Anktiva – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANKTIVA 400 mikrogramów koncentrat do sporządzania zawiesiny do pęcherza moczowego

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka (0,4 ml) zawiera 400 mikrogramów nogapendekinu alfa inbakiceptu.

Nogapendekin alfa inbakicept to kompleks składający się z dwóch cząsteczek nogapendekinu alfa związanych z cząsteczką inbakiceptu, wytwarzanego w linii komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) (CHO-K1) z zastosowaniem technologii rekombinacji.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania zawiesiny do pęcherza moczowego.

Nogapendekin alfa inbakicept to roztwór przezroczysty do lekko opalizującego i bezbarwny do lekko żółtego, o pH 7,4.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt ANKTIVA, w skojarzeniu ze szczepionką BCG (Bacillus Calmette-Guérin) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na BCG rakiem pęcherza moczowego nienaciekającym mięśniówki (NMIBC) w stadium raka in situ (CIS) z obecnością guzów brodawkowatych lub bez.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Leczenie indukcyjne

Produkt ANKTIVA jest zalecany w dawce 400 mikrogramów podawanej do pęcherza jako mieszanina z roztworem BCG w dawce 50 ml raz na tydzień przez 6 tygodni. Drugi cykl leczenia indukcyjnego (ponowna indukcja) może być podany w przypadku przetrwałego guza CIS +/- guza Ta o wysokiej złośliwości przy pierwszej ocenie po leczeniu indukcyjnym (w tygodniu 12) (kwestia ponownego rozważenia cystektomii u pacjentów z przetrwałą chorobą, patrz punkt 4.4). Właściwości farmakodynamiczne, patrz punkt 5.1.

Leczenie podtrzymujące

Po leczeniu indukcyjnym skojarzeniem BCG i produktu ANKTIVA, w przypadku pacjentów bez choroby lub z guzem Ta o niskiej złośliwości zalecane jest dalsze leczenie w dawce 400 mikrogramów podawanej do pęcherza razem z BCG raz na tydzień przez 3 kolejne tygodnie w miesiącach 4, 7, 10, 13 i 19 (łącznie 15 dawek).

Obecność guza Ta o niskiej złośliwości wymaga przeprowadzenia zabiegu przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) przed podaniem produktu. W razie potrzeby leczenie może być odroczone o maksymalnie 28 dni po zabiegu TURBT. W przypadku pacjentów z utrzymującą się pełną odpowiedzią, zdefiniowaną jako ujemny wynik cystoskopii (w połączeniu TURBT/biopsją, w zależności od okoliczności) i cytologii moczu w miesiącu 25 i później, dawki podtrzymujące produktu ANKTIVA z BCG można podawać raz na tydzień przez 3 kolejne tygodnie w miesiącach 25, 31 i 37 (maksymalnie 9 dodatkowych dawek). Ocenę stanu guza należy przeprowadzać co 3 miesiące przez okres do 24 miesięcy. Ocenę utrzymującej się odpowiedzi po upływie 24 miesięcy przeprowadza się zgodnie z przyjętym lokalnie standardem opieki.

Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia opornej choroby po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego (wstępnym cyklu, lub drugim, jeśli został podany), wznowy lub progresji choroby (nowa choroba CIS i (lub) choroba w stadium T1 lub wyższym), niedopuszczalnych działań toksycznych lub przez maksymalny okres do 37 miesięcy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenie czynności wątroby i (lub) nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby i (lub) nerek.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu ANKTIVA w populacji dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat we wskazaniu opornego na BCG NMIBC w stadium CIS z obecnością guzów brodawkowatych lub bez nie jest właściwe.

Sposób podawania

Do podawania do pęcherza moczowego.

Nie wstrząsać.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem do pęcherza moczowego, patrz punkt 6.6.

