AzitroLEK 500 500 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

AzitroLEK 500, 500 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum ) w postaci azytromycyny dwuwodnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu :

Każda tabletka zawiera 6,16 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Biała lub biaława podłużna tabletka powlekana o przybliżonej długości 18,7 mm, szerokości 8,7 mm i grubości 6,45 mm z głęboką linią podziału po jednej stronie i nacięciem po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

AzitroLEK 500 można stosować w następujących zakażeniach, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkty 4.4 i 5.1):

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryj­nych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

W leczeniu niepowikłanego zapalenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołanego przez Chlamydia trachomatis dawka azytromycyny wynosi 1000 mg w pojedynczej dawce doustnej.

We wszystkich pozostałych wskazaniach dawka wynosi 1500 mg, podawana jako 500 mg na dobę przez 3 kolejne dni. Alternatywnie, tę samą dawkę całkowitą (1500 mg) można podawać również przez 5 dni: 500 mg w pierwszym dniu leczenia i po 250 mg od drugiego do piątego dnia leczenia.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku można stosować te same dawki, co u dorosłych pacjentów. U osób w podeszłym wieku mogą występować stany sprzyjające proarytmii, dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Populacja pediatryczna

Tabletki AzitroLEK 500 należy stosować jedynie u dzieci o masie ciała większej niż 45 kg, w dawkach zalecanych dla dorosłych pacjentów. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 45 kg można stosować azytromycynę w innej postaci, np. zawiesiny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego od 10 do 80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4).

Sposób stosowania

AzitroLEK 500 należy podawać jeden raz na dobę. Tabletki można przyjmować z pokarmem.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na erytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe lub antybiotyki ketolidowe, laktozę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Podobnie jak podczas stosowania erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, rzadko notowano ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (rzadko zakończoną zgonem), reakcje skórne, w tym ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) (rzadko prowadzące do zgonu) oraz polekową reakcje z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Niektóre z tych reakcji po podaniu azytromycyny wywoływały nawracające objawy z koniecznością dłuższego okresu obserwacji i leczenia.

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie leczenie. Należy mieć na uwadze, że po przerwaniu leczenia objawowego możliwe jest ponowne wystąpienie reakcji alergicznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ wątroba jest głównym narządem uczestniczącym w eliminacji azytromycyny, produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Podczas stosowania azytromycyny opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogły wcześniej występować choroby wątroby lub mogli oni stosować inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności wątroby (tj. szybki rozwój astenii połączonej z żółtaczką, ciemne zabarwienie moczu, skłonność do krwawień lub encefalopatia wątrobowa), należy natychmiast wykonać testy i badania czynności wątroby. W razie wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, stosowanie azytromycyny należy przerwać.

Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczkę cholestatyczną, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, niektóre z nich zakończone zgonem. Należy natychmiast przerwać stosowanie azytromycyny, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby.

Przerostowe zwężenie odźwiernika u niemowląt (ang . infantile hypertrophic pyrolic stenosis , IHPS) W wyniku stosowania azytromycyny u noworodków (leczenie do 42. dnia życia) notowano wystąpienie przerostowego zwężenia odźwiernika u niemowląt (ang. infantile hypertrophic pyrolic stenosis, IHPS). Należy poinformować rodziców oraz opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli u dziecka podczas karmienia wystąpią wymioty lub nerwowość.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Zgłaszano wystąpienie rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego w związku ze stosowaniem antybiotyków makrolidowych. Takie rozpoznanie należy brać pod uwagę u pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia azytromycyną wystąpi biegunka.

