Blastomat 5 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Blastomat, 5 mg, kapsułki, twarde

Blastomat, 20 mg, kapsułki, twarde

Blastomat, 100 mg, kapsułki, twarde

Blastomat, 140 mg, kapsułki, twarde

Blastomat, 180 mg, kapsułki, twarde

Blastomat, 250 mg, kapsułki, twarde

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna kapsułka twarda zawiera 5 mg temozolomidu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 20 mg temozolomidu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 100 mg temozolomidu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 140 mg temozolomidu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 180 mg temozolomidu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 250 mg temozolomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna kapsułka 5 mg zawiera 399,3 mg laktozy bezwodnej.

Jedna kapsułka 20 mg zawiera 384,3 mg laktozy bezwodnej.

Jedna kapsułka 100 mg zawiera 61,7 mg laktozy bezwodnej.

Jedna kapsułka 140 mg zawiera 86,4 mg laktozy bezwodnej.

Jedna kapsułka 180 mg zawiera 111,1 mg laktozy bezwodnej.

Jedna kapsułka 250 mg zawiera 154,3 mg laktozy bezwodnej.

Jedna kapsułka twarda zawiera 2 mg sodu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 2 mg sodu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 1 mg sodu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 1 mg sodu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 1 mg sodu.

Jedna kapsułka twarda zawiera 2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda

Blastomat, 5 mg, kapsułki, twarde

żelatynowe kapsułki twarde są rozmiaru 0 z zielonym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z wytłoczonym czarnym tuszem nadrukiem „5”.

Blastomat, 20 mg, kapsułki, twarde

żelatynowe kapsułki twarde są rozmiaru 0 z pomarańczowym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z wytłoczonym czarnym tuszem nadrukiem „20”.

Blastomat, 100 mg, kapsułki, twarde

żelatynowe kapsułki twarde są rozmiaru 0 z purpurowym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z wytłoczonym czarnym tuszem nadrukiem „100”.

Blastomat, 140 mg, kapsułki, twarde

żelatynowe kapsułki twarde są rozmiaru 0 z niebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z wytłoczonym czarnym tuszem nadrukiem „140”.

Blastomat, 180 mg, kapsułki, twarde

żelatynowe kapsułki twarde są rozmiaru 0 z brązowym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z wytłoczonym czarnym tuszem nadrukiem „180”.

Blastomat, 250 mg, kapsułki twarde

żelatynowe kapsułki twarde są rozmiaru 0 z białym, nieprzezroczystym wieczkiem/ białym nieprzezroczystym korpusem z wytłoczonym czarnym tuszem nadrukiem „250”.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Blastomat jest wskazany w leczeniu:

– dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią (RT), a następnie w monoterapii,

– dzieci w wieku od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Blastomat kapsułki twarde powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu.

Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Produkt leczniczy Blastomat kapsułki twarde podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu (TMZ) w monoterapii (okres monoterapii).

Okres leczenia skojarzonego

Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale przy uwzględnieniu ocenianej raz w tygodniu toksyczności hematologicznej i pozahematolo­gicznej można opóźnić podanie kolejnej dawki lub zaprzestać podawania temozolomidu. Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynuować przez 42 dni (do 49 dni), jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:

- całkowita liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count – ANC) >1,5 × 109/l

– liczba płytek >100 × 109/l

– toksyczność pozahematologiczna wg CTC (ang. Common Toxicity Criteria – CTC) < Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematolo­gicznej podanymi w Tabeli 1.

a: Leczenie skojarzone z temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych

warunków są spełnione: całkowita liczba neutrofilów >1,5 × 109/1, liczba płytek >100 × 109/1, toksyczność pozahematologiczna wg CTC < Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Okres monoterapii

W cztery tygodnie po zakończeniu leczenia temozolomidem z radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, trwającą do 6 cykli. W 1. cyklu monoterapii stosuje się dawkę 150 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m2 pc., jeśli stopień toksyczności pozahematologicznej wg CTC w czasie 1. cyklu był <2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba neutrofilów była >1,5 × 109/l i liczba płytek >100 × 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększoną do 200 mg/m2 pc. na dobę dawkę stosuje się w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, jeśli nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3.

