Atosiban Accord 6,75 mg/0,9 ml - charakterystyka produktu leczniczego

Atosiban Accord, 6,75 mg/0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY IILOŚCIOWY

1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu zawiera 6,75 mg atozybanu (w postaci octanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆFARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Przezroczysty, bezbarwny roztwór bez cząstek stałych. pH 4,0–5,0 Osmoralność 290 – 340 mOsmol/L.

4. SZCZEGÓŁOWE DANEKLINICZNE

4.1 Wskazania dostosowania

Atosiban Accord jest wskazany do hamowania przedwczesnej czynności porodowej u dorosłych kobiet w ciąży, jeśli:

– w okresie 30 minut występują co najmniej 4 regularne, trwające co najmniej 30

sekund skurcze macicy,

– rozwarcie szyjki macicy wynosi od 1 do 3 cm (u pierworódek od 0 do 3 cm), a

skrócenie szyjki macicy >50%,

– wiek ciążowy wynosi od 24 do 33 pełnych tygodni,

– tętno płodu jest prawidłowe.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie produktem Atosiban Accord powinien rozpoczynać i prowadzić lekarz doświadczony w leczeniu kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym.

Atosiban Accord jest podawany dożylnie w trzech następujących po sobie etapach: dawka początkowa w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (w bolusie – 6,75 mg) z użyciem produktu Atosiban Accord 6,75 mg/0,9 ml roztwór do wstrzykiwań, po której natychmiast stosuje się ciągły wlew dożylny w wysokiej dawce (dawka nasycająca 300 mikrogramów/min) produktu Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, przez 3 godziny, po czym kontynuuje się wlew dożylny w niższej dawce produktu Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (dawka podtrzymująca 100 mikrogramów/min) w czasie do 45 godzin. Czas leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin.

Całkowita dawka podana w trakcie pełnego kursu leczenia produktem Atosiban Accord nie powinna być większa niż 330,75 mg atozybanu.

Leczenie w postaci początkowej dawki w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (w bolusie) należy rozpocząć możliwie jak najszybciej po rozpoznaniu zagrażającego porodu przedwczesnego. Natychmiast po wstrzyknięciu początkowej dawki należy zastosować wlew dożylny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji). W przypadku utrzymywania się skurczów macicy w trakcie stosowania produktu Atosiban Accord, należy rozważyć inny sposób leczenia.

Poniższa tabela przedstawia schemat dawkowania w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) i następującym po nim wlewie dożylnym:

Ponawianie leczenia:

W przypadku konieczności powtórzenia leczenia atozybanem, należy je również rozpocząć od wstrzyknięcia dawki początkowej w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) produktu Atosiban Accord 6,75 mg/0,9 ml roztwór do wstrzykiwań, a następnie zastosować wlew dożylny produktu Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Brak doświadczenia klinicznego w leczeniu atozybanem pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek uzasadniały modyfikację dawki, ponieważ tylko niewielka ilość atozybanu jest wydzielana z moczem. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby atozyban należy stosować ostrożnie.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Atosiban Accord u kobiet w ciąży w wieku poniżej 18 lat.

Brak

dostępnych

danych.

Sposób

podawania

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 przeciwwskazania

Produktu Atosiban Accord nie wolno stosować w następujących przypadkach:

– wiek ciążowy poniżej 24 lub powyżej 33 pełnych tygodni,

– przedwczesne pęknięcie błon płodowych w ciąży trwającej powyżej 30tygodni,

– zaburzenia tętna płodu,

– przedporodowy krwotok maciczny wymagający natychmiastowego porodu,

– rzucawka lub ciężki stan przedrzucawkowy wymagające porodu,

– wewnątrzmaciczna śmierć płodu,

– podejrzenie zakażenia wewnątrzmacicznego,

– łożysko przodujące,

– przedwczesne oddzielenie się łożyska,

– jakikolwiek inny stan matki lub płodu, w którym podtrzymywanie ciąży jest niebezpieczne,

– nadwrażliwość na substancję(e) czynną(e) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Gdy atozyban jest stosowany u pacjentek, u których nie można wykluczyć przedwczesnego pęknięcia błon płodowych, korzyści z opóźnienia porodu powinny być oszacowane w stosunku do ryzyka zapalenia błon płodowych.

