanie translokacji peptydów.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Mechanizm oporności

Na ogół notuje się występowanie trzech mechanizmów oporności różnych gatunków bakterii na antybiotyki makrolidowe, polegających na zmianie miejsca docelowego działania, modyfikacji antybiotyku lub zmianie transportu antybiotyku (wypompowywanie z komórki bakteryjnej). Mechanizm wypompowywania antybiotyku z komórki pneumokoków kodowany jest przez gen mef i warunkuje oporność na makrolidy (fenotyp oporności typu M). Modyfikację miejsca docelowego warunkuje gen erm , kodujący metylazy.

Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy i linkozamidy występuje wśród Streptococcus pneumoniae , paciorkowców P-hemolizujących grupy A, Enterococcus spp. i Staphylococcus aureus , w tym wśród szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA).

Prawdopodobnie większą wrażliwość na azytromycynę będą wykazywały szczepy Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę, niż szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę. Podobnie, szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) będą mniej wrażliwe na azytromycynę, niż szczepy Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA).

Wywołanie znaczącej oporności, zarówno w modelu in vitro , jak i in vivo , jest to zwiększenie rozcieńczenia <1 dla wartości MIC dla Streptococcus pyogenes , Haemophilus influenzae i Enterobacte­riaceae , po 9-krotnym, subletalnym pasażowaniu substancji czynnej i 3-krotnym rozcieńczeniu dla Staphylococcus aureus. Rozwój oporności in vitro z powodu mutacji występuje rzadko.

Graniczne wartości stężeń azytromycyny dla typowych patogenów bakteryjnych wynoszą

(wg NCCLS):

- Staphylococcus spp. : wrażliwe <1 mg/l; oporne >2 mg/l,

- Haemophilus spp.: wrażliwe <0,12 mg/l; oporne >4 mg/l,

- Streptococcus pneumoniae i Streptococcus A, B, C, G: wrażliwe <0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l,

- Moraxella catarrhalis : <0,5 mg/l; oporne >0,5 mg/l,

- Neisseria gonorrhoeae : <0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l.

Obecnie nie ma zalecanych przez NCCLS wartości stężeń granicznych azytromycyny dla patogenów atypowych, na które azytromycyna wykazuje klinicznie istotne działanie, takich jak Chlamydia spp., kompleks Mycobacterium avium , Mycoplasma spp., a także Borrelia spp. i Helicobacter pylori.

Częstość występowania oporności nabytej może się różnić w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego – zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń – należy opierać się na lokalnych informacjach dotyczących oporności. Poniższa informacja zawiera jedynie ogólne wytyczne dotyczące prawdopodobnej wrażliwości drobnoustrojów na azytromycynę.

Tabela: Zakres działania przeciwbakteryjnego azytromycyny

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Inne drobnoustroje

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp.

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (średnio wrażliwe na erytromycynę)

Inne drobnoustroje

Ureaplasma urealyticum

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus MRSA, MRSE

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe

Grupa Bacteroides fragilis _____________­________________________­________________________­____

° W czasie przygotowania publikacji brakowało aktualnych danych. W literaturze podstawowej, w standardowych publikacjach i wytycznych dotyczących leczenia zakłada się występowanie wrażliwości.

1 W niektórych badaniach współczynnik wrażliwości wynosi > 10%.

Po ocenie badań przeprowadzonych u dzieci nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu malarii, ani w monoterapii, ani jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi chlorochinę lub pochodne artemizyniny. Nie udowodniono, że taka terapia nie jest gorsza od leków przeciwmalarycznych zalecanych w leczeniu niepowikłanej malarii.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2 do 3 godzin po podaniu leku produktu leczniczego. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) po podaniu pojedynczej dawki 500 mg wynosi około 0,4 ^g/ml.

Dystrybucja

Azytromycyna podawana doustnie jest rozmieszczana w całym organizmie.

W badaniach farmakokinetycznych wykazano znacząco większe stężenia azytromycyny w tkankach niż w osoczu (do 50-krotnie wyższe niż maksymalne stężenie występujące w osoczu). Dowodzi to, że azytromycyna jest w znacznym stopniu wiązana w tkankach (objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 31 l/kg).

