1. nazwa produktu leczniczego

APAP migrena , 250 mg + 250 mg + 65 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg paracetamolu, 250 mg kwasu acetylosalicylowego oraz 65 mg kofeiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana zawiera: 0,24 mg glikolu propylenowego, 0,05 mg kwasu benzoesowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Doraźne leczenie bólu głowy i napadów migreny z aurą lub bez aury u dorosłych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli (w wieku powyżej 18 lat)

Zazwyczaj zalecaną dawką jest 1 tabletka. Drugą tabletkę można przyjąć po upływie 4–6 godzin od zażycia pierwszej. W przypadku bardziej nasilonego bólu głowy można przyjąć jednorazowo 2 tabletki. W razie konieczności można przyjąć kolejne 2 tabletki po upływie 4 – 6 godzin.

APAP migrena jest przeznaczony do doraźnego stosowania w bólu głowy maksymalnie do 4 dni.

Po wystąpieniu objawów należy przyjąć 2 tabletki. W razie konieczności można przyjąć kolejne 2 tabletki po upływie 4–6 godzin.

APAP migrena jest przeznaczony do doraźnego stosowania w migrenie, maksymalnie do 3 dni.

Zarówno w przypadku bólu głowy jak i migreny nie należy stosować więcej niż 6 tabletek na dobę. Produkt nie powinien być stosowany przez dłuższy okres lub w większych dawkach bez uprzedniego porozumienia z lekarzem (patrz punkt 4.4).

Lek każdorazowo należy popić szklanką wody.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego APAP migrena o u dzieci i młodzieży. Dlatego też nie zaleca się stosowania go u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

Zgodnie z ogólnymi zaleceniami medycznymi, u osób w podeszłym wieku (zwłaszcza o małej masie ciała) produkt leczniczy należy stosować ze szczególną ostrożnością.

Niewydolność nerek i/lub wątroby

Nie badano wpływu niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego APAP migrena. Ze względu na mechanizm działania paracetamolu i kwasu acetylosalicylowego przyjmowanie produktu leczniczego APAP migrena może nasilić niewydolność wątroby lub nerek.

W związku z tym produkt APAP migrena jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem lub niewydolnością nerek (e.g. GFR <30ml/min/1,73m2) i ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3) i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (GFR <30ml/min/1,73m2). lub łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4).

