Bufomix Easyhaler (80 mcg + 4,5 mcg)/dawkę inh. - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Bufomix Easyhaler, (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, proszek do inhalacji.

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda dawka dostarczona (dawka opuszczająca ustnik inhalatora) zawiera: 80 mikrogramów budezonidu i 4,5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego

W przypadku inhalatora Easyhaler dostarczona dawka (z urządzenia dawkującego) zawiera podobną ilość substancji czynnej, co dawka odmierzona (z zasobnika).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (4 000 mikrogramów w dawce dostarczonej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Proszek do inhalacji (w inhalatorze z dozownikiem Easyhaler).

Proszek barwy białej do żółtawej.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler, (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, wskazany jest do leczenia dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 6 lat i powyżej.

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler, (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, wskazany jest w regularnym leczeniu astmy w przypadkach, kiedy wskazane jest zastosowanie leczenia skojarzonego (wziewny kortykosteroid i długo działający agonista receptorów β2-adrenergicznych):

– u pacjentów, u których wziewne kortykosteroidy wraz ze stosowanymi doraźnie agonistami receptorów β2-adrenergicznych nie zapewniają wystarczającej kontroli objawów choroby

lub

– u pacjentów, u których wystarczającą kontrolę zapewniają zarówno wziewne kortykosteroidy, jak i długo działający agoniści receptorów β2-adrenergicznych.

Uwaga: Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler, (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, jest nieodpowiedni dla pacjentów z ciężką postacią astmy.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Astma

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia astmy. Dawkowanie składników produktu leczniczego Bufomix Easyhaler jest ustalane dla danego pacjenta i powinno zostać zmodyfikowane w zależności od nasilenia objawów choroby. Modyfikację dawki należy rozważyć nie tylko w przypadku rozpoczynania terapii złożonymi produktami leczniczymi, ale też w trakcie ustalania dawki podtrzymującej. Jeśli u danego pacjenta konieczne jest podaniea dawek złożonego produktu leczniczego innych niż dostępne w inhalatorze zawierającym złożony produkt leczniczy, należy przepisać odpowiednie dawki agonistów receptorów ß2-adrenergicznych i (lub) kortykosteroidów w odrębnych inhalatorach.

Dawkę należy ustalić na najniższym poziomie zapewniającym skuteczną kontrolę objawów. Pacjenci powinni być regularnie badani przez lekarza lub świadczeniodawcę opieki zdrowotnej w celu utrzymania optymalnej dawki produktu leczniczego Bufomix Easyhaler. Po uzyskaniu długotrwałej kontroli przy najniższej zalecanej dawce kolejnym etapem powinno być sprawdzenie samego wziewnego kortykosteroidu.

W przypadku produktu leczniczego Bufomix Easyhaler istnieją dwie metody terapeutyczne:

A. Terapia podtrzymująca: produkt leczniczy Bufomix Easyhaler stosowany jest systematycznie jako leczenie podtrzymujące z odrębnym, stosowanym doraźnie, szybko działającym lekiem rozszerzającym oskrzela;

B. Terapia podtrzymująca i doraźna (łagodząca objawy): produkt leczniczy Bufomix Easyhaler stosowany jest systematycznie jako leczenie podtrzymujące oraz doraźnie po wystąpieniu objawów.

A. Terapia podtrzymująca

Pacjentom należy zalecić, aby posiadali zawsze przy sobie, stosowany doraźnie, odrębny, szybko działający lek rozszerzający oskrzela.

Zalecane dawki:

Dorośli (w wieku powyżej 18 lat): 1–2 inhalacje dwa razy na dobę. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować dawki do 4 inhalacji dwa razy na dobę.

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) 1–2 inhalacje dwa razy na dobę.

Dzieci (w wieku 6 lat i powyżej): 2 inhalacje dwa razy na dobę.

W praktyce po uzyskaniu kontroli objawów, dzięki stosowaniu dwa razy na dobę, zmniejszenie dawki do najniższej dawki skutecznej może wiązać się ze stosowaniem produktu leczniczego Bufomix Easyhaler raz na dobę, jeśli w opinii lekarza długo działający lek rozszerzający oskrzela w połączeniu z kortykosteroidem podawanym wziewnie będzie niezbędny do utrzymania kontroli.

Zwiększenie częstości przyjmowania szybko działających leków rozszerzających oskrzela wskazuje na pogorszenie kontroli astmy. W takim przypadku należy rozważyć zmianę sposobu leczenia astmy.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Ze względu na ograniczona iość danych produkt leczniczy Bufomix Easyhaler, (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, nie jest zalecany dla dzieci w wieku poniżej 6 lat.

B. Terapia podtrzymująca i doraźna (łagodząca objawy)

Pacjenci przyjmują dobową dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Bufomix Easyhaler, a ponadto przyjmują ten sam produkt leczniczy doraźnie w odpowiedzi na wystąpienie objawów. Pacjentom należy zalecić, aby zawsze posiadali przy sobie produkt leczniczy Bufomix Easyhaler do zastosowania w razie konieczności.