W czasie leczenia należy wykonywać pełne badanie krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2.

b: podawanie temozolomidu należy przerwać, jeśli:

(z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów).

Dorośli i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież

U pacjentów w wieku 3 lat lub starszych temozolomid należy stosować wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U dzieci tych doświadczenie dotyczące stosowanie są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat nie jest zbadane. Brak danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg Childa) lub z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu jest mało prawdopodobne, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu zaawansowania. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19–78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) ryzyko neutropenii i trombocytopenii może być zwiększone (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Kapsułki twarde Blastomat należy podawać na czczo.

Kapsułki trzeba połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

4.3 przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz

punkt 6.1).

– Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC).

– Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii ) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8).

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis , jirovecii

W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego, 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią byli szczególnie narażeni na rozwój zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu powrotu limfopenii do stopnia <1.

Częstość PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów przyjmujących TMZ, niezależnie od zastosowanego schematu leczenia, czy nie rozwija się u nich PCP. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów otrzymujących steroidy. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia, pacjentów należy monitorować i wdrażać odpowiednie postępowanie.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych temozolomidem (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Hepatotoksyczność może wystąpić po kilku tygodniach lub dłuższym czasie od ostatniego leczenia temozolomidem.

Nowotwory złośliwe

Bardzo rzadko obserwowano również przypadki zespołu mielodysplastyc­znego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8).

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne).

Leczenie przeciwwymiotne

Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne można zastosować przed lub po podaniu temozolomidu.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Podanie leków przeciwwymiotnych zalecane jest przed zastosowaniem pierwszej dawki temozolomidu w leczeniu skojarzonym i bardzo wskazane w czasie monoterapii.

Pacjenci z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Pacjenci, u których występowały ciężkie wymioty (stopnia 3. lub 4.) podczas poprzednich cykli leczenia, mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego.

Parametry laboratoryjne

Obserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym długotrwałą pancytopenię, która może prowadzić do aplastycznej niedokrwistości, która może w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu. W niektórych przypadkach jednoczesne leczenie produktami leczniczymi wiązanymi z wystąpieniem niedokrwistości aplastycznej jak karbamazepina, fenytoina, sulfametoksazol lub trimetoprim utudniały ocenę wpływu temozolomidu. Przed podaniem leku następujące parametry laboratoryjne muszą mieć następujące wartości: całkowita liczba neutrofilów >1,5 × 109/1 i liczba płytek >100 × 109/l. w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia należy wykonać pełną morfologię krwi, a następnie powtarzać badanie co tydzień aż do czasu, gdy całkowita liczba neutrofilów wyniesie >1,5 × 109/l, a liczba płytek >100 × 109/l. Jeśli podczas któregokolwiek cyklu chemioterapii całkowita liczba neutrofilów zmniejszy się do wartości <1,0 × 109/l lub liczba płytek do <50 × 109/l, w następnym cyklu dawki leku należy zmniejszyć o jeden poziom (patrz punkt 4.2). Poziomy dawkowania obejmują 100 mg/m2 pc., 150 mg/m2 pc. i 200 mg/m2 pc. Najmniejszą zalecaną dawką jest 100 mg/m2 pc.

Dzieci i młodzież

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Doświadczenie takie u dzieci starszych i młodzieży jest bardzo ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat)

Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko neutropenii i trombocytopenii jest zwiększone w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę podczas stosowania temozolomidu u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u mężczyzn

Mężczyznom leczonym temozolomidem należy odradzić poczęcie dziecka w czasie leczenia i w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz zalecić zasięgnięcie porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.6).

Laktoza

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie zmieniało zakresu wchłaniania temozolomidu lub narażenia na jego aktywny metabolit monometylotri­azenoimidazolo-karboksamid (MTIC).

Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33% i wartości pola pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wartości Cmax ma znaczenie kliniczne, produktu Blastomat nie należy podawać z pokarmem.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochloroperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmienia klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Jednak ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby mógł wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo zahamowania czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Blastomat kapsułki twarde u kobiet w ciąży. Jeśli musi być rozważone stosowanie podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka kobiecego; dlatego należy przerwać karmienie piersią w chwili rozpoczęcia leczenia temozolomidem.

Kobiety w okresie rozrodczym

Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać stosowanie środków zapobiegania ciąży w trakcie leczenia temozolomidem.