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy, paracetamol, kofeinę lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak diklofenak czy ibuprofen, powoduje napady astmy, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę lub ostre zapalenie błony śluzowej nosa. Czynny wrzód żołądka lub jelit, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego oraz u pacjentów z owrzodzeniem żołądka w wywiadzie. Hemofilia lub inne skazy krwotoczne. Ciężka niewydolność wątroby lub ciężkie uszkodzenie lub niewydolność nerek (GFR <30ml/min/1,73m2). Ciężka niewydolność serca. Przyjmowanie metotreksatu w dawce większej niż 15 mg na tydzień (patrz punkt 4.5). Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie należy zażywać produktu APAP migrena razem z innymi produktami zawierającymi kwas acetylosalicylowy lub paracetamol. Podobnie jak w przypadku, gdy stosowane jest inne leczenie ostrej migreny, u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano migreny, jak również u pacjentów z uprzednio rozpoznaną migreną, ale przebiegającą z nietypowymi objawami, przed zastosowaniem leczenia należy wykluczyć inne możliwe ciężkie schorzenia neurologiczne. Produkt leczniczy APAP migrena nie powinien być stosowany przez pacjentów, u których w ponad 20% napadom migreny towarzyszą wymioty oraz przez pacjentów, u których w ponad 50% napadów migreny konieczne jest pozostanie w łóżku. Jeżeli zażycie pierwszej dawki 2 tabletek produktu leczniczego APAP migrena nie przyniosło pacjentowi ulgi w migrenie, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Długotrwałe przyjmowanie leków przeciwbólowych stosowanych w leczeniu bólu głowy może spowodować ich nasilenie. W przypadku wystąpienia takiej sytuacji lub podejrzenia o jej wystąpienie, należy skontaktować się z lekarzem i przerwać leczenie. Podejrzenie rozpoznania bólu głowy spowodowanego nadużywaniem leków zachodzi u pacjentów, u których występuje przewlekły ból głowy (trwający przez 15 dni w miesiącu lub dłużej) i którzy nadużywają leki stosowane w leczeniu bólu głowy przez dłużej niż 3 miesiące. Dlatego też produkt ten nie powinien być stosowany dłużej niż 10 dni w miesiącu przez dłużej niż 3 miesiące. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieje ryzyko odwodnienia organizmu (np. podczas choroby, biegunki, przed lub po zabiegu chirurgicznym). Ze względu na właściwości farmakodynamiczne, produkt leczniczy APAP migrena może maskować objawy podmiotowe i przedmiotowe infekcji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych ogólnoustrojowych NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowych działań niepożądanych. (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania produktu leczniczego APAP migrena należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze skazą moczanową, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, odwodnieniem, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, lub cukrzycą. Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. W związku z tym u pacjentów, u których występuje tendencja do zmniejszonego wydalania kwasu moczowego, może wystąpić atak dny moczanowej. Kwas acetylosalicylowy powoduje zatrzymywanie sodu i wody, co może nasilić nadciśnienie tętnicze, zastoinową niewydolność serca i zaburzenia czynności nerek. Produkt leczniczy APAP migrena należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występuje ciężki niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, ponieważ kwas acetylosalicylowy może wywoływać wystąpienie hemolizy lub anemii hemolitycznej. Czynnikami, które mogą powodować wzrost ryzyka wystąpienia hemolizy są między innymi: wysoka dawka, gorączka lub ciężkie infekcje. Produkt leczniczy APAP migrena może zwiększać skłonność do krwawień podczas i po zabiegach chirurgicznych (także drobnych np. ekstrakcja zęba) ze względu na właściwości kwasu acetylosalicy­lowego, który hamuje agregację płytek krwi a efekt jego działania utrzymuje się przez około 4 do 8 dni po zastosowaniu. Kwas acetylosalicylowy zmniejsza agregację płytek krwi i wydłuża czas krwawienia. Może to powodować wystąpienie zaburzeń hematologicznych i zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawień, zaburzenia te mogą być poważne. Pacjenci powinni zgłaszać lekarzowi wszelkie nietypowe objawy krwawienia. Produkt leczniczy APAP migrena nie powinien być stosowany bez nadzoru lekarza jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi lub innymi lekami hamującymi agregację płytek krwi (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzeniami hemostazy powinni być stale obserwowani. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku krwotoku macicznego i podczas krwawienia miesięcznego. Należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu leczniczego APAP migrena w przypadku wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego lub owrzodzeń. Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacja, które mogą okazać się śmiertelne, zostały zaobserwowane podczas stosowania wszystkich NLPZ; mogą wystąpić na każdym etapie leczenia, mogą być poprzedzone objawami ostrzegawczymi lub też nie, mogą występować u pacjentów z chorobą wrzodową lub bez choroby wrzodowej w wywiadzie. U osób starszych mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane. Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego zwiększa alkohol, kortykosteroidy oraz leki z grupy NLPZ (patrz pkt 4.5). Produkt leczniczy APAP migrena może wywołać skurcz oskrzeli i spowodować zaostrzenie astmy (tzw. nietolerancja na leki przeciwbólowe, astma aspirynowa) lub wywołać inne reakcje nadwrażliwości. Czynnikami ryzyka są: astma oskrzelowa, sezonowy katar sienny, polipy nosa, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub przewlekłe zakażenie układu oddechowego (zwłaszcza skojarzone z objawami przypominającymi katar sienny). Dotyczy to również pacjentów, u których występują reakcje alergiczne (takie jak pokrzywka, świąd lub skórne odczyny alergiczne) na inne substancje. U takich pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego APAP migrena (gotowość do udzielenia pierwszej pomocy). Produktu leczniczego APAP migrena nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, jeżeli nie jest to szczególnie zalecane, ponieważ możliwy jest związek pomiędzy kwasem acetylosalicylowym a występowaniem zespołu Reye'a u dzieci i młodzieży. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która powoduje zmiany w mózgu i wątrobie i może być śmiertelna. Kwas acetylosalicylowy może wpływać na wyniki badań czynności tarczycy z powodu fałszywie zmniejszonego stężenia lewotyroksyny (T4) lub trójjodotyroniny (T3) (patrz punkt 4.5).

Przedawkowanie paracetamolu może powodować niewydolność wątroby, która może wymagać przeszczepu wątroby lub prowadzić do śmierci. Współistniejąca choroba wątroby zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby związanego z przyjmowaniem paracetamolu. U pacjentów z rozpoznaną niewydolnością wątroby lub nerek należy wziąć pod uwagę stosunek korzyści do ewentualnego ryzyka stosowania leku. U pacjentów niedożywionych, z anoreksją, o niskim wskaźniku masy ciała, przewlekle nadużywających alkoholu, cierpiących na sepsę, z obniżoną zawartością glutationu zgłaszano przypadki zaburzenia i (lub) niewydolności wątroby. U pacjentów z obniżonym poziomem glutationu stosowanie paracetamolu może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej. Toksyczność paracetamolu może zwiększać się, gdy pacjent przyjmuje inne leki o potencjalnie hepatotoksycznym działaniu lub przyjmuje produkty lecznicze indukujące enzymy mikrosomalne wątroby (np. ryfampicyna, izoniazyd, chloramfenikol, leki nasenne i przeciwpadac­zkowe, takie jak fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) (patrz punkt 4.5). Należy ostrzec pacjentów, aby nie przyjmowali jednocześnie innych produktów zawierających paracetamol ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Podczas stosowania produktu należy unikać picia napojów alkoholowych, ponieważ alkohol w połączeniu z paracetamolem może powodować ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.5).

Informacje dotyczące substancji pomocniczych:

Produkt leczniczy zawiera 0,24 mg glikolu propylenowego w jednej tabletce.

Produkt leczniczy zawiera 0,05 mg kwasu benzoesowego. Kwas benzoesowy może zwiększać ryzyko wystąpienia żółtaczki u noworodków (do 4 tygodnia życia).