Pochodne alkaloidów sporyszu

U pacjentów otrzymujących pochodne ergotaminy jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków makrolidowych może przyspieszyć wystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Nie ma danych dotyczących możliwości wystąpienia interakcji między alkaloidami sporyszu a azytromycyną. Jednak ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem nie należy jednocześnie stosować azytromycyny i pochodnych alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Oporność krzyżowa

Pomiędzy azytromycyną i innymi antybiotykami makrolidowymi (erytromycyną, klarytromycyną, roksytromcyną), likozamidami i streptograminą B występuje oporność krzyżowa (fenotyp MLSB). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kilku produktów leczniczych z tej samej lub pokrewnej grupy leków przeciwbakteryj­nych.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

Podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną (patrz punkt 4.8), obserwowano wydłużenie fazy repolaryzacji serca i odstępu QT, z ryzykiem rozwoju zaburzeń rytmu serca, w tym również typu torsade de pointes. Ponieważ następujące sytuacje mogą spowodować zwiększenie ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca (włącznie z zaburzeniami typu torsade de pointes ), które z kolei mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami sprzyjającymi proarytmii (zwłaszcza u kobiet i pacjentów w podeszłym wieku), tzn. u pacjentów:

– z wrodzonym lub potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT;

– otrzymujących jednocześnie inne leki, które wydłużają odstęp QT (tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol), cyzapryd i terfenadyna; leki przeciwpsycho­tyczne, tj. pimozyd; leki przeciwdepresyjne, tj. cytalopram oraz fluorochinony, tj. moksyfloksacyna i lewofloksacyna);

– z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza hipokaliemią i hipomagnezemią;

– z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością krążenia.

Wyniki badań oceniających ryzyko działania niepożądanego makrolidów na układ sercowo-naczyniowy są zmienne. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkoterminowe ryzyko zaburzeń rytmu serca, zawału mięśnia sercowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, związane ze stosowaniem makrolidów, w tym azytromycyny. Przepisując azytromycynę należy brać pod uwagę zarówno te obserwacje, jak i korzyści terapeutyczne z zastosowani­a leku.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym azytromycyny, notowano występowanie biegunki wywołanej przez Clostridioides difficile (ang. Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) o nasileniu od lekkiego do zakończonego zgonem zapalenia okrężnicy. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę bakteryjną jelita grubego, prowadząc do nadmiernego wzrostu C. difficile.

Bakterie C. difficile wytwarzają toksyny A i B, biorące udział w rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile wytwarzające hipertoksynę powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, gdyż zakażenia te mogą być oporne na leczenie przeciwbakteryjne i może być konieczne wycięcie okrężnicy. Możliwość CDAD trzeba rozważyć u każdego pacjenta, u którego wystąpi biegunka po zastosowaniu antybiotyku. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, gdyż notowano przypadki CDAD po upływie ponad dwóch miesięcy po podaniu leków przeciwbakteryj­nych. W razie rozpoznania CDAD przeciwwskazane jest podawanie środków hamujących perystaltykę.

Miastenia

U pacjentów leczonych azytromycyną notowano zaostrzenie objawów miastenii oraz wystąpienie nowych przypadków zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azytromycyny w zapobieganiu lub leczeniu zakażenia prątkami MAC (kompleks Mycobacterium avium ) u dzieci.

Ciężkie zakażenia

Azytromycyna w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiednia do leczenia ciężkich zakażeń, w których konieczne jest szybkie uzyskanie dużego stężenia antybiotyku we krwi.

Azytromycyna nie jest lekiem z wyboru w leczeniu empirycznym zakażeń na obszarach, w których rozpowszechnienie szczepów opornych wynosi 10% lub więcej (patrz punkt 5.1).

Na obszarach, na których częstość występowania oporności na erytromycynę A jest duża, szczególnie istotne jest uwzględnienie zmian wzorca wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki.

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych, w niektórych krajach europejskich obserwowano dużą oporność na azytromycynę szczepów Streptococcus pneumoniae (>30%), patrz punkt 5.1. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.

Zapalenie gardła, zapalenie migdałków

Azytromycyna nie jest lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych, wywołanych przez Streptococcus pyogenes. W tym wskazaniu oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej lekiem z wyboru jest penicylina.

Zapalnie zatok

Azytromycyna często nie jest lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia zatok.

Ostre zapalenie ucha środkowego

Azytromycyna często nie jest lekiem z wyboru w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich

Staphylococcus aureus , główny czynnik wywołujący zakażenia tkanek miękkich, jest często oporny na azytromycynę. Dlatego za warunek wstępny w leczeniu azytromycyną zakażeń tkanek miękkich uważa się wykonanie badań wrażliwości.

