Aporoza 20 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Aporoza, 5 mg, tabletki powlekane

Aporoza, 10 mg, tabletki powlekane

Aporoza, 20 mg, tabletki powlekane

Aporoza, 40 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka zawiera 5 mg, 10 mg, 20 mg, lub 40 mg rozuwastatyny (Rosuvastatinum) (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 5 mg tabletka zawiera 22,939 mg laktozy jednowodnej, 0,007 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak

i 0,006 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Substancja pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 10 mg tabletka zawiera 45,878 mg laktozy jednowodnej, 0,015 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,013 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Substancja pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 20 mg tabletka zawiera 91,755 mg laktozy jednowodnej, 0,029 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,025 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Substancja pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna 40 mg tabletka zawiera 183,510 mg laktozy jednowodnej, 0,059 mg czerwieni Allura AC (E 129), lak i 0,051 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110), lak.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Aporoza tabletki 5 mg :

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem ‚J‘ na jednej stronie i ‚53‘ na drugiej stronie. Rozmiar 5,8 mm x 3,8 mm.

Aporoza tabletki 10 mg:

Różowe, okrągłe (średnica 5,8 mm), dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem ‚J‘ na jednej stronie i ‚54‘ na drugiej stronie.

Aporoza tabletki 20 mg:

Różowe, okrągłe (średnica 7,4 mm), dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem ‚J‘ na jednej stronie i ‚55‘ na drugiej stronie.

Aporoza tabletki 40 mg:

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym napisem ‚J‘ na jednej stronie i ‚56‘ na drugiej stronie. Rozmiar 12,1 mm x 7 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowaniapierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych (typu iia, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu iib) -wspomagająco z dietą, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie wagi ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat i starsze z rodzinną homozygotyczną hipercholeste­rolemią -wspomagająco do diety i innych sposobów leczenia powodujących zmniejszenie stężenia lipidów (np. afereza LDL) lub, jeśli te sposoby leczenia są nieskuteczne..

Zapobieganie poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), wspomagająco wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane w trakcie leczenia. Dawkę należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie.

Produkt leczniczy Aporoza może być przyjmowany o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Zalecana dawka początkowa to 5 mg lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u pacjentów leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu u każdego pacjenta i czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie do dawki maksymalnej 40 mg, można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholeste­rolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentów z rodzinną hipercholeste­rolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg oraz pozostających pod regularną kontrolą lekarską (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą lekarza specjalisty.

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży powinno być prowadzone tylko przez lekarza specjalistę.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza II-V wg. skali Tannera). Heterozygotyczna rodzinna hipercholeste­rolemią.

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholeste­rolemią zwykły zakres dawek wynosi 5–10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 10 mg nie były badane w tej populacji.

U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholeste­rolemią zwykły zakres dawek wynosi 5–20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 20 mg nie były badane w tej populacji.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej reakcji i tolerancji leczenia dzieci i młodzieży, zgodnie z zaleceniami i rekomendacjami dotyczącymi leczenia pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną dzieci i młodzież powinny być na standardowej diecie zmniejszającej stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane podczas leczenia rozuwastatyną.

Homozygotyczna rodzinna hipercholeste­rolemia

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną rodzinną hipercholeste­rolemią zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zaleca się stosowanie początkowej dawki od 5 do 10 mg raz na dobę w zależności od wieku, masy ciała i wcześniej stosowanych statyn. Zwiększanie do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę powinno być prowadzone zgodnie z indywidualną reakcją i tolerancją na lek u dzieci i młodzieży, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież powinny zostać poddane standardowej diecie obniżającej poziom cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną; dieta ta powinna być kontynuowana podczas leczenia rozuwastatyną.

Dane dotyczące stosowania dawek innych niż 20 mg w tej populacji są ograniczone.

Tabletki 40 mg nie powinny być stosowane u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Produkt leczniczy Aporoza nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki ze względu na wiek pacjentów.

Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z niewielkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego Aporoza w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2).

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

U pacjentów rasy azjatyckiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. U tych pacjentów stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane.

Znane są specyficzne typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których wiadomo, że występują takie określone polimorfizmy, zaleca się stosowanie niższej dziennej dawki rozuwastatyny.

U pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4).

Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportujących (na przykład OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatynę podaje się jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem, i (lub) typranawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków oraz, w razie konieczności, rozważyć czasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z rozuwastatyną jest nieuniknione, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.3 przeciwwskazania

Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane:

Stosowanie produktu leczniczego w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano w większości przypadków sporadyczne lub przemijające występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Odsetek zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu leku do obrotu był wyższy u pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowych wizyt lekarskich.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków nie można wykluczyć występowania interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność.

Podobnie jak w przypadku pozostałych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odsetek zgłaszanych przypadków rabdomiolizy, związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Aporoza po wprowadzeniu leku do obrotu był większy w przypadku pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po wytężonym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5–7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK > 5 x GGN.

Przed rozpoczęciem leczenia

U tych pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii.

W trakcie leczenia

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK < 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o martwiczej miopatii zależnej od układu immunologicznego (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM jest klinicznie scharakteryzowany przez proksymalne osłabienie mięśni i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statyną.

Dane z badań klinicznych niewielkiej liczby pacjentów nie dostarczają dowodów zwiększonego wpływu rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu z rozuwastatyną. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub niacyny z rozuwastatyną. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Nie należy podawać rozuwastatyny jednocześnie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statyną należy przerwać w trakcie leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast skonsultował się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Terapia statynami może być ponownie wprowadzona 7 dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy potrzeba zastosować kwas fusydowy podawany ogólnoustrojowo przez dłuższy okres czasu, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania rozuwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważać dla każdego pacjenta osobno i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Nie należy stosować rozuwastatyny, jeśli u pacjenta występują objawy mogące świadczyć o ostrej, ciężkiej miopatii, lub w sytuacji predysponującej do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzi­elnicze i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki).

Wpływ na czynność wątroby

Rozuwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) pacjentów, u których występuje choroba wątroby w wywiadzie.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę rozuwastatyny, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest 3-krotnie większa niż górna granica normy. Odsetek zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz) po wprowadzeniu leku do obrotu był wyższy u pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholeste­rolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa

W badaniach farmakokinetyki wykazano zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w kombinacji z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno obniżenie stężenia lipidów poprzez zastosowanie rozuwastatyny u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących inhibitory proteazy, jak i zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania i zwiększania dawek rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, chyba że dostosowano dawkę rozuwastatyny (patrz punkt 4.2 i patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowe zapalenie płuc

Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc związanego ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Do objawów można zaliczyć duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączkę). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęło się śródmiąższowe zapalenie płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre wyniki badań sugerują, że statyny jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów, z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię w stopniu powodującym konieczność odpowiedniej opieki diabetologicznej.

Ryzyko to jest jednak równoważone przez zmniejszenie ryzyka dla układu naczyniowego podczas stosowania statyn i dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z wytycznymi.

W badaniu JUPITER, raportowana całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% dla rozuwastatyny i 2,3% dla placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l).

Dzieci i młodzież

Ocena wzrostu, zwiększenia masy ciała, indeksu BMI (body mass index) i dojrzałości drugorzędowych cech płciowych według skali Tannera u dzieci w wieku od 6 do 17 lat stosujących rozuwastatynę jest ograniczona do okresu 2 lat. Po dwuletnich badaniach nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmującej rozuwastatynę przez 52 tygodnie, zwiększenie aktywności kinazy kreatyniny wynosiło >10 x GGN, a objawy mięśniowe następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w porównaniu do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących osób dorosłych (patrz punkt 4.8).

Laktoza: Lek Aporoza zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Barwniki azowe: Produkt leczniczy zawiera barwniki azowe, czerwień Allura AC (E129), lak, i żółcień pomarańczową FCF (E110), lak, które mogą powodować reakcje uczuleniowe.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na rozuwastatynę.

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym transportera wątrobowego wychwytu OATP1B1 i transportera BCRP z wypływem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transporterowych, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkt 4.2, 4.4 i 4.5, Tabela 1).

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Mimo, że mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Badania farmakokinetyki u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podawano 10 mg rozuwastatyny oraz lek złożony z dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) wykazały około trzykrotne oraz siedmiokrotne zwiększenie w stanie stacjonarnym AUC oraz C rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po dokładnym przeanalizowaniu dostosowania dawek rozuwastatyny w oparciu o oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (pa­trz

punkty 4.2, 4.4 i 4.5 oraz Tabela 1).