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki złożone zawierające kwas acetylosalicylowy, paracetamol i kofeinę nie powinny być stosowane w połączeniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym z kwasem acetylosalicylowym i inhibitorami cylooksygenazy-2, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Interakcje poszczególnych składników produktu leczniczego APAP migrena z innymi lekami i substancjami są dobrze znane i nie ma podstaw do stwierdzenia, że mogą ulec zmianie wskutek ich skojarzonego stosowania. Nie stwierdzono zagrożeń bezpieczeństwa wynikających z interakcji kwasu acetylosalicylowego i paracetamolu.

Tabela 4–1 Kwas acetylosalicylowy

Tabela 4–2 Paracetamol

Tabela 4–3 Kofeina

– kwasu moczowego wykonywanego za pomocą kwasu fosforowolfra­mowego;

– glukozy oznaczanej metodą oksydaza/perok­sydaza.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Działania niepożądane zestawiono według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania, według następującej konwencji : bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* w tym nieżyt nosa

Odnotowywano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia poważnych zmian skórnych.

Nie są dostępne dane, które wskazywałyby, że zakres i typ działań niepożądanych wywoływanych przez pojedyncze substancje wchodzące w skład produktu są nasilone lub ich zakres jest szerszy, jeśli produkt złożony stosowany był w zalecanych dawkach.

Zwiększone ryzyko krwawienia spowodowane przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego utrzymuje się przez 4 do 8 dni od momentu zastosowania kwasu acetylosalicy­lowego. W bardzo rzadkich przypadkach może dojść do ciężkich krwotoków (np. krwotok śródmózgowy) zwłaszcza u osób z nieleczonym nadciśnieniem i (lub) przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. W pojedynczych przypadkach mogą być to zdarzenia zagrażające życiu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02–222 Warszawa, tel. +48 22 49 21 301 fax +48 22 49 21 309

Strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawko­wanieobjawy lekkiego zatrucia salicylanem obejmują zawroty głowy, szum uszny, głuchotę, nadmierną potliwość, uczucie pulsowania i ciepła w kończynach, nudności i wymioty, odwodnienie, bóle głowy oraz rozkojarzenie. mogą one wystąpić przy stężeniu w osoczu pomiędzy 150 a 300 ^g/ml. objawy te można ograniczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.

Objawy cięższego zatrucia pojawiają się przy stężeniach większych niż 300 ^g/ml. Objawy ciężkiego zatrucia obejmują hiperwentylację, gorączkę, nerwowość, ketozę, alkalozę oddechową i kwasicę metaboliczną. Depresja OUN może doprowadzić do utraty przytomności. Istnieje możliwość wystąpienia zapaści sercowo-naczyniowej oraz niewydolności oddechowej.

Nietypowe objawy obejmują: krwawe wymioty, bardzo wysoką gorączkę, hipoglikemia, hipokaliemia, trombocytopenia zwiększone INR/PTR (Wskaźnik Quicka, wskaźnik protrombinowy), wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niewydolność nerek i niekardiologiczny obrzęk płuc.

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym splątanie, dezorientacja, śpiączka i drgawki, występują rzadziej u dorosłych niż u dzieci.

Leczenie w przypadku silnego przedawkowania

Należy niezwłocznie przewieźć pacjenta do szpitala i skontaktować się z ośrodkiem leczenia zatruć.

Gdy istnieje podejrzenie, że pacjent przyjął więcej niż 120 mg/kg salicylanu w przeciągu ostatniej godziny, należy wielokrotnie podawać doustnie dawki węgla aktywowanego.

U pacjentów, którzy przyjęli więcej niż 120 mg/kg salicylanu należy zbadać jego stężenie w osoczu, chociaż ciężkość zatrucia nie może być ustalona jedynie na podstawie tego badania. W takich wypadkach objawy kliniczne i biochemiczne należy rozpatrywać łącznie.

W stężeniach większych niż 500 ^g/ml (350 ^g/ml u dzieci poniżej 5 lat) skuteczną terapią w usuwaniu salicylanu z osocza jest dożylne podanie dwuwęglanu sodu. Nie należy stosować wyłącznie wymuszonej diurezy, ponieważ nie zwiększa ona wydalania salicylanów i może powodować obrzęk płuc.

Hemodializa i hemoperfuzja są metodami do wyboru w przypadku, gdy stężenie salicylanu w osoczu jest większe niż 700 ^g/ml, (u dzieci i osób starszych jest mniejsze), lub gdy występuje silna kwasica metaboliczna.

Związane z paracetamolem

Przedawkowanie (>10 g łącznie u osoby dorosłej lub >150 mg/kg w jednej dawce) może powodować rozpad komórek wątroby, co może prowadzić do całkowitej i nieodwracalnej martwicy (niewydolności wątroby, kwasicy metabolicznej, niewydolności nerek) oraz ostatecznie śpiączki i śmierci lub może wymagać przeszczepu wątroby. Rzadziej dochodzi do rozwinięcia martwicy cewek nerkowych.

Wczesne objawy przedawkowania (bardzo często nudności, wymioty, anoreksja, bladość, ospałość i nadmierna potliwość) ustępują w ciągu 24 godzin.