Terapię podtrzymującą i doraźną należy rozważyć szczególnie u pacjentów, u których:

Ścisłe monitorowanie działań niepożądanych związanych z dawką niezbędne jest u pacjentów, którzy często stosują dużą liczbę doraźnych inhalacji produktu leczniczego Bufomix Easyhaler.

Zalecane dawki:

Dorośli i młodzież (w wieku12 lat i starsza ): Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 2 inhalacje na dobę, stosowane w postaci jednej inhalacji rano i wieczorem lub 2 inhalacji rano lub wieczorem. Pacjent powinien stosować 1 dodatkową inhalację doraźnie w przypadku wystąpienia objawów. Jeśli objawy utrzymywać się będą po upływie kilku minut, należy zastosować kolejną inhalację. Jednorazowo nie należy stosować więcej niż 6 inhalacji.

Zazwyczaj nie jest potrzebna łączna dawka dobowa większa niż 8 inhalacji; jednakże w krótkich okresach można stosować łączną dawkę dobową do 12 inhalacji. Pacjentom przyjmującym powyżej 8 inhalacji na dobę należy zalecić konsultację z lekarzem. Należy poddać ich badaniom i – według potrzeb – zmodyfikować terapię podtrzymującą.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat: U dzieci nie zaleca się terapii podtrzymującej i doraźnej (łagodzącej objawy).

Informacje ogólne

Specjalne grupy pacjentów:

Nie istnieją specjalne wymagania dotyczące dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bufomix Easyhaler u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z ciężką postacią marskości wątroby można spodziewać się nasilonej ekspozycji, ponieważ budezonid i formoterol są usuwane z ustroju głównie drogą metabolizmu wątrobowego.

Sposób podawania

Podanie wziewne.

Instrukcje dotyczące prawidłowego stosowania produktu leczniczego Bufomix Easyhaler:

Inhalator napędzany jest wdechowym przepływem powietrza, co oznacza, że kiedy pacjent wdycha powietrze przez ustnik, substancja przedostaje się we wdychanym powietrzu do dróg oddechowych.

Uwaga ! Należy pouczyć pacjenta, aby:

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (laktoza, która zawiera niewielkie ilości białek mleka).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przed przerwaniem terapii. Nie należy nagle przerywać stosowania produktu leczniczego.

Jeśli pacjent uważa, że leczenie jest nieskuteczne lub przyjmuje najwyższą zalecaną dawkę produktu leczniczego Bufomix Easyhaler, powinien odbyć konsultację lekarską (patrz punkt 4.2). Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli objawów astmy może zagrażać życiu i pacjenta należy poddać pilnym badaniom lekarskim. W takiej sytuacji należy rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów, np. cykl doustnych kortykosteroidów lub antybiotykoterapia, jeśli występuje zakażenie.

Pacjentom należy zalecić, aby zawsze posiadali dostępny lek stosowany doraźnie, np. produkt leczniczy Bufomix Easyhaler (u pacjentów z astmą stosujących produkt leczniczy Bufomix w leczeniu podtrzymującym i doraźnym) lub odrębny szybko działający lek rozszerzający oskrzela (dla wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Bufomix Easyhaler wyłącznie jako terapię podtrzymującą).

Pacjentom należy przypomnieć o konieczności stosowania produktu leczniczego Bufomix Easyhaler zgodnie z zaleceniami, także w okresie, kiedy objawy nie występują. Nie poddano produktu leczniczego Bufomix Easyhaler badaniom w celu profilaktycznego stosowania, np. przed wysiłkiem fizycznym. Inhalacje produktu leczniczego Bufomix Easyhaler w celu złagodzenia objawów należy przyjmować w przypadku wystąpienia objawów astmy; jednakże produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania profilaktycznego, np. przed wysiłkiem fizycznym. Do takich celów należy rozważyć zastosowanie odrębnego szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela.

Po uzyskaniu kontroli objawów astmy można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Bufomix Easyhaler. Ważne jest regularne monitorowanie pacjentów w trakcie redukcji dawki. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę produktu leczniczego Bufomix Easyhaler (patrz punkt 4.2).

Terapii produktem leczniczym Bufomix Easyhaler nie należy rozpoczynać w okresie zaostrzenia lub w przypadku istotnego lub ostrego nasilenia objawów astmy.

W trakcie terapii produktem leczniczym Bufomix Easyhaler mogą wystąpić ciężkie reakcje niepożądane związane z astmą lub zaostrzenia. Pacjentom należy zalecić kontynuację leczenia i zasięgnięcie porady lekarskiej, jeśli po rozpoczęciu terapii produktem leczniczym objawy nasilą się lub niemożliwa będzie ich kontrola.

Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli prowadzący do świszczącego oddechu i duszności po podaniu dawki. Jeśli u pacjenta wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, terapię produktem leczniczym Bufomix Easyhaler należy niezwłocznie przerwać, pacjenta poddać badaniom i – w razie potrzeby – wdrożyć leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działający wziewny lek rozszerzający oskrzela. Leczenie należy rozpocząć natychmiast (patrz punkt 4.8).

Wpływ układowy może wystąpić w przypadku wszystkich wziewnych kortykosteroidów, szczególnie w przypadku wysokich dawek podawanych przez długi czas. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego wpływu jest znacznie wyższe w przypadku terapii wziewnej niż doustnych kortykosteroidów. Do możliwych wpływów układowych należą: zespół Cushinga, objawy zespołu Cushinga, supresja nadnerczy, zahamowanie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz rzadziej szereg działań psychologicznych i behawioralnych, w tym nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz punkt 4.8).

Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

Należy uwzględnić potencjalny wpływ na gęstość mineralną kości, szczególnie u pacjentów przyjmujących duże dawki przez długi czas i u których współistnieją czynniki ryzyka osteoporozy. Długotrwałe badania dotyczące wziewnego budezonidu u dzieci przyjmujących dawkę dobową wynoszącą 400 mikrogramów (dawka odmierzona) lub u dorosłych przyjmujących dawkę dobową 800 mikrogramów (dawka odmierzona) nie wykazały istotnego wpływu na gęstość mineralną kości. Brak danych dotyczących wpływu większych dawek.

Jeśli z jakichkolwiek przyczyn należy podejrzewać zaburzenia czynności nadnerczy z powodu wcześniejszej ustrojowej terapii steroidami, należy zachować ostrożność w trakcie wdrażania terapii produktem leczniczym Bufomix Easyhaler.

Korzyści wziewnej terapii budezonidem minimalizują zwykle konieczność stosowania steroidów doustnych, jednakże pacjenci zmieniający terapię ze steroidów doustnych mogą być narażeni na zaburzenia rezerwy nadnerczowej przez dłuższy czas. Powrót do zdrowia może trwać dość długo po przerwaniu doustnej terapii steroidami. Dlatego też u pacjentów zależnych od steroidów, zmieniających terapię na wziewny budezonid, ryzyko zaburzenia czynności nadnerczy może utrzymywać się przez dłuższy czas. W takiej sytuacji należy regularnie monitorować funkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA).

Długotrwała terapia dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów, szczególnie większymi niż dawki zalecane, może doprowadzić do klinicznie istotnej supresji nadnerczy. Dlatego też w okresach stresu, np. ciężkich zakażeń lub planowych operacji, należy rozważyć dodatkowe doustne zastosowanie kortykosteroidów. Nagłe ograniczenie dawki steroidów może wywołać ostry przełom nadnerczowy. Przedmiotowe i podmiotowe objawy, jakie mogą wystąpić w przypadku ostrego kryzysu nadnerczy, mogą nie być oczywiste, jednakże mogą należeć do nich: jadłowstręt, ból brzucha, utrata masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, obniżenie poziomu świadomości, drgawki, niedociśnienie i niedocukrzenie.

Nie należy gwałtownie przerywać leczenia dodatkowymi steroidami ogólnoustrojowymi ani wziewnym budezonidem.

W okresie przejściowym pomiędzy leczeniem doustnym a terapią produktem leczniczym Bufomix Easyhaler obserwuje się zasadniczo słabsze ustrojowe działanie steroidów, co może doprowadzić do wystąpienia objawów alergicznych lub objawów ze strony stawów, np. nieżytu nosa, egzemy oraz bólu mięśni i stawów. W przypadku takich zaburzeń należy wdrożyć leczenie objawowe. Ogólne niewystarczające działanie glikokortykos­teroidów należy podejrzewać, jeśli w rzadko występujących przypadkach wystąpią takie objawy, jak zmęczenie, ból głowy, nudności i wymioty. W takich przypadkach niezbędne jest niekiedy tymczasowe zwiększenie dawki doustnych glikokortykos­teroidów.

Aby zminimalizować ryzyko drożdżycy jamy ustnej i gardła, (patrz punkt 4.8), pacjenta należy pouczyć o konieczności płukania jamy ustnej wodą po inhalacji dawki podtrzymującej. W razie wystąpienia pleśniawki pacjenci powinni także przepłukiwać usta po inhalacjach doraźnych.

Należy unikać jednoczesnej terapii itrakonazolem, rytonawirem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, należy zachować jak najdłuższy odstęp pomiędzy dawkami leków powodujących interakcje. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A nie zaleca się stosowania terapii podtrzymującej i doraźnej.

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler należy stosować ostrożnie u pacjentów z tyreotoksykozą, guzem chromochłonnym, cukrzycą, nieleczoną hipokaliemią, przerostową kardiomiopatią zaporową, idiopatycznym podzastawkowym zwężeniem aorty, ciężkim nadciśnieniem, tętniakiem lub innymi ciężkimi chorobami układu krążenia, np. chorobą niedokrwienną serca, tachyarytmią lub ciężką niewydolnością ser­ca.

Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z wydłużonym odstępem QTc. Formoterol może indukować wydłużenie odstępu QTc.

Konieczność stosowania i dawkę wziewnych kortykosteroidów należy ponownie ocenić u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc oraz grzybiczymi i wirusowymi zakażeniami dróg oddechowych.

Duże dawki leków będących agonistami receptorów P2-adrenergicznych mogą doprowadzić do ciężkiej hipokaliemii. Jednoczesna terapia P2-mimetykami i lekami, które mogą wywoływać hipokaliemię lub nasilać efekt hipokaliemiczny, np. pochodnymi ksantyny, sterydami i diuretykami, może także nasilać efekt hipokaliemiczny ß2-mimetyk0w. Szczególną ostrożność zaleca się w przypadku niestabilnej dusznicy bolesnej i zmiennego stosowania przyjmowanych doraźnie leków rozszerzających oskrzela oraz ciężkiej postaci astmy, ponieważ ryzyko może zostać podwyższone w wyniku niedotlenienia i innych chorób, w przypadku których prawdopodobieństwo wystąpienia hipokaliemii jest podwyższone. W takich okolicznościach zaleca się monitorowanie stężeń potasu w surowicy.

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków będących agonistami receptorów ß2-adrenergicznych, u pacjentów z cukrzycą należy rozważyć dodatkowe badania stężenia glukozy we krwi.

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler zawiera około 4 mg laktozy na inhalację. Ilość ta nie wywołuje zwykle problemów u osób z nietolerancją laktozy. Substancja pomocnicza, laktoza, zawiera niewielkie ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcję alergiczną.

Dzieci i młodzież

Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu dzieci otrzymujących długotrwałą terapię wziewnymi kortykosteroidami. W razie spowolnienia wzrostu terapię należy ponownie ocenić, mając na celu ograniczenie dawki wziewnego kortykosteroidu do dawki najniższej, o ile to możliwe, przy której utrzymana zostanie skuteczna kontrola objawów astmy. Należy ocenić zalety związane z terapią kortykosteroidami i potencjalne ryzyko zahamowania wzrostu. Należy także rozważyć skierowanie pacjenta do specjalisty pulmonologa dziecięcego.

Ograniczone dane z długotrwałych badań sugerują, że większość dzieci i młodzieży leczonych wziewnym budezonidem osiąga ostatecznie docelowy wzrost dorosły. Jednakże zaobserwowano, początkowo niewielkie, tymczasowe ograniczenie wzrostu (około 1 cm). Występuje to zazwyczaj w pierwszym roku terapii.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Silne inhibitory CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, worikonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telytromycyna, nefazodon, kobicystat oraz inhibitory proteazy HIV) mogą znacząco podwyższać stężenia budezonidu w osoczu i należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Jeśli nie jest to możliwe, należy zachować jak najdłuższy odstęp pomiędzy dawkami inhibitora i budezonidu (patrz punkt 4.4). U pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A nie zaleca się stosowania terapii podtrzymującej i doraźnej.

Silny inhibitor CYP3A4, ketokonazol, w dawce dobowej 200 mg średnio sześciokrotnie zwiększał stężenie w osoczu podawanego jednocześnie doustnie budezonidu (dawka pojedyncza 3 mg). Kiedy ketokonazol podawano 12 godzin po budezonidzie, stężenie zwiększało się średnio 3-krotnie, co dowodzi, że osobne podawanie tych leków może zmniejszyć stężenia w osoczu. Ograniczone dane dotyczące tego rodzaju interakcji w przypadku wysokich dawek budezonidu wskazują, że istotne wzrosty stężeń w osoczu (średnio 4-krotne) mogą wystąpić po podaniu itrakonazolu, 200 mg raz na dobę, jednocześnie z wziewnym budezonidem (pojedyncza dawka 1 000 ^g).

Spodziewane jest, że jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A, w tym produktów zawierających kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykos­teroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań glikokortykos­teroidów.

Antagoniści receptorów □-adrenergicznych mogą osłabiać lub hamować działanie formoterolu. Dlatego produktu leczniczego Bufomix Easyhaler nie należy podawać razem antagonistami receptorów ß-adrenergicznych w tym kroplami do oczu), o ile nie jest to wyraźnie uzasadnione.

Jednoczesna terapia chinidyną, dizopiramidem, prokainamidem, pochodnymi fenotiazyny, lekami przeciwhistami­nowymi (terfenadyną) oraz trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi może doprowadzić do wydłużenia odstępu QTc i zwiększyć ryzyko wystąpienia arytmii komorowych.

Ponadto lewodopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zaburzać tolerancję serca na ß2-sympatykomimetyki.

Jednoczesna terapia inhibitorami monoaminooksydazy, w tym lekami o właściwościach podobnych do furazolidonu i prokarbazyny, może przyspieszać reakcje nadwrażliwości.