Zakażone rany oparzeniowe

Stosowanie azytromycyny nie jest wskazane w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową

Przed rozpoczęciem leczenia chorób przenoszonych drogą płciową należy upewnić się, czy nie występuje jednoczesne zakażenie T. pallidum.

Zaburzenia neurologiczne lub psychiczne

Azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.

Nadkażenia

Podobnie jak w przypadku każdego produktu leczniczego zawierającego antybiotyk, zaleca się obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy nadkażenia opornymi drobnoustrojami, w tym grzybami.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego mniejszy niż 10 ml/min) obserwowano zwiększenie o 33% narażenia ogólnoustrojowego na azytromycynę (patrz punkt 5.2).

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcjileki zobojętniające

W badaniu farmakokinetycznym, w którym oceniano działanie stosowanych jednocześnie leków zobojętniających i azytromycyny, nie stwierdzono wpływu na ogólną biodostępność, chociaż największe stężenia w surowicy były zmniejszone o około 24%. Jeśli pacjent ma otrzymywać oba leki, nie należy ich podawać jednocześnie, ale w odstępie około 2 godzin.

Jednoczesne podanie azytromycyny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu i wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu (co-magaldrox) w pojedynczej dawce 20 ml nie wpływało na szybkość i zakres wchłaniania azytromycyny.

Efawirenz

Jednoczesne podawanie przez 7 dni azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i 400 mg efawirenzu nie prowadziło do żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetyc­znych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg nie zmieniało farmakokinetyki flukonazolu podanego w pojedynczej dawce 800 mg. Jednoczesne podanie flukonazolu nie zmieniało całkowitego narażenia na azytromycynę ani jej okresu półtrwania. Obserwowano jednak nieistotne klinicznie zmniejszenie wartości Cmax (18%) azytromycyny.

Nelfinawir

Jednoczesne podanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy na dobę) powodowało zwiększenie stężenia azytromycyny. Nie obserwowano istotnych klinicznie działań niepożądanych i nie była konieczna modyfikacja dawki.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływało na stężenia obu leków w surowicy. U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę obserwowano neutropenię.

Chociaż neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związku przyczynowego z leczeniem skojarzonym z azytromycyną (patrz punkt 4.8).

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie opisywano interakcji między azytromycyną i terfenadyną.

Notowano rzadkie przypadki, gdy nie można było całkowicie wykluczyć ryzyka takich interakcji, chociaż nie było żadnych konkretnych dowodów, że takie interakcje występowały.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę azytromycyny pojedynczej dawki cymetydyny, podanej na 2 godziny przed azytromycyną.

Pochodne alkaloidów sporyszu

Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie należy stosować azytromycyny jednocześnie z pochodnymi ergotaminy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna i kolchicyna (substraty P-gp)

Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie antybiotyków makrolidowych (w tym azytromycyny) z substratami glikoproteiny P, takimi jak digoksyna i kolchicyna, powoduje zwiększenie stężenia w surowicy substratu glikoproteiny P. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azytromycyny i substratów P-gp, tj. digoksyna, należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia substratu w surowicy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

W badaniu interakcji farmakokinetycznych azytromycyna nie zmieniała przeciwzakrzepowego działania warfaryny podanej zdrowym ochotnikom w pojedynczej dawce 15 mg. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o nasileniu działania przeciwzakrzepowego w następstwie jednoczesnego zastosowania azytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny. Wprawdzie nie ustalono związku przyczynowego, ale należy zwrócić uwagę na częstość, z jaką kontrolowany jest czas protrombinowy podczas stosowania azytromycyny u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny.

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym, w którym zdrowym ochotnikom podawano doustnie azytromycynę w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie cyklosporynę w pojedynczej dawce doustnej 10 mg/kg mc., stwierdzono znacząco zwiększone wartości Cmax i AUC0–5. Dlatego należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne podanie azytromycyny z cyklosporyną. Jeśli skojarzone leczenie jest konieczne, należy kontrolować stężenie cyklosporyny i odpowiednio zmodyfikować jej dawkę.