Stosowanie zalecanych dawek nie powoduje kumulowania się azytromycyny w surowicy (osoczu). Kumulacja występuje w tkankach, w których stężenia azytromycyny są dużo większe niż w surowicy (osoczu). Po podaniu 500 mg azytromycyny w dawce pojedynczej stężenia w tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i gruczoł krokowy, przewyższały MIC90 dla większości powszechnie spotykanych patogenów.

W badaniach przeprowadzonych in vitro oraz in vivo wykazano, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach, a jej uwalnianie jest stymulowane przez proces aktywnej fagocytozy. W modelach zwierzęcych proces ten wydaje się przyczyniać do kumulowania się azytromycyny w tkankach. Wiązanie się azytromycyny z białkami osocza jest zmienne, zależnie od stężenia w surowicy, i waha się od 52% przy stężeniu 0,05 pg/ml do 18% przy stężeniu 0,5 pg/ml.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza jest konsekwencją okresu półtrwania w tkankach, wynoszącego od 2 do 4 dni.

Około 12% podanej dożylnie dawki azytromycyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem przez 3 dni; większość przez pierwsze 24 godziny. Po 2 dniach od zakończenia 5-dniowego leczenia azytromycyną jej stężenie w żółci pacjentów wynosiło do 237 pg/ml. W żółci wykryto także 10 metabolitów (powstałych przez N- i O-demetylację, hydroksylację deozaminy i pierścieni aglikonowych oraz poprzez rozszczepianie koniugatów kladynozowych). Wyniki badań świadczą o tym, że metabolity te nie mają znaczenia dla przeciwbakteryjnego działania azytromycyny.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR = 10–80 ml/min), po jednokrotnym podaniu azytromycyny w dawce 1 g, średnie wartości Cmax i AUC0–120 zwiększyły się odpowiednio o 5,1% i 4,2% w porównaniu do tych parametrów u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (GFR >80 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek średnie wartości Cmax i AUC0–120 zwiększały się odpowiednio o 61% i 35% w porównaniu do wartości u osób zdrowych.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie wykazano znaczących różnic w farmakokinetyce azytromycyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa się wydalanie azytromycyny z moczem, prawdopodobnie, aby kompensować zmniejszony klirens wątrobowy.

4.3 przeciwwskazania

Stosowanie azytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na azytromycynę, erytromycynę, którykolwiek antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tak jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, rzadko zgłaszano reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończone zgonem). Niektóre z tych reakcji na azytromycynę powodowały nawrót objawów i konieczność dłuższej obserwacji i leczenia.

U pacjentów z niewydolnością nerek o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR = 10–80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR <10 ml/min) obserwowano 33% zwiększenie narażenia na azytromycynę (patrz punkt 5.2).

Ponieważ wątroba jest głównym miejscem eliminacji azytromycyny, stosując azytromycynę należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. Podczas stosowania azytromycyny odnotowano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, prowadzące do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogła przedtem występować choroba wątroby lub mogli stosować inne leki hepatotoksyczne.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowych objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak gwałtownie rozwijające się osłabienie, z jednoczesną żółtaczką, ciemnym zabarwieniem moczu, skłonnością do krwawień lub encefalopatią wątrobową, należy natychmiast zalecić badanie czynności wątroby. Jeśli występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać leczenie azytromycyną.

Alkaloidy sporyszu i Canbiox, tabletki powlekane

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i antybiotyków makrolidowych może przyspieszyć wystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Brak danych dotyczących interakcji pomiędzy sporyszem i azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie należy jednocześnie stosować azytromycyny i alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Biegunka spowodowana bakteriami Clostridium difficile

Po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryj­nych, w tym azytromycyny, notowano występowanie biegunki spowodowanej bakteriami Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile associated diarrhea), a jej przebieg może być różny – od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę bakteryjną okrężnicy, powodując nadmierny wzrost C. difficile.

Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksyny powodują zwiększoną chorobowość i śmiertelność, ponieważ zakażenia nimi spowodowane są oporne na leczenie przeciwbakteryjne i może być konieczne usunięcie okrężnicy. Dlatego u każdego pacjenta z biegunką poantybiotykową, należy uwzględnić możliwość CDAD. Konieczne jest zebranie starannego wywiadu, ponieważ wykazano, że CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od zakończenia podawania leków przeciwbakteryj­nych.