Ból brzucha może być pierwszym objawem uszkodzenia wątroby, które nie ujawnia się przez pierwsze 24 – 48 godzin i może wystąpić z opóźnieniem aż do 4 – 6 dni po spożyciu. Największe uszkodzenie wątroby zazwyczaj następuje po upływie 72 do 96 godzin po przyjęciu produktu. Mogą wystąpić zaburzenia metabolizmu glukozy oraz kwasica metaboliczna. Nawet w przypadku braku ciężkiego uszkodzenia wątroby może dojść do ostrej niewydolności nerek z ostrą martwicą kanalików nerkowych. Zgłaszano przypadki występowania zaburzeń rytmu serca i zapalenia trzustki.

Pacjenci poddani terapii lekami indukującymi enzymy, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, zielem dziurawca, nadużywający alkoholu lub niedożywieni są zaliczani do grupy wysokiego ryzyka.

Leczenie przedawkowania

W przypadku przedawkowania, nawet jeśli nie występują jego objawy, wymagane jest natychmiastowe postępowanie medyczne. W przypadku potwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania, należy niezwłocznie zasięgnąć porady lekarskiej i skierować pacjenta do najbliższego szpitala i skontaktować się z ośrodkiem leczenia zatruć w celu uzyskania pomocy i fachowego leczenia. Powinno to nastąpić nawet u pacjentów bez objawów lub oznak przedawkowania, ze względu na ryzyko opóźnionego uszkodzenia wątroby.

Gdy istnieje podejrzenie, że pacjent przyjął więcej niż 150 mg/kg paracetamolu w ciągu ostatniej godziny, należy wielokrotnie podawać doustnie dawki węgla aktywowanego. Jednakże, jeśli planowane jest doustne podanie acetylocysteiny lub metioniny, należy usunąć pozostałości węgla z żołądka aby zapobiec zmniejszeniu wchłaniania antidotum.

Antidota

Należy podawać N-acetylocysteinę, dożylnie lub doustnie, najszybciej jak to możliwie po zażyciu zbyt dużej dawki produktu.

N-acetylocysteina jest najskuteczniejsza podczas pierwszych 8 godzin po przyjęciu zbyt dużej dawki. Działanie antidotum sukcesywnie zmniejsza się po tym okresie. Jednakże, zaobserwowano, że podanie w ciągu 24 godzin i powyżej 24 godzin po przedawkowaniu daje korzystne wyniki.

Metionina jest najskuteczniejsza w ciągu 10 godzin po przyjęciu zbyt dużej dawki paracetamolu. Zaobserwowano, że uszkodzenie wątroby jest częstsze i silniejsze, jeśli leczenie metioniną zostało podjęte po 10 godzinach od przedawkowania.

Wchłanianie po podaniu doustnym może być zmniejszone przez wymioty lub podany wcześniej węgiel aktywowany.

Związane z kofeiną:

Najczęstszymi objawami przedawkowania są: ból w nadbrzuszu, wymioty, niepokój, nerwowość, rozdrażnienie, bezsenność, podniecenie, drżenie mięśni, splątanie, drżenie i drgawki. Przyjęcie bardzo dużych dawek kofeiny może prowadzić do hiperglikemii. Objawy ze strony serca obejmują tachykardię i arytmię serca. Można je ograniczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie spożycia kofeiny.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych objawów przedawkowania kofeiny, wynikających z stosowania tego produktu leczniczego, spożyta ilość wiąże się z poważnym zatruciem wątroby spowodowanym zawartością paracetamolu.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: paracetamol, produkty złożone (bez psycholeptyków).

Kod ATC: N02BE51.

Mechanizm działania

Pracetamol ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączko­we, ale w przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego nie hamuje agregacji płytek krwi.

Kwas acetylosalicylowy ma właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, przede wszystkim ze względu na hamowanie biosyntezy prostaglandyn i tromboksanu z kwasu arachidonowego poprzez nieodwracalną acetylację enzymów cyklooksygena­zy COX.

Kofeina nasila działanie antynocyceptywne kwasu acetylosalicylowego i paracetamolu.

Działanie farmakodynamiczne

Kwas acetylosalicylowy jest substancją przeciwzapalną, działa głównie poprzez hamowanie mediatorów zapalnych, poprzez blokowanie cyklooksygenazy w tkankach obwodowych. To zahamowanie szlaku cyklooksygenazy w tkankach obwodowych może prowadzić do pierwotnego skutku ubocznego w postaci podrażnienia żołądka.

Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego wpływają na agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne hamowanie cykloksygenazy (COX-1). Efekt ten utrzymuje się przez cały okres życia płytki i zapobiega powstawaniu czynnika agregującego płytki tromboxanu A2. W wyższych dawkach (powyżej 150–300 mg/dobę) kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje w komórkach śródbłonka tworzenie się zależnej od cyklooksygenazy prostaglandyny I2 (prostacykliny), która rozszerza naczynia tętnicze i hamuje agregację płytek krwi. Brak jednak dowodów na to, że u człowieka aspiryna jest trombogenna.