Teofilina

U zdrowych ochotników nie wykazano znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między azytromycyną i jednocześnie podaną teofiliną. Ponieważ notowano interakcje innych antybiotyków makrolidowych z teofiliną, należy zwracać uwagę na objawy wskazujące na zwiększenie stężenia teofiliny.

Trimetoprym z sulfametoksa­zolem

Podawanie przez 7 dni trimetoprymu z sulfametoksazolem (160 mg + 800 mg) jednocześnie z azytromycyną w dawce 1200 mg, w dniu 7. nie miało znaczącego wpływu na maksymalne stężenia, całkowite narażenie lub wydalanie nerkowe zarówno trimetoprymu, jak i sulfametoksazolu. Stężenie azytromycyny w surowicy było podobne do obserwowanego w innych badaniach.

Zydowudyna

Jednorazowe podanie azytromycyny w dawce 1000 mg i wielokrotne podanie dawek 1200 mg lub 600 mg miało niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu lub wydalanie przez nerki zydowudyny lub jej glukuronidowego metabolitu. Jednak podawanie azytromycyny zwiększało stężenie fosforylowanej zydowudyny (klinicznie czynnego metabolitu) w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane, ale może być ono korzystne dla pacjenta.

Azytromycyna nie oddziałuje znacząco z układem cytochromu P450 w wątrobie. Jest mało prawdopodobne, aby wchodziła w interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, tak jak erytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe. Azytromycyna nie pobudza aktywności enzymów cytochromu P450 w wątrobie ani nie hamuje ich przez tworzenie kompleksów cytochrom-metabolit.

Astemizol, alfentanyl

Nie są znane dane dotyczące interakcji z astemizolem lub alfentanylem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z azytromycyną, gdyż opisywano nasilenie działania podczas skojarzonego stosowania z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.

Atorwastatyna

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg na dobę) i azytromycyny (500 mg na dobę) nie zmieniało stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie badania hamowania aktywności reduktazy HMG-CoA). Jednak w okresie po wprowadzeniu statyn do obrotu opisywano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących statyny z azytromycyną.

Karbamazepina

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników nie wykazano znaczącego wpływu jednocześnie podawanej azytromycyny na stężenie karbamazepiny lub jej czynnego metabolitu w osoczu.

Cyzapryd

Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP 3A4. Ponieważ antybiotyki makrolidowe hamują ten enzym, jednoczesne stosowanie cyzaprydu i azytromycyny może powodować wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu i zaburzenia typu torsade de pointes.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników podawanie azytromycyny według schematu 5-dniowego jednocześnie z cetyryzyną w dawce 20 mg, w stanie stacjonarnym nie powodowało interakcji farmakokinetycznych ani znaczących zmian odstępu QT.

Dydanozyna (dideoksyinozyna)

W porównaniu z placebo, azytromycyna w dawce dobowej 1200 mg podawana jednocześnie z dydanozyną w dawce 400 mg na dobę prawdopodobnie nie miała wpływu na farmakokinetykę dydanozyny w stanie stacjonarnym u 6 badanych osób z zakażeniem HIV.

Efawirenz

Jednoczesne podawanie azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie powodowało żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetyc­znych.

Indynawir

Jednoczesne podanie azytromycyny w pojedynczej dawce 1200 mg nie miało znaczącego statystycznie wpływu na farmakokinetykę indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez 5 dni.

Metyloprednizolon

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników azytromycyna nie miała znaczącego wpływu na farmakokinetykę metyloprednizolonu.

Midazolam

U zdrowych ochotników podawanie azytromycyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni nie powodowało znaczących klinicznie zmian parametrów farmakokinetycznych i farmakodyna­micznych midazolamu podanego jednocześnie w pojedynczej dawce 15 mg.

Syldenafil

U zdrowych mężczyzn nie stwierdzono wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na wartość AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego metabolitu, znajdującego się w krwiobiegu.