Istnieje podwyższone ryzyko arytmii u pacjentów otrzymujących jednocześnie znieczulenie za pomocą fluorowcowanych węglowodorów.

Jednoczesne stosowanie innych beta-adnenolityków i leków przeciwcholiner­gicznych może mieć addycyjny efekt rozszerzający oskrzela.

Hipokaliemia może zwiększać predyspozycje w kierunku arytmii u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy.

Hipokaliemia może być następstwem leczenia agonistami receptorów beta2-adrenergicznych i może się nasilać przy równoczesnym leczeniu pochodnymi ksantyn, kortykosteroidami oraz lekami moczopędnymi (patrz punkt 4.4).

Nie zaobserwowano interakcji budezonidu i formoterolu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu astmy.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące ciąży i produktu leczniczego Bufomix Easyhaler lub jednoczesnego leczenia formoterolem i budezonidem. Dane z badania dotyczącego rozwoju zarodka i płodu u szczurów nie dostarczyły dowodów na addycyjny efekt tej kombinacji.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania formoterolu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach formoterol wywierał niekorzystny wpływ na reprodukcję przy ekspozycji ustrojowej na bardzo wysokie stężenia (patrz punkt 5.3).

Dane dotyczące 2 000 ciąż, w przypadku których wystąpiła ekspozycja, nie zaobserwowano ryzyka teratogennego związanego z wziewnym budezonidem. W badaniach na zwierzętach wykazano, że glikokortykoidy wywołują wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Prawdopodobnie nie dotyczy to ludzi otrzymujących zalecane dawki.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano także, że nadmiar glikokortykos­teroidów w okresie prenatalnym związany jest ze zwiększonym ryzykiem wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, chorób układu krążenia u dorosłych i trwałych zmian w gęstości receptorów glikokortykoidów; obrocie neurotransmiterów i zachowaniu przy ekspozycjach niższych od teratogennego zakresu dawki.

W trakcie ciąży produkt leczniczy Bufomix Easyhaler należy stosować wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę budezonidu niezbędną do zapewnienia właściwej kontroli objawów astmy.

Karmienie piersią

Budezonid i metabolity przenikają do mleka ludzkiego, ale w dawkach leczniczych produktu Bufomix Easyhaler nie przewiduje się ich wpływu na organizm noworodków i dzieci karmionych piersią. Nie wiadomo, czy formoterol i metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów niewielkie ilości formoterolu wykryto w mleku matki. Należy podjąć decyzję, czy odstawić karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Bufomix Easyhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i pozytywny efekt z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych na temat wpływu budesonidu na płodność. Badania dotyczące wpływu formoterolu na reprodukcję u zwierząt wykazały nieznaczną redukcję płodności u samców szczurów przy dużej ekspozycji ustrojowej (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bufomix Easyhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Ponieważ produkt leczniczy Bufomix Easyhaler zawiera budezonid i formoterol, mogą wystąpić takie same działania niepożądane, jak zgłaszane w przypadku tych substancji. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych po jednoczesnym podaniu obu substancji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem są farmakologicznie przewidywalne działania niepożądane terapii ß2-mimetykami, np. drżenie i palpitacje. Są one zwykle łagodne i zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni terapii. Działania niepożądane, które wiązano z budezonidem lub formoterolem, podano poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość ich występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często

Drożdżyca jamy ustnej i gardła

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko

Bezpośrednie lub opóźnione reakcje nadwrażliwości, np. wykwit, pokrzywka, świąd, zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia endokrynologiczne

Bardzo rzadko

Zespół Cushinga, supresja nadnerczy, zahamowanie wzrostu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Rzadko

Hipokaliemia

Bardzo rzadko

Hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

Agresja, nadaktywność psychoruchowa, niepokój, zaburzenia snu

Bardzo rzadko

Depresja, zmiany zachowania (głównie u dzieci)

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Ból głowy, drżenie

Niezbyt często

Zawroty głowy

Bardzo rzadko

Zaburzenia smaku

Zaburzenia oka

Niezbyt często

Nieostre widzenie (patrz także punkt 4.4.)

Bardzo rzadko

Zaćma i jaskra

Zaburzenia serca

Często

Kołatanie serca

Niezbyt często

Częstoskurcz

Rzadko

Zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe

Bardzo rzadko

Dusznica bolesna, wydłużenie odstępu QTc

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko

Wahania ciśnienia krwi

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często

Łagodne podrażnienie gardła, kaszel, dyfonia, w tym chrypka

Rzadko

Skurcz oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

Nudności

Zakażenie drożdżakowe jamy ustnej i gardła pojawia się w wyniku odkładania się leku. Ryzyko można zminimalizować, zalecając pacjentowi płukanie jamy ustnej po każdej dawce podtrzymującej. Drożdżakowe zakażenie jamy ustnej i gardła ustępują zwykle po miejscowym leczeniu przeciwgrzybiczym bez konieczności przerywania terapii wziewnymi kortykosteroidami. Jeśli wystąpi zakażenie jamy ustnej i gardła, pacjenci powinni również płukać usta wodą po każdej inhalacji doraźnej.

Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli, który dotyczy mniej niż 1 na 10 000 osób i prowadzi do świszczącego oddechu i duszności po podaniu dawki. Paradoksalny skurcz oskrzeli ustępuje po szybko działającym wziewnym leku rozszerzającym oskrzela. Leczenie należy rozpocząć natychmiast. Stosowanie produktu leczniczego Bufomix Easyhaler należy przerwać natychmiast, pacjenta należy poddać ponownym badaniom i w razie konieczności wdrożyć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.4).

Wziewne kortykosteroidy mogą wywierać działanie układowe, szczególnie w dużych dawkach przyjmowanych przez długi czas. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego wpływu jest znacznie wyższe niż w przypadku doustnych kortykosteroidów. Do możliwych wpływów układowych należą: zespół Cushinga, objawy zespołu Cushinga, supresja nadnerczy, zahamowanie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra. Może także wystąpić zwiększona podatność na zakażenia i zaburzenie zdolności do przystosowania się do stresu. Wpływy te zależą prawdopodobnie od dawki, czasu ekspozycji, jednoczesnej i wcześniejszej ekspozycji na steroidy oraz wrażliwości danego pacjenta.

Leczenie agonistami receptorów β2-adrenergicznych może doprowadzić do wzrostu stężenia insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych we krwi.

Dzieci i młodzież

Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu dzieci otrzymujących długotrwałą terapię wziewnymi kortykosteroidami (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Przedawkowanie formoterolu mogłoby doprowadzić do wystąpienia działań niepożądanych typowych dla β2-mimetyków: drżenia, bólu głowy i kołatania serca. Objawami zgłaszanymi w pojedynczych przypadkach były: częstoskurcz, hiperglikemia, hipokaliemia, wydłużenie odstępu QTc, arytmia, nudności i wymioty. Wskazane może być leczenie podtrzymujące i objawowe. Dawka 90 mikrogramów, podana w ciągu trzech godzin u pacjentów z ostrą niedrożnością płuc, nie wzbudziła wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa.

Ostre przedawkowanie budezonidu, nawet po podaniu bardzo dużych dawek, nie powinno stanowić problemu klinicznego. W przypadku przewlekłego stosowania bardzo wysokich dawek mogą wystąpić ustrojowe wpływy glikokortykos­teroidów, np. nadczynność kory nadnerczy i supresja nadnerczy.

Jeśli terapia produktem leczniczym Bufomix Easyhaler ma zostać przerwana z powodu przedawkowania formoterolu, należy rozważyć zapewnienie odpowiedniej terapii kortykosteroidami.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych: leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, wyłączając leki antycholinergiczne.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Bufomix Easyhaler zawiera formoterol i budezonid, których mechanizm działania jest różny i które wykazują efekt addycyjny w zakresie łagodzenia zaostrzeń astmy. Specyficzne właściwości budezonidu i formoterolu umożliwiają stosowanie tej kombinacji jako leku podtrzymującego i łagodzącego objawy lub leku podtrzymującego w terapii astmy.

Budezonid jest glikokortykos­teroidem, który, podawany wziewnie, wykazuje zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych, co prowadzi do złagodzenia objawów i mniejszej liczby zaostrzeń astmy. Wziewny budezonid powoduje mniej ciężkie działania niepożądane niż ustrojowe kortykosteroidy. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za przeciwzapalne działanie glikokortykos­teroidów jest nieznany.

Formoterol to selektywny ß2-mimetyk, który po podaniu drogą wziewną prowadzi do szybkiego i długotrwałego rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalnym zwężeniem dróg oddechowych. Efekt rozszerzający oskrzela zależy od dawki, przy czym początek działania następuje w ciągu 1–3 minut. Po podaniu pojedynczej dawki efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kliniczna skuteczność budezonidu i formoterolu w terapii podtrzymującej

Badania kliniczne u osób dorosłych wykazały, że dodanie formoterolu do budezonidu łagodziło objawy astmy i poprawiało czynność płuc, a także prowadziło do ograniczenia zaostrzeń. W dwóch 12-tygodniowych badaniach wpływ budezonidu i formoterolu na czynność płuc była tożsamy z obserwowanym po podaniu budezonidu i formoterolu oddzielnie i był silniejszy niż występujący po podaniu budezonidu w monoterapii. Wszystkie grupy terapeutyczne przyjmowały doraźnie krótko działający ß2-mimetyk. Nie zaobserwowano tłumienia działania przeciwastmatyc­znego w miarę upływu czasu.