Płodność mężczyzn

Temozolomid może mieć działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn ze względu na uczucie zmęczenia i senność.

4.8 działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych

U pacjentów leczonych temozolomidem w skojarzeniu z radioterapią lub w monoterapii poprzedzonej radioterapią z powodu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego lub u pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję otrzymujących TMZ w monoterapii, zgłaszane bardzo często działania niepożądane były podobne: nudności, wymioty, zaparcie, jadłowstręt, bóle głowy i uczucie zmęczenia. Drgawki bardzo często występowały u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym otrzymujących monoterapię, a wysypkę bardzo często zgłaszano u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, otrzymujących temozolomid jednocześnie z radioterapią oraz w monoterapii i często w przypadku glejaka wykazującego wznowę. Większość hematologicznych działań niepożądanych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często lub bardzo często w obu wskazaniach (Tabela 4 i 5). Częstość ich występowania przedstawiono pod każdą z tabel.

Działania niepożądane przedstawiono w tabelach według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstość uporządkowano według następującej konwencji:

bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

W Tabeli 4 przedstawiono zdarzenia niepożądane występujące u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w okresie leczenia skojarzonego i w okresie monoterapii.

* Pacjent, który został losowo przydzielony do grupy leczonej tylko radioterapią, otrzymywał temozolomid i radioterapię.

Wyniki badań laboratoryjnych

Obserwowano zahamowanie czynności szpiku (neutropenia i trombocytopenia), które jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych oraz zdarzeń niepożądanych występujących w okresach leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia dotyczące płytek krwi stopnia 3. lub 4., w tym trombocytopenię, obserwowano u 14 % pacjentów otrzymujących temozolomid.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progres ję

Działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, obserwowanymi najczęściej podczas badań klinicznych, były zaburzenia żołądka i jelit, zwłaszcza nudności (43%) i wymioty (36%). Reakcje te miały zwykle stopień nasilenia 1. lub 2. (0–5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samoistnie albo łatwo je było opanować za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabela 5 obejmuje działania niepożądane opisywane w czasie badań klinicznych dotyczących glejaka złośliwego wykazującego wznowę lub progresję oraz po wprowadzeniu produktu temozolomidu do obrotu.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko:

Zakażenia oportunistyczne, w tym PCP

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często:

Neutropenia lub limfopenia (stopnia 3.-4.), trombocytopenia (stopnia 3.-4.)

Niezbyt często:

Pancytopenia, niedokrwistość (stopnia 3.-4.), leukopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

Jadłowstręt

Często:

Zmniejszenie masy ciała

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często:

Ból głowy

Często:

Senność, zawroty głowy, parestezje

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często:

Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

Wymioty, nudności, zaparcie

Często:

Biegunka, ból brzucha, niestrawność

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często:

Wysypka, świąd, łysienie

Bardzo rzadko:

Rumień wielopostaciowy, erytrodermia, pokrzywka, osutka

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia

Często:

Gorączka, osłabienie, dreszcze, złe samopoczucie, ból, zaburzenia smaku

Bardzo rzadko:

Reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy

Wyniki badań laboratoryjnych

Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3. lub 4. występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Odpowiednio u 8% i 4% pacjentów doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem. Zahamowanie czynności szpiku było do przewidzenia (zwykle w czasie pierwszych kilku cykli, z nadirem między dniem 21. a 28.) i ustępowało szybko, zwykle w ciągu 1–2 tygodni. Nie obserwowano oznak kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacji wyników badań klinicznych uwzględniono 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofilów oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. W pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba neutrofilów <0,5 × 109/l ) u 12% kobiet wobec 5% mężczyzn oraz trombocytopenii (<20 × 109/l) u 9% kobiet wobec 3% mężczyzn. Według danych dotyczących 400 pacjentów z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 4% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet wobec 3% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet wobec 0% mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet wobec 0% mężczyzn w pierwszym cyklu leczenia.