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny oraz AUC (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych specyficznych badaniach interakcji nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże można się spodziewać wystąpienia interakcji farmakodynamic­znych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów oraz niacyny (kwas nikotynowy) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2 krotny wzrost AUC rozuwastatyny u osób z hipercholes­terolemią (Tabela 1). Jednakże podczas jednoczesnego stosowania nie można wykluczyć działań niepożądanych wynikających z interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie kliniczne ma ta interakcja.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i jej stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.

Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie działa hamująco lub pobudzająco na izoenzymy cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki rozuwastatyny. Dawkowanie należy rozpocząć 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeśli spodziewany wzrost ekspozycji (AUC) jest około 2-krotny lub większy. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi, na przykład 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost). i 10 mg rozuwastatyny ze skojarzonym rytonawirem / atazanawirem (3,1-krotny wzrost).

Wpływ rozuwastatyny na stosowane jednocześnie produkty lecznicze.

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy to uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.

Na podstawie danych z przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy to farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, lub oba) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest leczenie ogólnoustrojowym kwasem fusydowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać w trakcie leczenia kwasem fusydowym. Zobacz także punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji w populacji dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Aporoza w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Aporoza pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie.

Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących wydzielania do mleka kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny można sądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po rozuwastatynie są na ogół łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną zostało wycofanych z leczenia z powodu działań niepożądanych.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, poniższa tabela przedstawia profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Wymienione poniżej działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Częstotliwość występowania zdarzeń niepożądanych jest uszeregowana według następujących kryteriów:

Często (>1 / 100 do <1/10); Niezbyt często (>1 / 1000 do <1/100); Rzadko (>1 / 10,000 do <1/1000);

Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki.

Wpływ na czynność nerek: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 mg lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”w teście paskowym nieznacznie częściej. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija samoistnie podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie krwiomoczu, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest niska.

Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko, rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).).

Wpływ na czynność wątroby : U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

W przypadku niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

Zaburzenia seksualne.

Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i wątroby (objawiających się głównie zwiększoną aktywnością aminotransferaz) jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg.

Dzieci i młodzież

Zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny >10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 przedawkowanie

Brak ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Kod ATC: C10AA07

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL, hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (patrz Tabela 3). Rozuwastatyna zmniejsza również stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Efekt terapeutyczny jest osiągane w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholes­terolemią występującą z lub bez hipertriglice­rydemii, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca, rodzinna hipercholeste­rolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholes­terolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDLC (<3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholeste­rolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (które jest celem terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (włączając w to 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholeste­rolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenia triglicerydów oraz że stosowanie jednocześnie z niacyną zwiększa stężenie HDL-C (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepa próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako < 10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mml/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznawaną na podstawie grubości badania grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych [ang. Carotid Intima Media Thickness – CIMT]) do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o –0,0145 mm/rok [95% CI –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła –0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadku placebo. Dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholeste­rolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (>50 lat) i kobiet (>60 lat).

Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.

Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,028) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,193). Analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka

(łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE >5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p = 0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny, w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p = 0,076).

W badaniu JUPITER, 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,02% w grupie stosującej placebo) i wysypka (0,02% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,03% w grupie stosującej placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie placebo), zapalenia nosa i gardła (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 7,2% w przypadku placebo), ból pleców (7,6% w grupie z rozuwastatyną, 6,9% w grupie z placebo) i ból mięśni (7,6% w przypadku rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).

Dzieci i młodzież

W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt) a następnie w 40-tygodniowej (n=173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt), otwartej fazie badania, polegającej na zwiększaniu dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10 do 17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta przynajmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną podawano 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów w wieku 10 do 13 lat i około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.

Stężenie cholesterolu LDL-C zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% przez stosowanie rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo.

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto założony cel terapeutyczny, którym było stężenie cholesterolu LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n = 176) nie służyło do porównania rzadko występujących działań niepożądanych rozuwastatyny.

Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera <II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Pacjenci w wieku od 6 do 9 lat (n = 64) mogli przyjmować maksymalne dawki 10 mg raz na dobę i pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (n = 134) do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło –43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła –43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), –45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 24 miesiąc 124 mg/dL) i –35% (linia podstawowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do <10, 10 do <14 i 14 do <18 lat.