Wydłużenie odstępu QT

Podczas leczenia azytromycyną i innymi makrolidami obserwowano wydłużenie czasu repolaryzacji serca i odstępu QT, co nasila ryzyko zaburzeń rytmu serca i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy te mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, należy zachować ostrożność stosując azytromycynę u pacjentów, u których występują stany sprzyjające powstawaniu arytmii (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku). Są to pacjenci:

Miastenia

U pacjentów leczonych azytromycyną obserwowano zaostrzenie objawów miastenii, a także nawroty zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Leczenie zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azytromycyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez kompleks Myobacterium avium i zapobieganiu im.

Zapalenie gardła i migdałków podniebiennych

Azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych, wywołanego przez Streptococcus pyogenes. W leczeniu tych zakażeń oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej lekiem pierwszego wyboru jest penicylina.

Ostre zapalenie ucha środkowego

Często azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia ucha środkowego.

Zapalenie zatok

Często azytromycyna nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia zatok.

Zakażenia ran pooparzeniowych

Azytromycyna nie jest wskazana w leczeniu zakażonych ran pooparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową

W leczeniu chorób przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, że nie współistnieje zakażenie Treponema pallidum.

Zakażenia pneumokokami

Tak jak w przypadku innych makrolidów, odnotowano wysoce oporne szczepy Streptococcus pneumoniae (>30%) na azytromycynę w niektórych krajach europejskich (patrz punkt 5.1). Należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.

Z powodu występowania oporności krzyżowej na antybiotyki z grupy makrolidów jest szczególnie istotne, aby na obszarach gdzie częściej stwierdza się oporność na azytromycynę, wziąć pod uwagę możliwość rozwoju wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki (patrz punkt 5.1).

Nadkażenia

Należy zwrócić uwagę na możliwe objawy nadkażenia niewrażliwymi drobnoustrojami, takimi jak grzyby. Jeśli wystąpi nadkażenie, może być konieczne przerwanie leczenia azytromycyną i wdrożenia odpowiedniego postępowania.

Zaburzenia neurologiczne lub choroby psychiczne

Należy zachować ostrożność, stosując azytromycynę u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub chorobami psychicznymi.

Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Podczas stosowania antybiotyków makrolidowych notowano występowanie rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Takie rozpoznanie należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia azytromycyną wystąpiła biegunka. Jeśli u pacjenta wystąpi rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniu azytromycyny, przeciwwskazane jest podawanie produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit.

Stosowanie długotrwałe

Brak doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azytromycyny podawanej długotrwale w wymienionych wskazaniach. Jeśli zakażenie szybko nawraca, należy rozważyć leczenie innym antybiotykiem.

Ciężkie zakażenia

Azytromycyna w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiednia w leczeniu ciężkich zakażeń, kiedy konieczne jest szybkie uzyskanie dużych stężeń antybiotyku we krwi.

Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nadwrażliwość

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, rzadko notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko zakończonych zgonem), reakcji skórnych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang.

AGEP), zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) (rzadko zakończonych zgonem) i wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). Podczas niektórych z tych reakcji na azytromycynę występowały nawroty objawów i konieczny był dłuższy okres obserwacji i leczenia.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarz powinien mieć świadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może wystapić nawrót objawów alergicznych.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze zobojętniające sok żołądkowy

W badaniach farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania azytromycyny i produktów zobojętniających nie obserwowano zmian w biodostępności azytromycyny, natomiast o około 25% zmniejszało się maksymalne stężenie azytromycyny w osoczu. U pacjentów, którzy przyjmują zarówno azytromycynę, jak i leki zobojętniające sok żołądkowy, nie należy ich podawać jednocześnie. Azytromycynę należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po zażyciu produktów zobojętniających.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny z cetryzyną w dawce 20 mg, w stanie stacjonarnym nie doprowadziło do jakichkolwiek interakcji farmakokinetycznych ani do znaczących zmian długości odstępu QT.