Zakładany jest centralny mechanizm działania paracetamolu, natomiast na tkanki obwodowe może on wpływać w sposób zróżnicowany. Zgłaszano jedynie nieznacznie hamujące działanie paracetamolu na prostaglandyny regulujące prace układy pokarmowego.

Salicylany, paracetamol i kofeina przenikają do mleka matki. Ze względu na zawartość kofeiny, może ulec zmianie zachowanie karmionego piersią dziecka (pobudzenie, zaburzenia rytmu snu). Ze względu na zawartość salicylanów może wystąpić niekorzystny wpływ na czynność płytek krwi dziecka (mogą powodować niewielkie krwawienie), chociaż nie było doniesień o takich przypadkach. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego może mieć również związek z ryzykiem wystąpienia zespołu Reye'a u niemowląt. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu leczniczego APAP migrena w okresie karmienia piersią.

Kwas acetylosalicylowy

Istnieją doniesienia, że produkty lecznicze zawierające inhibitory cyklooksygena­zy/syntezy prostaglandyn mogą powodować zaburzenia płodności kobiet poprzez wpływ na owulację. Działanie to ustępuje po zaprzestaniu stosowania produktu.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jeżeli pacjent zaobserwował u siebie działania niepożądane, takie jak zawroty głowy lub senność, nie powinien prowadzić pojazdów lub obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu. Należy poinformować pacjenta o konieczności zgłoszenia lekarzowi wystąpienia takich działań niepożądanych.

4.8 działania niepożądane

Wiele z podanych poniżej niepożądanych działań produktu leczniczego jest uzależnione od dawki i wykazuje zmienność osobniczą.

W tabeli 4–4 przedstawiono działania niepożądane, z 16 badań klinicznych z zastosowaniem pojedynczej dawki, dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w leczeniu migreny, bólu głowy lub bólu zęba związanego z jego ekstrakcją, w których uczestniczyło 4809 osób, oraz działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane, nawet te, które w nieznacznym stopniu mogły mieć związek ze stosowaniem produktu leczniczego umieszczono w tabeli, według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, w porządku malejącej częstotliwości występowania.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02–222 Warszawa, tel. +48 22 49 21 301 fax +48 22 49 21 309

Strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanieobjawy lekkiego zatrucia salicylanem obejmują zawroty głowy, szum uszny, głuchotę, nadmierną potliwość, uczucie pulsowania i ciepła w kończynach, nudności i wymioty, odwodnienie, bóle głowy oraz rozkojarzenie. mogą one wystąpić przy stężeniu w osoczu pomiędzy 150 a 300 ^g/ml. objawy te można ograniczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii.

Objawy cięższego zatrucia pojawiają się przy stężeniach większych niż 300 ^g/ml. Objawy ciężkiego zatrucia obejmują hiperwentylację, gorączkę, nerwowość, ketozę, alkalozę oddechową i kwasicę metaboliczną. Depresja OUN może doprowadzić do utraty przytomności. Istnieje możliwość wystąpienia zapaści sercowo-naczyniowej oraz niewydolności oddechowej.

Należy niezwłocznie przewieźć pacjenta do szpitala i skontaktować się z ośrodkiem leczenia zatruć.

Gdy istnieje podejrzenie, że pacjent przyjął więcej niż 120 mg/kg salicylanu w przeciągu ostatniej godziny, należy wielokrotnie podawać doustnie dawki węgla aktywowanego.

U pacjentów, którzy przyjęli więcej niż 120 mg/kg salicylanu należy zbadać jego stężenie w osoczu, chociaż ciężkość zatrucia nie może być ustalona jedynie na podstawie tego badania. W takich wypadkach objawy kliniczne i biochemiczne należy rozpatrywać łącznie.

W stężeniach większych niż 500 ^g/ml (350 ^g/ml u dzieci poniżej 5 lat) skuteczną terapią w usuwaniu salicylanu z osocza jest dożylne podanie dwuwęglanu sodu. Nie należy stosować wyłącznie wymuszonej diurezy, ponieważ nie zwiększa ona wydalania salicylanów i może powodować obrzęk płuc.

Przedawkowanie (>10 g łącznie u osoby dorosłej lub >150 mg/kg w jednej dawce) może powodować rozpad komórek wątroby, co może prowadzić do całkowitej i nieodwracalnej martwicy (niewydolności wątroby, kwasicy metabolicznej, niewydolności nerek) oraz ostatecznie śpiączki i śmierci lub może wymagać przeszczepu wątroby. Rzadziej dochodzi do rozwinięcia martwicy cewek nerkowych.

Wczesne objawy przedawkowania (bardzo często nudności, wymioty, anoreksja, bladość, ospałość i nadmierna potliwość) ustępują w ciągu 24 godzin.

Ból brzucha może być pierwszym objawem uszkodzenia wątroby, które nie ujawnia się przez pierwsze 24 – 48 godzin i może wystąpić z opóźnieniem aż do 4 – 6 dni po spożyciu. Największe uszkodzenie wątroby zazwyczaj następuje po upływie 72 do 96 godzin po przyjęciu produktu. Mogą wystąpić zaburzenia metabolizmu glukozy oraz kwasica metaboliczna. Nawet w przypadku braku ciężkiego uszkodzenia wątroby może dojść do ostrej niewydolności nerek z ostrą martwicą kanalików nerkowych. Zgłaszano przypadki występowania zaburzeń rytmu serca i zapalenia trzustki.