Triazolam

U 14 zdrowych ochotników podanie azytromycyny w dawce 500 mg w dniu 1. i 250 mg w dniu 2. jednocześnie z 0,125 mg triazolamu nie miało znaczącego wpływu (w porównaniu z placebo) na parametry farmakokinetyczne triazolamu.

Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.

Azytromycyny nie należy stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.4).

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez łożysko, ale nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania azytromycyny w okresie ciąży, dlatego azytromycynę można stosować w tym czasie wyłącznie wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem.

Karmienie piersią

Azytromycyna przenika do mleka ludzkiego. Z uwagi na długi okres półtrwania może gromadzić się w mleku. Informacje dostępne w opublikowanej literaturze wskazują, że w przypadku krótkotrwałego stosowania nie prowadzi to do obecności klinicznie istotnych ilości substancji w mleku. Nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią w związku ze stosowaniem azytromycyny.

Decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać albo rozpocząć leczenie azytromycyną, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki

Płodność

W przeprowadzonych na szczurach badaniach płodności notowano zmniejszony wskaźnik ciążowy po podaniu azytromycyny. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych, które wskazywałyby, że azytromycyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 działania niepożądane

W poniższej tabeli działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Działania niepożądane z okresu po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono kursywą. Częstość działań jest następująca: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często

Drożdżyca

Zakażenie pochwy

Zapalenie płuc

Zakażenie grzybicze

Zakażenie bakteryjne

Zapalenie gardła

Nieżyt żołądka i jelit

Zaburzenia oddechowe

Zapalenie błony śluzowej nosa Drożdżakowe zakażenie jamy ustnej

Częstość nieznana

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często

Leukopenia Neutropenia Eozynofilia

Częstość nieznana

Małopłytkowość

Niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Obrzęk naczynioruchowy Nadwrażliwość

Częstość nieznana

Ciężka (niekiedy zakończona zgonem) reakcja anafilaktyczna, np. wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często

Jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

Nerwowość Bezsenność

Rzadko

Pobudzenie

Depersonalizacja

Częstość nieznana

Agresja Niepokój Majaczenie Omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Bóle głowy

Niezbyt często

Zawroty głowy Senność Zaburzenia smaku Parestezje

Częstość nieznana

Omdlenie, drgawki

Niedoczulica

Nadmierna aktywność psychoruchowa

Brak węchu

Brak smaku

Zaburzenia węchu

Miastenia (parz punkt 4.4)

Zaburzenia oka

Niezbyt często

Zaburzenia widzenia

Częstość nieznana

Niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często

Zaburzenia ucha

Zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Częstość nieznana

Zaburzenia słuchu, w tym głuchota i (lub) szumy uszne

Działania niepożądane, których związek ze stosowaniem azytromycyny w zapobieganiu i leczeniu zakażenia Mycobacterium avium complex jest możliwy lub prawdopodobny, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych i z obserwacji po wprowadzeniu azytromycyny do obrotu.

Działania te różnią się od notowanych podczas stosowania azytromycyny w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu albo w odniesieniu do rodzaju, albo do częstości.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Jadłowstręt

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Zawroty głowy Ból głowy Parestezje Zaburzenia smaku

Rzadko

Niedoczulica

Zaburzenia oka

Często

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Często

Głuchota

Rzadko

Zaburzenia słuchu Szumy uszne

Zaburzenia serca

Niezbyt często

Kołatanie serca

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Biegunka Ból brzucha Nudności Wzdęcia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Działania niepożądane po zastosowania dawek większych niż zalecane były podobne do obserwowanych po podaniu normalnych dawek.

Objawy

Charakterystyczne objawy przedawkowania antybiotyków makrolidowych obejmują odwracalną utratę słuchu, silne nudności, wymioty i biegunkę.

Leczenie

W razie przedawkowania konieczne jest podanie węgla leczniczego oraz zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego czynności życiowe.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamicznegrupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, azytromycyna

Kod ATC: J01FA10

Mechanizm działania

Azytromycyna jest antybiotykiem azalidowym, należącym do grupy antybiotyków makrolidowych. Azytromycyna blokuje przemieszczanie się łańcuchów peptydowych z jednej strony rybosomu na drugą przez przyłączenie do podjednostki 50S rybosomu. W rezultacie u wrażliwych organizmów zahamowana zostaje zależna od RNA synteza białka.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Stosunek AUC do MIC jest głównym parametrem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, który najlepiej koreluje ze skutecznością azytromycyny.