Dzieci i młodzież

Badano skutki podawania doustnego temozolomidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Doświadczenie uzyskane po wprowadzeniu temozolomidu na rynek

Następujące dodatkowe ciężkie działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania temozolomidu po wprowadzeniu do obrotu:

f W tym przypadki zakończone zgonem

Częstość określona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa;

Tel. + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; e-mail:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność hematologiczna ograniczała wielkość dawki. Obserwowano jej wystąpienie po podaniu każdej dawki, ale należy oczekiwać, że będzie miała cięższy przebieg po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu przez 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę przez dłużej niż 5 dni leczenia (do 64 dni), a obserwowane u nich działania niepożądane obejmowały zahamowanie czynności szpiku kostnego z zakażeniem lub bez zakażenia, w niektórych przypadkach ciężkie i długotrwałe, prowadzące do zgonu. W razie przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne należy zastosować leczenie podtrzymujące.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Inne leki alkilujące, kod ATC: L01AX03

Mechanizm działania

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego karboksamidu monometylotri­azenoimidazolu (MTIC). Przypuszcza się, że cytotoksyczność MTIC wynika głównie z alkilacji guaniny w pozycji O6 z dodatkową alkilacją w pozycji N7. Rozwijające się w następstwie tego cytotoksyczne uszkodzenia obejmują przypuszczalnie nieprawidłową naprawę adduktu metylowego.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

573 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczonej temozolomidem i radioterapią (TMZ + RT, n=287) lub samą radioterapią (RT, n=286). Pacjenci z grupy TMZ + RT otrzymywali przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni) temozolomid w dawce 75 mg/m2 pc. raz na dobę, podawany od pierwszego do ostatniego dnia radioterapii. Następnie po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii rozpoczynano monoterapię temozolomidem (150–200 mg/m2 pc.), który podawano od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli. Pacjenci grupy kontrolnej otrzymywali tylko radioterapię. Podczas radioterapii skojarzonej z TMZ konieczne było zastosowanie profilaktyki zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP).

W fazie obserwacji po zakończeniu badania temozolomid podawano jako leczenie ratujące życie 161 spośród 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej tylko radioterapią oraz 62 spośród 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią.

Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (przedział ufności 95% dla HR=1,33–1,91) z log-rank p <0,0001 na korzyść pacjentów leczonych TMZ.

Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej (26% wobec 10%) jest większe dla grupy leczonej radioterapią i temozolomidem (RT + TMZ). Dodanie do radioterapii jednocześnie podawanego temozolomidu, a następnie zastosowanie monoterapii temozolomidem w leczeniu pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, powoduje statystycznie znaczącą poprawę ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu do samej radioterapii (Rycina 1).

<Ł

r. £ £ o

c l

nn

0,1

4 □<j·

oa"

-G-

05 <

nn

Populacja leczona i oczekująca na leczenie: ogólny czas przeżycia

HR (poziom ufności 95 %) ■ 1,59 (1,33 –1,91) log-rank p< 0,0001

26%

RT +

Czas od randomizacji (miesiące)

tylko RT

TMZ

30

Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera ogólnego czasu przeżycia dla populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Wyniki badania nie były zgodne z wynikami w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), w której ogólny czas przeżycia i czas do progresji choroby były podobne w obu ramionach badania. Jednak nie obserwowano nie dającego się zaakceptować ryzyka w tej grupie pacjentów.

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofsky’ego [KPS] >70) z progresją lub wznową, po zabiegu chirurgicznym i radioterapii, pochodzą z dwóch badań klinicznych, w których podawano pacjentom doustnie temozolomid. Jedno z nich było badaniem nieporównawczym, przeprowadzonym u 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię), zaś drugie było badaniem randomizowanym z aktywną kontrolą, w którym porównywano temozolomid z prokarbazyną u 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii opartej na nitrozomoczniku). W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (ang. progression-free survival – PFS), określony na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych. W badaniu nieporównawczym PFS po 6 miesiącach wynosił 19%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 2,1 miesiąca, a mediana ogólnego przeżycia 5,4 miesiąca. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi ustalony na podstawie analizy MRI wyniósł 8%.

W randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą PFS po 6 miesiącach był znacząco większy dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (odpowiednio 21% wobec 8%, chi-kwadrat p=0,008) z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 m­iesiąca (log rank p=0,0063). Mediana przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (log rank p=0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) niż w grupie otrzymującej prokarbazynę (44%) (chi-kwadrat p=0,019). U pacjentów, u których stosowano uprzednio chemioterapię, wykazano korzystne działanie, gdy wartość KPS wynosiła > 80.