Dwa 12-tygodniowe badania pediatryczne przeprowadzono u 265 dzieci w wieku 6–11 lat leczonych podtrzymującą dawką budezonidu i formoterolu (2 inhalacje (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, dwa razy na dobę) i doraźnie krótko działającym beta-mimetykiem. W obu badaniach czynność płuc uległa poprawie, a leczenie było dobrze tolerowane w porównaniu do porównywalnej dawki budezonidu w monoterapii.

Kliniczna skuteczność budezonidu i formoterolu w terapii podtrzymującej i doraźnej

Pięcioma badaniami dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa, prowadzonymi metodą podwójnej ślepej próby, objęto łącznie 12 076 pacjentów z astmą (4 447 zrando­mizowano do grupy otrzymującej terapię podtrzymującą i doraźną za pomocą budezonidu i formoterolu) przez 6 lub 12 miesięcy. Warunkiem koniecznym było występowanie u pacjentów objawów pomimo stosowania wziewnych glikokortykos­teroidów.

Terapia podtrzymująca i doraźna (łagodząca objawy) za pomocą budezonidu i formoterolu zapewniła statystycznie istotne i klinicznie znaczące redukcje ciężkich zaostrzeń w przypadku wszystkich porównań we wszystkich pięciu badaniach. Porównania te obejmowały porównanie budezonidu z formoterolem w większej dawce podtrzymującej z terbutaliną, jako lekiem łagodzącym objawy (badanie 735), oraz budezonid i formoterol w tej samej dawce podtrzymującej z formoterolem lub terbutaliną, jako lekiem łagodzącym objawy (badanie 734) (tabela 2). W badaniu 735 czynność płuc, kontrola objawów i zastosowanie leku doraźnego było podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. W badaniu 734 objawy i użycie leku doraźnego zostało ograniczone, a czynność płuc uległa poprawie w porównaniu do obu leków porównawczych. W pięciu połączonych badaniach pacjenci otrzymujący terapię podtrzymującą budezonidem i formoterolem i lek doraźny (łagodzący objawy) nie stosowali inhalacji z tego leku przez średnio 57% dni terapii. Nie zaobserwowano oznak rozwoju tolerancji w miarę upływu czasu.

Tabela 2. _____ Opis ciężkich zaostrzeń w badaniach klinicznych

a Hospitalizacja lub porada na SOR lub leczenie doustnymi sterydami

b Redukcja częstości zaostrzeń jest statystycznie istotna (wartość P <0,01) dla obu porównań

Porównywalna skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u młodzieży i dorosłych zostały wykazane w 6 badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujących 5 badań wymienionych powyżej oraz dodatkowe badanie z wykorzystaniem większej dawki podtrzymującej wynoszącej dwa wziewy 160/4,5 mikrograma dwa razy dziennie. Te oceny i porównania zostały oparte na łącznej populacji obejmującej 14385 pacjentów z astmą, z których 1847 było w wieku młodzieńczym. Liczba pacjentów z grupy młodzieży przyjmujących więcej niż 8 inhalacji w co najmniej jednym dniu w ramach terapii podtrzymującej i doraźnej budezonidem/for­moterolem była niewielka, a takie stosowanie leku było rzadkie.

W 2 innych badaniach dotyczących pacjentów zasięgających konsultacji lekarskiej z powodu ostrych objawów astmy budezonid i formoterol zapewniły szybkie i skuteczne złagodzenie skurczu oskrzeli, podobne do salbutamolu i formoterolu.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wykazano, że produkty lecznicze Bufomix Easyhaler i Symbicort Turbuhaler, zawierające stałą dawkę budezonidu i formoterolu, są biorównoważne pod względem całkowitej ekspozycji ustrojowej i ekspozycji drogą płucną.

Wykazano, że produkt leczniczy Symbicort Turbuhaler, zawierający stałą dawkę budezonidu i formoterol, oraz właściwe produkty proste są biorównoważne pod względem ekspozycji ustrojowej, odpowiednio na budezonid i formoterol. Mimo to zaobserwowano niewielki wzrost supresji kortyzolu po podaniu leku złożonego w stałej dawce w porównaniu do produktów prostych. Uważa się, że różnica ta nie ma wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.

Nie uzyskano dowodów na interakcje farmakokinetyczne pomiędzy budezonidem i formoterolem.

Parametry farmakokinetyczne dla tych substancji były porównywalne po podaniu budezonidu i formoterolu w postaci produktów prostych, jak i produktu złożonego w stałej dawce. W przypadku budezonidu wartość AUC była nieznacznie wyższa, tempo wchłaniania bardziej gwałtowne, a maksymalne stężenie w osoczu wyższe po podaniu produktu złożonego w stałej dawce. W przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu było porównywalne po podaniu produktu złożonego w stałej dawce. Budezonid, podawany drogą wziewną, jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach średnie odkładanie budezonidu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wahało się od 32% do 44% dostarczonej dawki. Ustrojowa biodostępność wynosi około 49% dostarczonej dawki. U dzieci w wieku 6–16 lat odkładanie się w płucach odpowiada zakresowi obserwowanemu u dorosłych po podaniu takiej samej dawki. Nie określono uzyskiwanych stężeń w osoczu.