Na podstawie oceny wyników badań przeprowadzonych u dzieci nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu malarii (ani w monoterapii, ani w połączeniu z chlorochiną lub pochodnymi artemizyny), gdyż nie wykazano „non-inferiority” z lekami przeciwmalarycznymi zalecanymi w leczeniu niepowikłanej malarii.

Mechanizm oporności

Oporność na azytromycynę może być wrodzona lub nabyta. Istnieją 3 główne mechanizmy oporności bakterii: zmiana w miejscu docelowym, zmiana w transporcie antybiotyku i modyfikacja samego antybiotyku.

Całkowita krzyżowa oporność na erytromycynę, azytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe

i linkozamidy występuje wśród szczepów Streptococcus pneumoniae , paciorkowców beta-hemolizujących grupy A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus , w tym opornego na metycylinę S. aureus (MRSA).

Według EUCAST (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing)

1Do określenia wrażliwości na azytromycynę można zastosować erytromycynę.

2Kliniczne dowody skuteczności makrolidów w zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez H. influenzae są sprzeczne z powodu wysokiego wskaźnika wyleczeń samoistnych. Jeżeli zajdzie potrzeba zbadania skuteczności makrolidu wobec tego gatunku, do wykrycia szczepów z nabytą opornością należy zastosować epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-offs, ECOFF). ECOFF dla azytromycyny wynosi 4 mg/l.

3Azytromycyna jest zawsze stosowana w połączeniu z innym skutecznym lekiem. Do badań prowadzonych w celu wykrycia nabytych mechanizmów oporności ECOFF wynosi 1 mg/l.

Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranego gatunku drobnoustroju może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.

Patogeny, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej: częstość występowania oporności jest równa lub większa niż 10% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej.

Gram-ujemne bakterie tlenowe

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis*

Inne drobnoustroje

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila _____________­________________________­__________________

Mycobacterium avium _____________­________________________­_________________

Mycoplasma pneumoniae _____________­________________________­___________ 

Gatunki, wśród których występuje problem oporności nabytej_________­____________

Gram-dodatnie bakterie tlenowe__________­________________________­____________________

Staphylococcus aureus _____________­________________________­__________________

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Inne drobnoustroje

Ureaplasma urealyticum _____________­________________________­__________________

Organizmy o oporności wrodzonej _____________­________________________­_____

Gram-dodatnie bakterie tlenowe__________­________________________­____________________

Staphylococcus aureus - szczepy oporne na metycylinę i erytromycynę _______________

Streptococcus pneumoniae - szczepy oporne na penicylinę _____________­_____________

Gram-ujemne bakterie tlenowe__________­________________________­__________________

Escherichia coli _____________­________________________­________________________­________

Pseudomonas aeruginosa _____________­________________________­______________

Klebsiella spp.

Gram-ujemne bakterie beztlenowe

Grupa Bacteroides , fragilis

* Skuteczność kliniczną w zatwierdzonych wskazaniach wykazano na wyodrębnionych wrażliwych szczepach bakterii.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dostępność biologiczna azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Największe stężenie w osoczu osiągane jest po upływie 2 do 3 godzin (Cmax po doustnym podaniu jednorazowej dawki 500 mg wynosiło około 0,4 mg/l).

Dystrybucja

Wyniki badań kinetycznych wskazują, że stężenie azytromycyny w tkankach jest znacznie większe niż w osoczu (do 50-krotnie większe niż maksymalne stężenie w osoczu), co wskazuje na jej silne wiązanie z tkankami (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 31 l/kg). Stężenia w tkankach docelowych, takich jak płuca, migdałki i gruczoł krokowy przewyższają wartość MIC90 dla odpowiednich drobnoustrojów po podaniu pojedynczej dawki 500 mg.