Wyniki dotyczące czasu do pogorszenia stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu nad prokarbazyną, podobnie jak dane dotyczące czasu do pogorszenia stanu ogólnego (zmniejszenie KPS do <70 lub zmniejszenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p=<0,01 do 0,03).

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

W wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu II fazy, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym po pierwszej wznowie, wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach wynosił 46%. Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia wynosiła 5,4 miesiąca, a mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 14,6 miesiąca. Na podstawie oceny głównego recenzenta, odsetek odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (zgodnie z zaplanowanym leczeniem w populacji n=162) wynosił 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowe). U 43 pacjentów opisywano stabilizację choroby. Sześciomiesięczny wolny od objawów czas przeżycia dla całej badanej populacji wynosił 44% z medianą czasu przeżycia wolnego od objawów wynoszącą 4,6 miesiąca, co było wynikiem podobnym do czasu przeżycia wolnego od postępu choroby. Dla dobranej pod względem histologicznym populacji wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji ściśle wiązało się z utrzymaniem lub poprawą jakości życia.

Dzieci i młodzież

W badaniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę temozolomid podawano doustnie przez 5 dni w odstępie 28 dni. Tolerancja TMZ była podobna jak u dorosłych.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Temozolomid ulega samoistnej hydrolizie w fizjologicznym pH głównie do aktywnego związku, 3-metylotriazeno-1-ylo-imidazolo-4-karboksyamidu (MTIC). MTIC jest samoistnie hydrolizowany do 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu (AIC), związku pośredniego biorącego udział w biosyntezie puryny i kwasu nukleinowego, oraz do metylohydrazyny, uważanej za aktywny związek alkilujący. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC jest przede wszystkim wynikiem alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. Porównując do AUC temozolomidu, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. W warunkach in vivo wartość t1/2 dla MTIC i dla temozolomidu jest podobna i wynosi 1,8 godziny.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie już po 20 minutach od podania (średnio po 0,5 do 1,5 godziny). Po podaniu doustnym temozolomidu znakowanego 14C średnie wydalanie izotopu 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło 0,8%, co wskazuje na całkowite wchłanianie.

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami (10% do 20%), w związku z czym nie przewiduje się jego interakcji z lekami w znacznym stopniu wiążącymi się z białkami.

Badania emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz wyniki badań nieklinicznych sugerują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenikanie temozolomidu do płynu mózgowo-rdzeniowego potwierdzono u jednego pacjenta; stężenie temozolomidu w płynie mózgowo-rdzeniowym w oparciu o wartość AUC stanowiło około 30% stężenia w osoczu, co jest zgodne z danymi uzyskanymi u zwierząt.

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 24 godzin w moczu w postaci niezmienionej, zaś pozostała ilość wydalana jest w postaci kwasu temozolomidu, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC) lub niezidentyfiko­wanych polarnych metabolitów.

Stężenie w osoczu zwiększa się w zależności od dawki. Klirens osoczowy, objętość dystrybucji i okres półtrwania są niezależne od dawki.

Szczególne populacje

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu wykazała, że klirens osoczowy temozolomidu był niezależny od wieku, czynności nerek lub palenia tytoniu. W oddzielnym badaniu farmakokinetyki stwierdzono, że profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U dzieci wartość AUC była większa niż u dorosłych, jednak maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m2 pc. na 1 cykl chemioterapii zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności na szczurach i psach, obejmujące pojedynczy cykl (5-dniowe podanie, 23 dni bez leczenia), 3 cykle i 6 cykli. Docelowymi miejscami działania toksycznego był szpik kostny, układ siateczkowo-śródbłonkowy, jądra i przewód pokarmowy. Po podaniu większych dawek, które były śmiertelne dla 60% do 100% badanych szczurów i psów, występowało zwyrodnienie siatkówki. Większość objawów toksyczności była przemijająca, z wyjątkiem działań niepożądanych na układ rozrodczy samców oraz zwyrodnienia siatkówki. Jednak ze względu na to, że dawki wywołujące zwyrodnienie siatkówki były rzędu dawek śmiertelnych i nie stwierdzono porównywalnych działań w czasie badań klinicznych, nie uznano tej obserwacji za znaczącą klinicznie.