Ergotamina

Z uwagi na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i alkaloidów sporyszu, co teoretycznie może wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz także punkt

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

W badaniu interakcji farmakokinetyc­znych, podanie azytromycyny nie wpłynęło na działanie pojedynczej dawki 15 mg warfaryny u zdrowych ochotników. Po dopuszczeniu azytromycyny do obrotu zgłaszano zwiększone działanie przeciwzakrzepowe występujące po jednoczesnym podaniu azytromycyny i doustnych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny. Choć związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, należy zwrócić uwagę na konieczność częstego oznaczania czasu protrombinowego, jeśli azytromycyna jest stosowana jednocześnie z doustnymi przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny.

Digoksyna (substraty glikoproteiny P) i kolchicyna

Podczas jednoczesnego stosowania antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny i substratów glikoproteiny P, takich jak digoksyna i kolchicyna, obserwowano zwiększone stężenie substratów glikoproteiny P w surowicy. Dlatego też, jeśli azytromycyna i substraty glikoproteiny P, takie jak digoksyna, podawane są równocześnie, należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia digoksyny w surowicy. W czasie leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu niezbędna jest kliniczna obserwacja pacjenta, a w stosownych przypadkach, oznaczenie stężenia digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Podanie azytromycyny w jednorazowej dawce 1000 mg lub wielokrotnych dawkach 1200 mg lub 600 mg miało niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu i wydalanie z moczem zydowudyny i jej glukuronidowego metabolitu. Stosowanie azytromycyny zwiększało natomiast stężenie fosforylowanej zydowydyny (klinicznie czynnego metabolitu) w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest jasne, jednak może być ono korzystne dla pacjenta.

Układ cytochromu P450

Azytromycyna nie wykazuje znaczących interakcji z wątrobowym układem cytochromu P450. Uznaje się, że nie zachodzą farmakokinetyczne interakcje takie, jak po podaniu erytromycyny lub innych makrolidów. Azytromycyna nie powoduje indukcji bądź inaktywacji wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks cytochrom-metabolit.

Dydanozyna

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg/dobę i dydanozyny w dawce 400 mg/dobę u 6 osób z rozpoznanym zakażeniem HIV, nie wpływało na farmakokinetykę dydanozyny w stanie stacjonarnym, w porównaniu z placebo.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływa na stężenie w surowicy żadnej z tych substancji czynnych. U pacjentów leczonych jednocześnie azytromycyną i ryfabutyną obserwowano występowanie neutropenii. Pomimo że neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związku przyczynowego z jednoczesnym stosowaniem azytromycyny (patrz punkt 4.8).

Syldenafil

W badaniu u zdrowych ochotników płci męskiej nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartości AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu.

Teofilina

Nie wykazano występowania klinicznie znaczących interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania azytromycyny i teofiliny u zdrowych ochotników. U pacjentów stosujących azytromycynę stężenie teofiliny może się zwiększyć.

Substraty enzymu CYP3A4

Mimo że azytromycyna nie hamuje aktywności enzymu CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego jej stosowania z chinidyną, cyklosporyną, cyzaprydem, astemizolem, terfenadyną, alkaloidami sporyszu, pimozydem lub innymi produktami leczniczymi o wąskim przedziale terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano azytromycynę w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni, a następnie podano doustnie cyklosporynę w pojedynczej dawce 10 mg/kg mc., uzyskane wartości C max oraz AUC0–5 cyklosporyny były znacząco zwiększone. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie obydwa produkty. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy kontrolować stężenie cyklosporyny i odpowiednio modyfikować dawkę.

Efawirenz

Jednoczesne podanie azytromycyny w dawce pojedynczej 600 mg oraz efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie powodowało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetyc­znych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wpłynęło na farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Całkowity wpływ na organizm i okres półtrwania azytromycyny po jednoczesnym podaniu flukonazolu pozostały bez zmian, zaobserwowano jednak klinicznie nieistotne zmniejszenie wartości C max (18%) azytromycyny.

Metyloprednizolon

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników, podanie azytromycyny nie miało znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne metyloprednizolonu.

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie wykazano występowania interakcji pomiędzy azytromycyną i terfenadyną.

Rzadko informowano o przypadkach, kiedy nie można było całkowicie wykluczyć wystąpienia takich interakcji; jednak brak wyraźnych dowodów, że miały one miejsce. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie azytromycynę z terfenadyną.