Formoterol, podawany drogą wziewną, jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 10 minut po inhalacji. W badaniach średnie odkładanie formoterolu w płucach po inhalacji z inhalatora proszkowego wahało się od 28% do 49% dostarczonej dawki. Ustrojowa biodostępność wynosi około 61% dostarczonej dawki.

Dystrybucja i metabolizm

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50% w przypadku formoterolu i 90% w przypadku budezonidu. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l/kg w przypadku formoterolu i 3 l/kg w przypadku budezonidu.

Formoterol ulega inaktywacji w wyniku reakcji koniugacji (tworzone są czynne metabolity O-demetylowane i deformylowane, które uznawane są za nieaktywne koniugaty). Budezonid ulega w znacznym stopniu (około 90%) biotransformacji przy pierwszym przejściu przez wątrobę do metabolitów o niskiej aktywności charakterystycznej dla glikokortykos­teroidów. Charakterystyczna dla glikokortykos­teroidów aktywność głównych metabolitów, 6-beta-hydroksy-budezonidu i 16-alfa-hydroksy-prednizolonu stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu. Nie zaobserwowano oznak interakcji metabolicznych lub reakcji wypierania pomiędzy formoterolem i budezonidem.

Eliminacja

Większość dawki formoterolu ulega transformacji drogą metabolizmu wątrobowego, po którym następuje eliminacja przez nerki. Po inhalacji 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu wydzielanych jest w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Formoterol charakteryzuje się dużym klirensem ustrojowym (około 1,4 l/min), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 17 godzin.

Budezonid eliminowany jest drogą metabolizmu katalizowanego głównie przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są eliminowane z moczem jako takie lub w postaci skoniugowanej. W moczu wykryto tylko nieistotne ilości budezonidu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się dużym klirensem ustrojowym (około 1,2 l/min), a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi 4 godziny.

Farmakokinetyka budezonidu i formoterolu u dzieci i pacjentów z niewydolnością nerek jest nieznana. Ekspozycja na budezonid i formoterol może być zwiększona u pacjentów z chorobami wątroby.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogolnoustrojowa zarówno budezonidu jak i formoterolu skorelowana jest liniowo do podanej dawki.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność obserwowana w badaniach na zwierzętach dotyczących budezonidu i formoterolu, podawanych jednocześnie lub monoterapii, polegała na efektach związanych z nasiloną aktywnością farmakologiczną.

W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, powodują wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, wady szkieletu). Jednakże wyniki badań na zwierzętach wydają się nie wykazywać znaczenia u ludzi po podaniu dawek zalecanych. Badania dotyczące wpływu formoterolu na reprodukcję u zwierząt wykazały nieznaczną redukcję płodności u samców szczurów przy dużej ekspozycji ustrojowej i problemy z implantacją, a także obniżone przeżycie postnatalne i urodzeniową masę ciała przy ekspozycjach ustrojowych istotnie wyższych niż osiągane w trakcie stosowania klinicznego.

Jednakże wyniki badań na zwierzętach wydają się nie mieć znaczenia wśród ludzi.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna (która zawiera białka mleka).

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

W opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży: 2 lata.

Po pierwszym otwarciu laminowanego worka: 4 miesiące. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Chronić przed wilgocią.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Wielodawkowy inhalator proszkowy składający się z siedmiu plastikowych elementów oraz sprężyny ze stali nierdzewnej. Tworzywa sztuczne (plastik) zastosowane do produkcji inhalatora to: politereftalan butylenu, LDPE, poliwęglan, kopolimer styrenu z butadienem, polipropylen. Inhalator jest szczelnie zamknięty w laminowanym worku i pakowany bez lub z opakowaniem ochronnym (polipropylen i termoplastyczny elastomer) w tekturowym pudełku.

Opakowania :

Bufomix Easyhaler, (80 mikrogramów + 4,5 mikrogramów)/daw­kę inhalacyjną, proszek do inhalacji:

1 inhalator po 60 dawek

1 inhalator po 60 dawek, z opakowaniem ochronnym

1 inhalator po 120 dawek

1 inhalator po 120 dawek, z opakowaniem ochronnym

3 inhalatory po 60 dawek

3 inhalatory po 120 dawek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 23292

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 lipca 2016

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 kwietnia 2020

Więcej informacji o leku Bufomix Easyhaler (80 mcg + 4,5 mcg)/dawkę inh.

Sposób podawania Bufomix Easyhaler (80 mcg + 4,5 mcg)/dawkę inh. : proszek do inhalacji
Opakowanie: 1 inhalator 120 dawek\n1 inhalator 60 dawek
Numer GTIN: 05909991283971\n05909991283964
Numer pozwolenia: 23292
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Orion Corporation