Pacjenci poddani terapii lekami indukującymi enzymy, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, zielem dziurawca, nadużywający alkoholu lub niedożywieni są zaliczani do grupy wysokiego ryzyka.

W przypadku przedawkowania, nawet jeśli nie występują jego objawy, wymagane jest natychmiastowe postępowanie medyczne. W przypadku potwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania, należy niezwłocznie zasięgnąć porady lekarskiej i skierować pacjenta do najbliższego szpitala i skontaktować się z ośrodkiem leczenia zatruć w celu uzyskania pomocy i fachowego leczenia. Powinno to nastąpić nawet u pacjentów bez objawów lub oznak przedawkowania, ze względu na ryzyko opóźnionego uszkodzenia wątroby.

Gdy istnieje podejrzenie, że pacjent przyjął więcej niż 150 mg/kg paracetamolu w ciągu ostatniej godziny, należy wielokrotnie podawać doustnie dawki węgla aktywowanego. Jednakże, jeśli planowane jest doustne podanie acetylocysteiny lub metioniny, należy usunąć pozostałości węgla z żołądka aby zapobiec zmniejszeniu wchłaniania antidotum.

Należy podawać N-acetylocysteinę, dożylnie lub doustnie, najszybciej jak to możliwie po zażyciu zbyt dużej dawki produktu.

N-acetylocysteina jest najskuteczniejsza podczas pierwszych 8 godzin po przyjęciu zbyt dużej dawki. Działanie antidotum sukcesywnie zmniejsza się po tym okresie. Jednakże, zaobserwowano, że podanie w ciągu 24 godzin i powyżej 24 godzin po przedawkowaniu daje korzystne wyniki.

Metionina jest najskuteczniejsza w ciągu 10 godzin po przyjęciu zbyt dużej dawki paracetamolu. Zaobserwowano, że uszkodzenie wątroby jest częstsze i silniejsze, jeśli leczenie metioniną zostało podjęte po 10 godzinach od przedawkowania.

Wchłanianie po podaniu doustnym może być zmniejszone przez wymioty lub podany wcześniej węgiel aktywowany.

Najczęstszymi objawami przedawkowania są: ból w nadbrzuszu, wymioty, niepokój, nerwowość, rozdrażnienie, bezsenność, podniecenie, drżenie mięśni, splątanie, drżenie i drgawki. Przyjęcie bardzo dużych dawek kofeiny może prowadzić do hiperglikemii. Objawy ze strony serca obejmują tachykardię i arytmię serca. Można je ograniczyć poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie spożycia kofeiny.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych objawów przedawkowania kofeiny, wynikających z stosowania tego produktu leczniczego, spożyta ilość wiąże się z poważnym zatruciem wątroby spowodowanym zawartością paracetamolu.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: paracetamol, produkty złożone (bez psycholeptyków).

Kod ATC: N02BE51.

Mechanizm działania

Pracetamol ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączko­we, ale w przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego nie hamuje agregacji płytek krwi.

Kwas acetylosalicylowy ma właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, przede wszystkim ze względu na hamowanie biosyntezy prostaglandyn i tromboksanu z kwasu arachidonowego poprzez nieodwracalną acetylację enzymów cyklooksygena­zy COX.

Kofeina nasila działanie antynocyceptywne kwasu acetylosalicylowego i paracetamolu.

Skuteczność substancji czynnych produktu leczniczego w leczeniu ostrych napadów migrenowych została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki, oraz w dwóch podwójnie zaślepionych badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki, kontrolowanych placebo i substancjami czynnymi – jedno badanie wobec ibuprofenu 400 mg, drugie wobec sumatriptanu 50 mg. W badaniach tych pojedyncza dawka produktu leczniczego wynosiła 2 tabletki (500 mg kwasu acetylosalicy­lowego, 500 mg paracetamolu, 130 mg kofeiny).

W trzech kontrolowanych placebo badaniach, połączenie substancji czynnych było lepsze w stosunku do placebo w redukowaniu intensywności bólu migrenowego do bólu o średnim natężeniu lub całkowitym jego uśmierzeniu w ciągu 2 godzin po podaniu. Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym zaczynało uśmierzać objawy migreny, takie jak ból migrenowy, w ciągu 30 minut.

W badaniach, kontrolowanych placebo i substancją czynną oraz ibuprofen (2 tabletki ibuprofenu po 200 mg) były badane po kątem skuteczności w leczeniu migreny. 2 godziny od podania wykazano, że połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym przynosi istotnie skuteczniejszą ulgę w uśmierzeniu bólu w porównaniu z ibuprofenem, oraz że 20 minut szybciej uśmierzał ból migrenowy znacząco klinicznie.