W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach i jej uwalnianie jest pobudzane przez proces aktywnej fagocytozy. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że proces ten przyczyniał się prawdopodobnie do kumulacji azytromycyny w tkankach.

W surowicy wiązanie azytromycyny z białkami jest zmienne i zależy od stężenia w surowicy – od 52% (stężenie 0,05 mg/l) do 12% (stężenie 0,5 mg/l).

Wydalanie

Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach, wynoszącym od 2 do 4 dni. Około 12% podanej dożylnie dawki wydziela się w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 3 dni; większość w ciągu pierwszych 24 godzin. Wydzielanie z żółcią, głównie w postaci niezmienionej, jest główną drogą eliminacji azytromycyny z organizmu.

Zidentyfikowane metabolity (powstające w procesie N- i O-demetylacji, przez hydroksylację pierścienia deozaminowego i aglikonowego oraz połączenie z koniugatem kladynozy) nie wykazują działania mikrobiologicznego.

Po 5 dniach podawania azytromycyny stwierdzano nieznacznie większe (29%) wartości AUC u ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) niż u młodszych ochotników (poniżej 45 lat). Różnice te nie są klinicznie istotne, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej 1 g średnia wartość Cmax i AUC0–120 zwiększały się, odpowiednio, o 5,1% oraz 4,2% u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego od 10 do 80 ml/min) w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego >80 ml/min). U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnie wartości Cmax i AUC0–120 zwiększały się, odpowiednio, o 61% i 35% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki azytromycyny w surowicy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zwiększona zawartość azytromycyny w moczu tych pacjentów stanowi prawdopodobnie wyrównanie zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku była zbliżona do stwierdzonej u młodych dorosłych, jednak u kobiet w podeszłym wieku, mimo obserwowanych większych stężeń maksymalnych (o 30 do 50%), nie występowała znacząca kumulacja leku.

Niemowlęta, dzieci młodsze i starsze oraz młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat. Po podaniu azytromycyny w dawce 10 mg/kg mc. w pierwszym dniu, a następnie w dawce 5 mg/kg mc. od 2. do 5. dnia, wartości Cmax (224 yrg/l u dzieci w wieku od 7,2 miesięcy do 5 lat oraz 383 jJ.g/l u dzieci w wieku od 6 do 15 lat) były nieznacznie mniejsze niż stwierdzane u dorosłych. Wartość t>/2 (36 godzin) u starszych dzieci mieściła się w zakresie wartości spodziewanych u dorosłych.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach, którym azytromycynę podawano w dużych dawkach, substancja czynna osiągała stężenia 40-krotnie większe od stężeń uzyskiwanych w praktyce klinicznej. Stwierdzono, że azytromycyna powoduje przemijającą fosfolipidozę, na ogół bez zauważalnych objawów toksyczności. Brak dowodów, że ma to znaczenie podczas stosowania azytromycyny u ludzi.

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego.

Działanie mutagenne

Azytromycyna nie wykazywała działania mutagennego w standardowych testach laboratoryjnych: teście chłoniaka u myszy, teście działania klastogennego w limfocytach ludzkich oraz w komórkach szpiku kostnego u myszy.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach embriotoksyczności u myszy i szczurów nie stwierdzono działania teratogennego.

U szczurów, którym podawano azytromycynę w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę stwierdzano niewielkie opóźnienie kostnienia u płodów oraz zwiększenie masy ciała u matek. U szczurów, w badaniach dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego, obserwowano opóźnienie kostnienia po podaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg mc. na dobę.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia żelowana

Karboksymetylos­krobia sodowa (typ A)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Laktoza jednowodna

Makrogol 4000

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 okres ważności

3 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez szczególnych wymagań dotyczących przechowywania.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub butelki z HDPE i umieszczane w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 12147

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2006 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8.06.2011 r.

Więcej informacji o leku AzitroLEK 500 500 mg

Sposób podawania AzitroLEK 500 500 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 3 tabl.\n6 tabl.
Numer GTIN: 05909990573752\n05907626703092
Numer pozwolenia: 12147
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Sandoz GmbH