Temozolomid jest embriotoksycznym, teratogennym i genotoksycznym środkiem alkilującym. Temozolomid jest bardziej toksyczny dla szczurów i psów niż dla ludzi, a dawka kliniczna jest zbliżona do minimalnej dawki śmiertelnej dla szczurów i psów. Wydaje się, że czułym wskaźnikiem toksyczności może być zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi. U szczurów w czasie badania obejmującego 6 cykli wystąpiły różne rodzaje nowotworów, w tym rak piersi, rogowiak kolczystokomórkowy skóry i gruczolak podstawnokomórkowy, podczas gdy w badaniach na psach nie zaobserwowano guzów ani zmian przednowotworowych. Wydaje się, że szczury są szczególnie wrażliwe na onkogenne działanie temozolomidu, a pierwsze guzy pojawiły się u nich w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia podawania. Obserwowany okres utajenia jest bardzo krótki, nawet w odniesieniu do środków alkilujących.

Wyniki testów Amesa (salmonella) i aberracji chromosomowych ludzkich limfocytów krwi obwodowej (ang. Human Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) dały pozytywną odpowiedź mutagenną.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Laktoza bezwodna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Karboksymetylos­krobia sodowa typ A

Kwas winowy

Kwas stearynowy

Otoczka kapsułki

Blastomat 5 mg, kapsułki twarde:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Indygotyna (E132)

Blastomat 20 mg, kapsułki twarde:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Blastomat 100 mg, kapsułki twarde:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Indygotyna (E132)

Blastomat 140 mg, kapsułki twarde:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Indygotyna (E132)

Blastomat 180 mg, kapsułki twarde:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Blastomat 250 mg, kapsułki twarde:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Tusz do nadruku

Czarny tusz:

Szelak

Glikol propylenowy

Woda oczyszczona

Stężony roztwór amoniaku

Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 okres ważności

Butelki HDPE: 2 lata

Saszetki:

Blastomat 5 mg, kapsułki twarde: 18 miesięcy

Blastomat 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg, kapsułki twarde: 2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelki HDPE:

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

Saszetki:

Blastomat 5 mg, 20 mg, kapsułki twarde:

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Blastomat 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg, kapsułki twarde:

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Butelka zawierająca 5 kapsułek z białego, nieprzezroczystego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierająca spiralę z poliestru i środek pochłaniający wilgoć.

Tekturowe pudełko zawiera jedną butelkę.

Saszetki z papieru i polietylenu liniowego o małej gęstości (zewnętrzna warstwa) oraz aluminium i kopolimeru etyleno-akrylowego (wewnętrzna warstwa). Jedna saszetka zawiera jedną kapsułkę twardą i jest dostępna w tekturowym pudełku. Tekturowe pudełko zawiera 5 lub 20 kapsułek twardych pakowanych pojedynczo w saszetki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Kapsułek nie należy otwierać. Jeśli kapsułka zostanie uszkodzona, należy unikać kontaktu proszku zawartego w kapsułce ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli nastąpi kontakt temozolomidu ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast dokładnie zmyć go wodą z mydłem.

Pacjentów należy poinformować o konieczności przechowywania kapsułek w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w szafce zamkniętej na klucz. Przypadkowe połknięcie produktu może spowodować śmierć dziecka.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Alvogen IPCo S.ar.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luksemburg

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

Blastomat 5 mg, kapsułki twarde: 20817

Blastomat 20 mg, kapsułki twarde: 20818

Blastomat 100 mg, kapsułki twarde: 20819

Blastomat 140 mg, kapsułki twarde: 20820

Blastomat 180 mg, kapsułki twarde: 20821

Blastomat 250 mg, kapsułki twarde: 20822

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 grudnia 2012

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7 grudnia 2018

Więcej informacji o leku Blastomat 5 mg

Sposób podawania Blastomat 5 mg : kapsułki twarde
Opakowanie: 20 kaps.\n5 kaps. w saszetce\n5 kaps. w butelce
Numer GTIN: 05909991034276\n05909991034269\n05909991034252
Numer pozwolenia: 20817
Data ważności pozwolenia: 2019-09-27
Wytwórca:
Alvogen IPCo S.a.r.l.