W innym badaniu pilotażowym, kontrolowanym placebo i substancją czynną połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym było porównywane z sumatriptanem 50 mg w leczeniu wczesnej fazy migreny. Produkt leczniczy wykazywał istotnie większą skuteczność w redukcji bólu migrenowego w 4 godzinnym okresie leczenia, w porównaniu z sumatriptanem 50 mg. W przedmiotowym badaniu, sumatriptan 50 mg okazał się lepszy w porównaniu do placebo, w odniesieniu do tej zmiennej, ale różnica ta była nieistotna statystycznie.

Inne porejestracyjne badania skuteczności leku kontrolowane placebo i substancją czynną wykazały, że połączenie substancji czynnych nie było gorsze od Sumatryptanu 100 mg. Jednakże w doraźnym leczeniu migreny substancje czynne produktu leczniczego przynosiły ulgę w bólu i łagodzenie objawów przez 24 godziny.

Podsumowując, skuteczność połączenia substancji czynnych została potwierdzona w zmniejszaniu objawów migreny, takich jak ból głowy, nudności, nadwrażliwość na światło i dźwięk oraz zaburzenia codziennego funkcjonowania.

Skuteczność połączenia substancji czynnych w leczeniu epizodycznych napięciowych bólów głowy została potwierdzona w czterech niezależnych, wieloośrodkowych badaniach, kontrolowanych paracetamolem w dawce 1000 mg i placebo, przeprowadzonych metodą ślepej próby w układzie naprzemiennym. W badaniach tych połączenie substancji czynnych wykazało wyraźnie lepsze wyniki w porównaniu z placebo i porównawczymi substancjami czynnymi (substancja pojedyncza) w odniesieniu do wszystkich pomiarów skuteczności nasilenia bólu i ulgi w całym obserwowanym okresie. Inne wieloośrodkowe podwójnie zaślepione badanie dotyczące leczenia napięciowych bólów głowy miało za zadanie porównanie początku działania przeciwbólowego połączenia substancji czynnych produktu leczniczego, placebo i ibuprofenu 400 mg. Badanie to wykazało, że pacjenci leczeni połączeniem substancji czynnych zgłaszali po czasie od 15 minut do 4 godzin po jego podaniu znacząco większą ulgę w odczuwaniu bólu niż pacjenci, którym podano placebo. Wniosek taki uzyskano w ocenie punktów końcowych „ulga w bólu" oraz „pozytywna odpowiedź na lek".

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Kwas acetylosalicylowy

Wchłanianie

Kwas acetylosalicylowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Około 70% dawki kwasu acetylosalicylowego dociera do krwiobiegu w niezmienionej postaci, pozostałe 30% jest hydrolizowane do kwasu salicylowego podczas wchłaniania przez esterazy w przewodzie pokarmowym, wątrobie lub osoczu. Maksymalne stężenie kwas salicylowy w osoczu osiąga się w ciągu 1–2 godzin przy zastosowaniu pojedynczych dawek. Pokarm zmniejsza szybkość, ale nie zmniejsza stopnia wchłaniania.

Dystrybucja

Kwas salicylowy jest dystrybuowany do wszystkich tkanek i płynów w organizmie, łącznie z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najwyższe stężenia występują w osoczu, wątrobie, korze nerkowej, sercu i płucach. Kwas acetylosalicylowy i salicylowy wiążą się częściowo z białkami surowicy, głównie z albuminami. Wiązanie białkowe salicylanu jest zależne od stężenia, tzn. nieliniowe. Przy niskich stężeniach (< 100 mikrogramów/mi­lilitr (jag/ml)) około 90% salicylanu z osocza wiąże się z albuminami, natomiast przy wyższych stężeniach (> 400 (|ag/ml)) tylko około 40–70%.

Kwas salicylowy przenika przez łożysko i jest wydalany do mleka matki.

Metabolizm

Kwas acetylosalicylowy jest hydrolizowany w osoczu do kwasu salicylowego (z okresem półtrwania 15–20 minut) w taki sposób, że poziomy kwasu acetylosalicylowego w osoczu są zasadniczo niewykrywalne po 1–2 godzinach od podania. Początkowo kwas salicylowy jest sprzęgany w wątrobie do kwasu salicylurowego poprzez łączenie z glicyną, glukuronidem salicylowo-fenolowym i glukuronidem salicylofenolowym poprzez połączenie z kwasem glukuronowym oraz innymi metabolitami. Po jednorazowym podaniu dawki 1 g kwasu acetylosalicy­lowego, średni okres półtrwania kwasu salicylowego wynosi około 6 godzin. Nasycony metabolizm salicylanów i klirens całkowity w organizmie zmniejsza się przy wyższych stężeniach w surowicy poprzez ograniczoną zdolność wątroby do tworzenia zarówno kwasu salicylurynowego, jak i glukuronidu fenolowego. Okres półtrwania salicylanu różni się w zależności od dawkowania. Po podaniu toksycznych dawek (10–20 gramów (g)), okres półtrwania w osoczu może być wydłużony do ponad 20 godzin.

Eliminacja

Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane przez nerki. Wydalanie nerkowe niezmienionego leku zależy od pH moczu. W miarę wzrostu pH moczu od 5 do 8, większa część podanej dawki jest eliminowana w postaci wolnego kwasu salicylowego, a klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta od < 5% do > 80%. Po podaniu dawki terapeutycznej w moczu znajduje się około 10% metabolitów w postaci kwasu salicylowego, 75% w postaci kwasu salicylurynowego oraz 10% fenolowego i 5% acylowych glukuronidów kwasu salicylowego.