Cyzapryd

Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4. Makrolidy hamują aktywność tego enzymu i dlatego jednoczesne stosowanie azytromycyny z cyzaprydem może wywołać wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu serca i torsade de pointes.

Astemizol, alfentanyl

Brak danych dotyczących interakcji z astemizolem i alfentanylem. Należy zachować ostrożność, stosując te produkty z azytromycyną, ponieważ opisano nasilenie ich działania podczas jednoczesnego stosowania z innym antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.

Midazolam

U zdrowych ochotników, jednoczesne zastosowanie azytromycyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni nie spowodowało klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice midazolamu podanego w pojedynczej dawce 15 mg.

Triazolam

U 14 zdrowych ochotników zastosowanie azytromycyny w dawce 500 mg w dniu 1., a następnie 250 mg w dniu 2. jednocześnie z 0,125 mg triazolamu w dniu 2. nie miało znaczącego wpływu na zmienne farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z podawaniem triazolamu i placebo.

Indynawir

Jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg nie wpływało znacząco na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez 5 dni.

Nelfinawir

Jednoczesne stosowanie azytromycyny (1200 mg) oraz nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie AUC nelfinawiru średnio o 16%, zwiększenie AUC i Cmax azytromycyny, odpowiednio o 113% i 136%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych i nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują znane działania niepożądane azytromycyny.

Trimetoprim z sulfametoksa­zolem

Jednoczesne stosowanie timetoprimu z sulfametoksazolem (160 mg + 800 mg) przez 7 dni z 1200 mg azytromycyny podanej w dniu 7. nie miało znaczącego wpływu na maksymalne stężenie, całkowity wpływ na organizm lub wydalanie z moczem ani trimetoprimu, ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycyny w surowicy były podobne do wartości odnotowanych w innych badaniach.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko. W badaniach prowadzonych na szczurach, nie stwierdzono teratogennego działania azytromycyny (patrz punkt 5.3). Bezpieczeństwo stosowania azytromycyny w czasie ciąży nie zostało potwierdzone. Dlatego też azytromycynę można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści dla pacjentki przewyższają ryzyko.

Odnotowano przypadki przenikania azytromycyny do mleka kobiecego, nie przeprowadzono jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet karmiących piersią, określających farmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka kobiecego.

Ponieważ nie wiadomo, czy azytromycyna powoduje działania niepożądane u niemowlęcia karmionego piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia azytromycyną. U dziecka karmionego piersią może wystąpić m.in. biegunka, zakażenie grzybicze błon śluzowych oraz nadwrażliwość.

Płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, po podaniu azytromycyny obserwowano zmniejszony wskaźnik poczęć. Znaczenie tych ustaleń dla człowieka nie jest znane.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu azytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych świadczących o tym, że azytromycyna może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas wykonywania tych czynności należy jednak wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić takie objawy niepożądane, jak zawroty głowy i drgawki.

4.8 działania niepożądane

Około 13% pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych zgłaszało działania niepożądane, najczęściej zaburzenia żołądka i jelit.

Poniżej przedstawiono wykaz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu azytromycyny do obrotu, uporządkowanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości występowania pogrupowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (>1/10); często (>l/100 do <l/10); niezbyt często (>l/1 000 do <l/100); rzadko (>l/10 000 do <l/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: krwotok miesiączkowy, zaburzenia czynności jąder

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

stężenie glukozy, zwiększona liczba płytek krwi, zmniejszony hematokryt, zwiększone stężenie wodorowęglanów, nieprawidłowe stężenie sodu

Urazy i zatrucia

Niezbyt często

powikłania po zabiegach

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: + 48 22 49–21–301, fax: + 48 22 49–21–309, e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Działania niepożądanych obserwowane po podaniu azytromycyny w dawkach większych niż zalecane są podobne do tych, które występowały po podaniu prawidłowych dawek. Typowe objawy przedawkowania antybiotyków makrolidowych to: przemijająca utrata słuchu, nudności, wymioty i biegunka. Po przedawkowaniu należy podać węgiel aktywny i zastosować ogólne leczenie objawowe, a jeśli jest to konieczne – wdrożyć leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy.

Kod ATC: J01F A10

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym należącym do grupy azalidów. Jej cząsteczka została utworzona przez wbudowanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A.