Brak doświadczenia klinicznego w leczeniu atozybanem pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek uzasadniały modyfikację dawki, ponieważ tylko niewielka ilość atozybanu jest wydzielana z moczem. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność przy stosowaniu atozybanu (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu atozybanu w ciążach mnogich oraz u pacjentek, u których wiek ciążowy wynosi od 24 do 27 tygodni, z powodu małej liczby leczonych pacjentek. Korzyść z zastosowania atozybanu w tych podgrupach jest więc niepewna.

Ponawianie leczenia produktem Atosiban Accord jest możliwe, jednak doświadczenie kliniczne z wielokrotnym ponawianiem terapii, do trzech powtórzeń, jest ograniczone (patrz punkt 4.2).

W przypadku wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu decyzja o kontynuowaniu lub ponownym podaniu produktu Atosiban Accord zależy od oceny dojrzałości płodu.

Podczas podawania atozybanu oraz w przypadku utrzymywania się skurczów macicy zaleca się monitorowanie czynności skurczowej macicy i tętna płodu.

Jako antagonista oksytocyny, atozyban może teoretycznie ułatwiać wiotczenie macicy i krwawienie poporodowe, dlatego też należy kontrolować stopień utraty krwi po porodzie. Jednak w trakcie badań klinicznych nie stwierdzano nieprawidłowego obkurczania się macicy po porodzie.

Ciąża mnoga i produkty lecznicze o działaniu tokolitycznym, takie jak antagoniści kanału wapniowegoi beta-mimetyki, mogą zwiększyć ryzyko obrzęku płuc. Dlatego atozyban powinien być stosowany ostrożnie w przypadku ciąży mnogiej i (lub) równoczesnego podawania innych produktów leczniczych o działaniu tokolitycznym (patrz punkt 4.8).

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie wydaje się, aby atozyban wchodził w zależne od cytochromu P450 interakcje z innymi lekami, ponieważ w badaniach in vitro wykazano, że atozyban nie jest substratem dla systemu cytochromu P450 i nie hamuje enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leków.

Przeprowadzono badania interakcji z betametazonem i labetalolem u zdrowych ochotniczek. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji pomiędzy atozybanem i betametazonem lub labetalolem.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Atozyban należy stosować tylko wtedy, gdy zagrażający poród przedwczesny rozpoznano pomiędzy 24. i 33. ukończo­nym tygodniem ciąży.

Karmienie piersią

Jeśli w trakcie ciąży kobieta karmi piersią urodzone wcześniej dziecko, to w czasie leczenia produktem Atosiban Accord należy przerwać karmienie piersią, ponieważ uwalnianie oksytocyny podczas karmienia piersią może wzmagać kurczliwość macicy i może neutralizować efekt leczenia tokolitycznego.

W badaniach klinicznych z użyciem atozybanu nie stwierdzono żadnego wpływu na karmienie piersią. Wykazano, że małe ilości atozybanu przechodzą z osocza do mleka kobiet karmiących piersią.

Płodność

Badania toksyczności dla zarodka i (lub) płodu nie wykazały toksycznego działania atozybanu. Nie prowadzono badań nad płodnością i wczesnym rozwojem zarodkowym (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nieistotny

4.8 działania niepożądane

<1/1000). w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są w kolejności według zmniejszającego się nasilenia.

Dane uzyskanie po dopuszczeniu do obrotu

Po dopuszczeniu do obrotu zgłaszane były zaburzenia oddechowe, takie jak duszność i obrzęk płuc, zwłaszcza w powiązaniu z równoczesnym podawaniem innych produktów leczniczych o działaniu tokolitycznym, jak antagoniści kanału wapniowego i beta-mimetyki, i (lub) u kobiet z ciążą mnogą.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: mailto: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 przedawkowanie

W odnotowanych kilku przypadkach przedawkowania atozybanu nie stwierdzono występowania specyficznych objawów. Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania.

5. właściwościfarmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Inne leki ginekologiczne, kod ATC: G02CX01

Atosiban Accord zawiera atozyban (INN), syntetyczny peptyd ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxytocin) będący konkurencyjnym antagonistą ludzkiej oksytocyny na poziomie receptorowym. Wykazano, że u szczurówi świnek morskich atozyban łączy się z receptorami oksytocyny, zmniejszając częstość skurczów i napięcie mięśni macicy, przez co osłabia czynność skurczową macicy. Wykazano również, że atozyban łączy się z receptorami wazopresyny, zmniejszając jej działanie. U zwierząt atozyban nie wykazywał wpływu na układ krążenia.

U kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym, atozyban, w zalecanych dawkach, przeciwdziała skurczom macicy i indukuje stan spoczynkowy macicy. Relaksacja macicy po podaniu atozybanu następuje szybko, skurcze macicy zostają znacząco zredukowane w ciągu 10 minut, a osiągnięty stan spoczynkowy macicy (< 4 skurcze/godzinę) pozostaje stabilny przez 12 godzin.

Badania kliniczne III fazy (badania CAP-001) zawierają dane dotyczące 742 kobiet, u których rozpoznano zagrażający poród przedwczesny pomiędzy 23. a 33. tygodniem ciąży, i które dobrano losowo do otrzymywania albo atozybanu (zgodnie z tym schematem dawkowania), albo P-agonisty (we właściwie określonych dawkach).

Pierwszorzędowy punkt końcowy : pierwszorzędowym kryterium skuteczności był odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu przedwczesnego i które nie wymagały innego leczenia tokolitycznegow czasie 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Dane wykazują, że u 59,6% (n=201) i 47,7% (n=163) kobiet leczonych odpowiednio atozybanem i P-agonistą nie doszło do porodu przedwczesnego, i że kobiety te nie wymagały innego leczenia tokolitycznego w czasie 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Większość niepowodzeń leczniczych w badaniu CAP-001 była spowodowana złą tolerancją. Niepowodzenia lecznicze spowodowane niewystarczającą skutecznością były znacząco (p=0.0003) częstsze w grupie kobiet leczonych atozybanem (n=48, 14,2%), niż w grupie kobiet leczonych P-agonistą (n=20, 5,8%).

W badaniu CAP-001, prawdopodobieństwo, że w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia nie dojdzie do porodu i nie będzie wymagane inne leczenie tokolityczne było podobne u kobiet leczonych atozybanemi beta-mimetykami, których ciąża trwała od 24 do 28 tygodni. Jednak wniosek ten oparty jest na bardzo małej próbie (n=129 pacjentek).

Drugorzędowy punkt końcowy : drugorzędowe parametry skuteczności obejmowały odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. Nie było różnicy pomiędzy grupami z atozybanem i beta-mimetykami w odniesieniu do tego parametru.

Średni (SD) wiek ciążowy w czasie porodu był taki sam w dwóch grupach: 35,6 (3,9) i 35,3 (4,2) tygodnia odpowiednio w grupach z atozybanem i P-agonistą (p=0,37). Odsetek przyjęć na oddział intensywnej terapii noworodków był podobny w obu grupach leczniczych (około 30%), podobnie jak czas pobytu i wspomaganej wentylacji. Średnia (SD) masa urodzeniowa wynosiła 2491 (813) gramów w grupie z atozybanem i 2461 (831) gramów w grupie z P-agonistą (p=0,58).

Wyniki badań płodów i matek nie wykazały różnic pomiędzy grupami z atozybanem i P-agonistą, ale badania kliniczne były niewystarczające, aby wykluczyć możliwe różnice.

Z 361 kobiet leczonych atozybanem w badaniach III fazy, 73 były leczone ponownie co najmniej jeden raz, 8 było leczonych ponownie co najmniej 2 razy i 2 były leczone ponownie 3 razy (patrz punkt 4.4).

Ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atozybanu u kobiet, których ciąża trwa krócej niż24 pełne tygodnie, nie zostały ustalone w randomizowanych badaniach kontrolowanych, leczenie tej grupy pacjentek atozybanem nie jest wskazane (patrz punkt 4.3).

W badaniu z kontrolą placebo było 5/295 (1,7%) zgonów płodów/dzieci w grupie z placebo i 15/288 (5,2%) w grupie z atozybanem, z których dwa nastąpiły w piątym i ósmym miesiącu życia. Jedenaście spośród15 zgonów w grupie z atozybanem miało miejsce w ciążach trwających od 20 do 24 tygodni, jednak w tej podgrupie rozkład pacjentek był nierówny, (19 kobiet w grupie z atozybanem, 4 w grupie z placebo).

U kobiet, u których ciąża trwała dłużej niż 24 tygodnie, nie było różnic w umieralności (1,7% w grupie z placebo i 1,5% w grupie z atozybanem).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych nieciężarnych ochotniczek otrzymujących atozyban we wlewie dożylnym (10 do 300 mikrogramów/min w czasie 12 godzin), stężenie osoczowe w stanie równowagi dynamicznej wzrastało proporcjonalnie do dawki.

Klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania były niezależne od dawki.