Paracetamol

Wchłanianie:

Paracetamol jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga największe stężenie w osoczu krwi po 30 minutach do 2 godzin po podaniu.

Dystrybucja:

Wiązanie z białkami osocza jest nieistotne przy zwykłych stężeniach terapeutycznych, ale wzrasta wraz ze wzrostem stężenia.

Matabolizm:

Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem, głównie w postaci sprzężonej z glukuronidem i siarczanem.

Drugorzędny hydroksylowany metabolit, który jest zwykle wytwarzany w wątrobie, w bardzo małych ilościach przez oksydazy o funkcji mieszanej i który zwykle jest detoksykowany poprzez sprzęganie z glutationem, może gromadzić się po przedawkowaniu paracetamolu i powodować uszkodzenie wątroby.

Eliminacja:

Mniej niż 5% paracetamolu jest wydalane w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji waha się od 1 do 4 godzin.

Kofeina

Wchłanianie:

Kofeina jest całkowicie i szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie po 5 do 90 minutach po podaniu osobom będącym na czczo. Nie ma dowodów na występowanie metabolizmu przedukładowego

Dystrybucja:

Kofeina jest dystrybuowana do wszystkich płynów ustrojowych. Średni stopień wiązania kofeiny z białkami osocza wynosi 35%.

Metabolizm:

Kofeina jest prawie całkowicie metabolizowana poprzez oksydację, demetylację i acetylację i wydalana z moczem. Głównymi metabolitami są 1-metyloksantyna, 7-metyloksantyna, 1,7-dimetyloksantyna (paraksantyna). Do drugorzędnych metabolitów zaliczany jest kwas 1-metylomoczowy oraz 5-acetyloamino-6 formylamino-3-metylouracyl (AMFU).

Eliminacja:

U osób dorosłych eliminacja odbywa się prawie całkowicie poprzez metabolizm wątrobowy.

W skojarzeniu trzech substancji czynnych, ilość poszczególnych substancji jest mała. Tym samym nie występuje wysycenie procesów eliminacji, które zwiększałoby ryzyko wydłużenia okresu półtrwania i podwyższonej toksyczności produktu leczniczego.

Dane farmakokinetyczne dotyczące połączenia kwasu acetylosalicy­lowego, paracetamolu i kofeiny są zgodne z profilami farmakokinetycznymi ustalonymi dla poszczególnych substancji oddzielnie lub dla połączenia każdego z leków przeciwbólowych z kofeiną.

Nie są znane żadne krytyczne interakcje międzylekowe pomiędzy kwasem acetylosalicylowym, paracetamolem i kofeiną, jak również nie jest znane zwiększone ryzyko wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi ze względu na ich jednoczesne użycie. Wyniki badań farmakokinetyki były zgodne z oczekiwaniami i nie zaobserwowano żadnych interakcji pomiędzy trzema substancjami czynnymi tego produktu leczniczego.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kwas acetylsalicylowy

Dane przedkliniczne z zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego prowadzone na zwierzętach nie wykazywały toksycznego działania tej substancji na organy, z wyjątkiem wpływu na błonę śluzową przewodu pokarmowego i przy zastosowaniu wysokich dawek, uszkodzenia nerek. Kwas acetylosalicylowy nie wykazuje działania mutagennego i kancerogennego.

Stwierdzono, że u wielu gatunków zwierząt salicylany podawane w dawkach toksycznych dla matki mogą mieć właściwości teratogenne (np. mogą prowadzić do powstawania deformacji serca i mięśni, a także zaburzenia linii środkowej ciała). Istnieją także doniesienia o zaburzeniach implantacji zarodka, działaniu embriotoksycznym i fetotoksycznym jak również upośledzeniu zdolności do nauki u organizmów, które w życiu płodowym były eksponowane na salicylany.

Paracetamol

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych nad bezpieczeństwem stosowania, toksycznością po podaniu wielokrotnym, genotoksycznością, karcenogennością nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy zastosowaniu dawek terapeutycznych. Konwencjonalne badania zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami dotyczącymi oceny toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie są dostępne.

Przedawkowanie może prowadzić do silnej hepatotoksyczności.

Kofeina

Wykazano, że kofeina jest pozbawiona ryzyka mutagennego i onkogennego. W badaniach na zwierzętach różnych gatunków (szczur, mysz, królik), bardzo wysokie dawki kofeiny prowadziły do wzrostu występowania wad wrodzonych.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych:

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

10 szt. - 1 blister po 10 tabletek.

20 szt. - 2 blistry po 10 tabletek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY   POZWOLENIE   NA

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

26396

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Więcej informacji o leku APAP migrena 250 mg + 250 mg + 65 mg

Sposób podawania APAP migrena 250 mg + 250 mg + 65 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 10 tabl.\n20 tabl.
Numer GTIN: 05903031289077\n05903031289084
Numer pozwolenia: 26396
Data ważności pozwolenia: 2026-05-12
Wytwórca:
US Pharmacia Sp. z o.o.