Mechanizm działania

Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego w wyniku wiązania się cząsteczki antybiotyku z podjednostką 50S rybosomu, co powoduje hamowanie translokacji peptydów.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Mechanizm oporności

Na ogół notuje się występowanie trzech mechanizmów oporności różnych gatunków bakterii na antybiotyki makrolidowe, polegających na zmianie miejsca docelowego działania, modyfikacji antybiotyku lub zmianie transportu antybiotyku (wypompowywanie z komórki bakteryjnej). Mechanizm wypompowywania antybiotyku z komórki pneumokoków kodowany jest przez gen mef i warunkuje oporność na makrolidy (fenotyp oporności typu M). Modyfikację miejsca docelowego warunkuje gen erm , kodujący metylazy.

Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy i linkozamidy występuje wśród Streptococcus pneumoniae , paciorkowców P-hemolizujących grupy A, Enterococcus spp. i Staphylococcus aureus , w tym wśród szczepów Staphylococcus aureus opornych na metycylinę (MRSA).

Prawdopodobnie większą wrażliwość na azytromycynę będą wykazywały szczepy Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę, niż szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę. Podobnie, szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) będą mniej wrażliwe na azytromycynę, niż szczepy Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA).

Wywołanie znaczącej oporności, zarówno w modelu in vitro , jak i in vivo , jest to zwiększenie rozcieńczenia <1 dla wartości MIC dla Streptococcus pyogenes , Haemophilus influenzae i Enterobacte­riaceae , po 9-krotnym, subletalnym pasażowaniu substancji czynnej i 3-krotnym rozcieńczeniu dla Staphylococcus aureus. Rozwój oporności in vitro z powodu mutacji występuje rzadko.

Graniczne wartości stężeń azytromycyny dla typowych patogenów bakteryjnych wynoszą

(wg NCCLS):

- Staphylococcus spp. : wrażliwe <1 mg/l; oporne >2 mg/l,

- Haemophilus spp.: wrażliwe <0,12 mg/l; oporne >4 mg/l,

- Streptococcus pneumoniae i Streptococcus A, B, C, G: wrażliwe <0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l,

- Moraxella catarrhalis : <0,5 mg/l; oporne >0,5 mg/l,

- Neisseria gonorrhoeae : <0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l.

Obecnie nie ma zalecanych przez NCCLS wartości stężeń granicznych azytromycyny dla patogenów atypowych, na które azytromycyna wykazuje klinicznie istotne działanie, takich jak Chlamydia spp., kompleks Mycobacterium avium , Mycoplasma spp., a także Borrelia spp. i Helicobacter pylori.

Częstość występowania oporności nabytej może się różnić w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego – zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń – należy opierać się na lokalnych informacjach dotyczących oporności. Poniższa informacja zawiera jedynie ogólne wytyczne dotyczące prawdopodobnej wrażliwości drobnoustrojów na azytromycynę.

Tabela: Zakres działania przeciwbakteryjnego azytromycyny

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Inne drobnoustroje

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella spp.

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumoniae

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (średnio wrażliwe na erytromycynę)

Inne drobnoustroje

Ureaplasma urealyticum

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus MRSA, MRSE

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe

Grupa Bacteroides fragilis _____________­________________________­________________________­____

° W czasie przygotowania publikacji brakowało aktualnych danych. W literaturze podstawowej, w standardowych publikacjach i wytycznych dotyczących leczenia zakłada się występowanie wrażliwości.

1 W niektórych badaniach współczynnik wrażliwości wynosi > 10%.

Po ocenie badań przeprowadzonych u dzieci nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu malarii, ani w monoterapii, ani jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi chlorochinę lub pochodne artemizyniny. Nie udowodniono, że taka terapia nie jest gorsza od leków przeciwmalarycznych zalecanych w leczeniu niepowikłanej malarii.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2 do 3 godzin po podaniu leku produktu leczniczego. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) po podaniu pojedynczej dawki 500 mg wynosi około 0,4 ^g/ml.

Dystrybucja

Azytromycyna podawana doustnie jest rozmieszczana w całym organizmie.