Rozuwastatyna w dawce 5 mg, 10 mg i 20 mg również osiągnęła statystycznie znaczące średnie zmiany od wartości wyjściowych dla następujących drugorzędowych zmiennych lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL -C, TG / HDL-C, nie-HDL-C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-1. Zmiany te były ukierunkowane na poprawę odpowiedzi lipidowych i utrzymywały się przez ponad 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatynę badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą, której podawano 20 mg raz na dobę w porównaniu z grupą placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholeste­rolemią. Badanie obejmowało trwającą 4 tygodnie dietetyczną fazę wstępną, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg, faza przejściowa składająca się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzona lub poprzedzająca 6-tygodniowy okres podawania placebo oraz 12-tygodniową fazę podtrzymującą, podczas której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy przystąpili do badania dotyczącego leczenia ezetymibem lub aferezą, kontynuowali leczenie przez całe badanie.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo obserwowano istotne statystycznie (p = 0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg / dL lub 2,2 mmol / l). Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie zawartości całkowitego-C (20,1%, p = 0,003), nie-HDL-C (22,9%, p = 0,003) i ApoB (17,1%, p = 0,024). Redukcje obserwowano również w TG, LDL-C / HDL-C, Całkowitym-C / HDL-C, nie-HDL-C / HDL-C i ApoB / ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6 tygodniowe leczenie placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od –12.1% do –21,3%.

U 7 badanych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) w otwartym badaniu próby z wymuszonym dawkowaniem, z homozygotyczną rodzinną hipercholeste­rolemią (patrz wyżej), procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), całkowitego C (19,2 %), oraz nie-HDL-C (21,0%) od wartości wyjściowej po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną 20 mg było zgodne z obserwowanym w wyżej wspomnianym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholeste­rolemią.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholeste­rolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na stosowanie u dzieci i młodzieży).

5.2 właściwości farmakokinetycznepo podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. bezwzględna biodostępność wynosi około 20%.

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, główne miejsce tworzenia cholesterolu i usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%.

Rozuwastatyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (około 10%). W badaniach metabolizmu wykonanych in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna ma małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu, izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane są około 50% mniej aktywne niż rozuwastatyna, a metabolity w postaci laktonów uważa się za nieaktywne klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HGM-CoA.

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się, gdy podaje się większe dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP-C – związek transportowy w błonie komórek wątroby. Jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć: U dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią (patrz poniżej „Dzieci i młodzież”).

Rasa: badania farmakokinetyki wykazały około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u pacjentów pochodzących rasy azjatyckiej (z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) w porównaniu z pacjentami rasy białej; u pacjentów z Indii obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne u populacji pacjentów rasy białej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.

Niewydolność nerek: W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby : U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Child-Pugh. Nie ma danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh.

Polimorfizm genetyczny: Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, obejmuje białka transportujące OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genetycznym SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Poszczególne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z wyższą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. To specyficzne genotypowanie nie zostało ustalone w praktyce klinicznej, ale dla pacjentów, którzy są znani z tego rodzaju polimorfizmu, zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.

Dzieci i młodzież: W dwóch badaniach farmakokinetycznych z rozuwastatyną (podawaną w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną w wieku 10 do17 lub 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazano, że ekspozycja u pacjentów pediatrycznych wydaje się porównywalna lub mniejsza niż u dorosłych pacjentów. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu w ciągu 2 lat.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem na hERG. Działania niepożądane nie obserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny obserwowane u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów. U szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, kiedy ekspozycja ustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Wapnia wodorofosforan bezwodny

Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)

Krospowidon typ B

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Laktoza jednowodna

Hypromeloza 15cP

Tytanu dwutlenek (E 171)

Triacetyna

Czerwień Allura AC (E 129), lak

Żółcień pomarańczowa FCF (E 110), lak

Indygotyna (E 132), lak

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z folii PA/Aluminium/PVC/A­luminium umieszczone w tekturowym pudełku.

5 mg i 10 mg: 20, 28 i 60 tabletek powlekanych

20 mg: 28 i 30 tabletek powlekanych

40 mg: 28 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

ul. Sokratesa 13D lokal 27

01–909 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

5 mg: 25791

10 mg: 25792

20 mg: 25793

40 mg: 25794

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu /

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2020–03–13

Więcej informacji o leku Aporoza 20 mg

Sposób podawania Aporoza 20 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.\n28 tabl.
Numer GTIN: 05909991425913\n05909991425906
Numer pozwolenia: 25793
Data ważności pozwolenia: 2025-03-13
Wytwórca:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.