Wchłanianie

U kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym, otrzymujących atozyban we wlewie dożylnym (300 mikrogra­mów/min przez 6 do 12 godzin), stężenie osoczowe w stanie równowagi dynamicznej występowało w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia wlewu (średnio 442 ± 73 ng/ml, zakres od 298 do 533 ng/ml).

Po zakończeniu wlewu stężenie osoczowe obniżało się gwałtownie z początkowym (ta) i końcowym (tp) okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio 0,21 ± 0,01 i 1,7 ± 0,3 godziny. Średnia wartość klirensu wynosiła 41,8 ± 8,2 litrów/godz.

Dystrybucja

Średnia wartość objętości dystrybucji wynosiła 18,3 ± 6,8 litrów.

U kobiet ciężarnych atozyban łączy się z białkami osocza w 46–48%. Nie wiadomo, czy wolna frakcja różni się istotnie w przedziałach farmakokinetycznych matek i płodów. Atozyban nie przenika do krwinek czerwonych.

Atozyban przenika przez łożysko. Po wlewie dożylnym 300 mikrogramów/min u zdrowych ciężarnych kobiet w czasie porodu, stosunek stężenia atozybanu płód/matka wynosił 0,12.

Metabolizm

Zidentyfikowano dwa metabolity w osoczu i moczu kobiet. Stosunek stężeń w osoczu głównego metabolitu M1 (de2s-(Orn8, Gly-NH 9)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) do atozybanu w drugiej godzinie i na zakończenie wlewu wynosił odpowiednio 1,4 i 2,8. Nie wiadomo, czy M1 gromadzi się w tkankach.

Wydalanie

Atozyban jest znajdowany w moczu tylko w małych ilościach. Jego stężenie w moczu jest około 50 razy mniejsze niż stężenie M1. Nie wiadomo, jaka część atozybanu jest wydalana z kałem. In vitro, główny metabolit M1 jest około 10 razy mniej skuteczny niż atozyban w hamowaniu skurczów macicy wywołanych oksytocyną. Metabolit M1 jest wydzielany z mlekiem (patrz punkt4.6).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak doświadczenia klinicznego w leczeniu atozybanem pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek uzasadniały modyfikację dawki, ponieważ tylko niewielka ilość atozybanu jest wydzielana z moczem. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność przy stosowaniu atozybanu (patrz punkt 4.2 i4.4).

Nie wydaje się, aby atozyban hamował izoformy wątrobowego cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 4.5).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono żadnych układowych efektów toksycznych u szczurów i psów, ani w czasie dwutygodniowych badań toksyczności z dawką dożylną w przybliżeniu 10-krotnie większą niż dawka lecznicza stosowana u ludzi, ani w czasie trzymiesięcznych badań toksyczności z dawką podskórną (do 20 mg/kg/dobę). Najwyższa dawka atozybanu podawanego podskórnie nie wywołująca działań niepożądanych była około 2 razy większa od dawki leczniczej stosowanej u ludzi.

Nie prowadzono badań nad płodnością i wczesnym rozwojem zarodkowym. Badania nad rozrodczością, z dawkami podawanymi w okresach od zagnieżdżenia zygoty aż do późnej fazy ciąży, nie wykazały żadnego wpływu toksycznego ani na matki ani na płody. Płody szczurów narażone były na dawki przewyższające około 4-krotnie dawkę, jaką otrzymuje ludzki płód podczas dożylnego podawania leku kobietom. Badania na zwierzętach wykazały hamowanie laktacji, czego można było oczekiwać z racji hamującego wpływu na czynność oksytocyny.

W testach in vitro i in vivo atozyban nie miał właściwości onkogennych ani mutagennych.

6. danefarmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Kwas solny stężony

Woda do wstrzykiwań

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

1 ampułko-strzykawka zawiera 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada 6,75 mg atozybanu. Ampułko-strzykawka składająca się z pojemnika z bezbarwnego szkła (typu I) oraz tłoka składającego się z korka z gumy bromobutylowej oraz trzonka tłoka z PP.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie podawać leku jeśli roztwór zawiera cząstki stałe i barwa uległa zmianie. Wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7 podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

02–677 Warszawa

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOOBROTU

24849

9 data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu / data przedłużeniapozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.07.2018

Więcej informacji o leku Atosiban Accord 6,75 mg/0,9 ml

Sposób podawania Atosiban Accord 6,75 mg/0,9 ml : roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Opakowanie: 1 amp.-strzyk. 0,9 ml
Numer GTIN: 05909991379346
Numer pozwolenia: 24849
Data ważności pozwolenia: 2023-07-23
Wytwórca:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.