W badaniach farmakokinetycznych wykazano znacząco większe stężenia azytromycyny w tkankach niż w osoczu (do 50-krotnie wyższe niż maksymalne stężenie występujące w osoczu). Dowodzi to, że azytromycyna jest w znacznym stopniu wiązana w tkankach (objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 31 l/kg).

Stosowanie zalecanych dawek nie powoduje kumulowania się azytromycyny w surowicy (osoczu). Kumulacja występuje w tkankach, w których stężenia azytromycyny są dużo większe niż w surowicy (osoczu). Po podaniu 500 mg azytromycyny w dawce pojedynczej stężenia w tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i gruczoł krokowy, przewyższały MIC90 dla większości powszechnie spotykanych patogenów.

W badaniach przeprowadzonych in vitro oraz in vivo wykazano, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach, a jej uwalnianie jest stymulowane przez proces aktywnej fagocytozy. W modelach zwierzęcych proces ten wydaje się przyczyniać do kumulowania się azytromycyny w tkankach. Wiązanie się azytromycyny z białkami osocza jest zmienne, zależnie od stężenia w surowicy, i waha się od 52% przy stężeniu 0,05 pg/ml do 18% przy stężeniu 0,5 pg/ml.

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza jest konsekwencją okresu półtrwania w tkankach, wynoszącego od 2 do 4 dni.

Około 12% podanej dożylnie dawki azytromycyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem przez 3 dni; większość przez pierwsze 24 godziny. Po 2 dniach od zakończenia 5-dniowego leczenia azytromycyną jej stężenie w żółci pacjentów wynosiło do 237 pg/ml. W żółci wykryto także 10 metabolitów (powstałych przez N- i O-demetylację, hydroksylację deozaminy i pierścieni aglikonowych oraz poprzez rozszczepianie koniugatów kladynozowych). Wyniki badań świadczą o tym, że metabolity te nie mają znaczenia dla przeciwbakteryjnego działania azytromycyny.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach, którym podawano dawki 40-krotnie większe niż dawki lecznicze stosowane u ludzi, azytromycyna wywoływała przemijającą fosfolipidozę, która nie powodowała działania toksycznego. U ludzi leczonych azytromycyną w zazwyczaj zalecanych dawkach znaczenie tego zjawiska nie jest znane.

W badaniach elektrofizjolo­gicznych wykazano, że azytromycyna wydłuża odstęp QT.

Rakotwórczość

Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach, aby ocenić działanie rakotwórcze azytromycyny.

Genotoksyczność

W badaniach in vivo oraz in vitro nie stwierdzono, aby azytromycyna powodowała mutacje genowe lub chromosomowe.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach embriotoksyczności u szczurów po doustnym podaniu azytromycyny nie występowało działanie teratogenne. Azytromycyna podawana szczurom w dawce 100 mg/kg mc./dobę lub 200 mg/kg mc./dobę wywoływała niewielkie opóźnienie kostnienia u płodów i zwiększenie masy ciała matek. W badaniach prowadzonych na szczurach w okresie około- i poporodowym po zastosowaniu azytromycyny w dawkach 50 mg/kg mc./dobę i większych, obserwowano niewielkie opóźnienie kostnienia.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Wapnia wodorofosforan dwuwodny

Hydroksypropy­loceluloza (E463)

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian (E572).

Otoczka tabletki

Opadry II 31K58875 o składzie:

Laktoza jednowodna

Tytanu dwutlenek (E171)

Hypromeloza 15 cp (E464)

Triacetyna.

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Białe, nieprzezroczyste blistry z PVC/Aluminium, zawierające 2, 3, 4, 6 lub 30 tabletek powlekanych. Białe, zaokrąglone butelki HDPE z niebieskim zamknięciem z polipropylenu typu Lift N Peel, zawierające 2, 3, 4, 6 lub 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Opakowanie przeznaczone na rynek polski: 3 tabletki w blistrze umieszczonym w tekturowym pudełku.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Apotex Europe B.V.

Archimedesweg 2

2333 CN Leiden

Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16081

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.10.2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.02.2014 r.

Więcej informacji o leku Canbiox 500 mg

Sposób podawania Canbiox 500 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 3 tabl.
Numer GTIN: 05909990740543
Numer pozwolenia: 16081
Data ważności pozwolenia: 2020-09-29
Wytwórca:
Apotex Europe B.V.