Produkt ANKTIVA podaje się razem z roztworem BCG do pęcherza moczowego przez cewnik. Podłączyć cewnik bezpośrednio do pojemnika z zawiesiną lub używając strzykawki o pojemności 50 ml z podłączoną odpowiednią igłą/złączem pobrać 50 ml mieszaniny produktu ANKTIVA z BCG i podłączyć strzykawkę do cewnika. Wstrzyknąć mieszaninę przez cewnik do pęcherza moczowego.

Po zakończeniu podawania należy usunąć cewnik. Mieszanina produktu ANKTIVA z BCG powinna pozostać w pęcherza moczowym przez 2 godziny, a następnie pęcherz należy opróżnić. Jeżeli pacjent nie jest w stanie utrzymać zawiesiny w pęcherzu przez 2 godziny, należy pozwolić mu opróżnić pęcherz wcześniej w razie potrzeby. Nie należy podawać ponownie dawki, jeśli pacjent opróżni pęcherz przed upływem 2 godzin.

Należy zapoznać się z informacjami na temat utrzymywania produktu w pęcherzu i pozycji pacjenta podczas podawania zamieszczonymi w charakterystyce produktu leczniczego BCG.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Wyłącznie do podawania do pęcherza moczowego. Produktu ANKTIVA NIE wolno podawać podskórnie, dożylnie ani domięśniowo.

Ciężkie ogólnoustrojowe zakażenia BCG/reakcje

Przed rozpoczęciem leczenia BCG należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego ogólnoustrojowego zakażenia BCG wymagającego leczenia przeciwgruźliczego. Należy zapoznać charakterystyką produktu leczniczego stosowanego roztworu BCG.

Ryzyko progresji do naciekającego mięśniówkę i przerzutowego raka pęcherza moczowego w związku z opóźnieniem cystektomii

Odroczenie cystektomii u pacjentów z opornym na BCG NMIBC w stadium CIS, z guzami brodawkowatymi lub bez, leczonych produktem ANKTIVA w skojarzeniu z BCG może doprowadzić do progresji do naciekającego mięśniówkę lub przerzutowego raka pęcherza moczowego.

Ze 100 kwalifikujących się do oceny pacjentów z opornym na BCG rakiem w stadium CIS leczonych produktem ANKTIVA w skojarzeniu z BCG w badaniu QUILT-3.032, u 10% pacjentów (n = 10; 95% CI 4,9-17,6%), doszło do progresji do naciekającego mięśniówkę raka pęcherza moczowego (w stadium T2 lub wyższym), w tym w 2 przypadkach w okresie leczenia. Z tych 10 pacjentów, trzech osiągnęło pełną odpowiedź (CR) przed wystąpieniem progresji (16,1-108,0 tygodni okresu leczenia), natomiast siedmiu nie osiągnęło CR (5,3-24,1 tygodnia). Czterech z tych 7 pacjentów bez CR otrzymało drugi cykl leczenia indukcyjnego (ponowną indukcję). U czterech pacjentów progresję stwierdzono podczas cystektomii. Mediana czasu od stwierdzenia opornej choroby lub wznowy stadium CIS i progresji do choroby naciekającej mięśniówkę wyniosła 224 dni (zakres: 0-854). Wśród wszystkich uczestników badania QUILT-3.032 z okresem obserwacji trwającym do 63,5 miesiąca, u 5% uczestników doszło do progresji do choroby przerzutowej do 24. Miesiąca (u żadnego do

1. 12. Miesiąca). Do progresji do choroby naciekającej mięśniówkę lub przerzutowej doszło u pięciu z 70 (5/70) pacjentów, którzy nie otrzymali ponownej indukcji oraz u pięciu z 30 (5/30) pacjentów, którzy otrzymali drugi cykl indukcji (ponowną indukcję).

Wśród pacjentów, którzy otrzymali ponowną indukcję (n = 30, 30%) wskaźnik CR wyniósł 50% (95% CI: 31,3; 68,7), a czas trwania pełnej odpowiedzi (DoR) wyniósł 12,0 miesięcy (95% CI: 3,9; 21,5). W podgrupie pacjentów, którzy nie potrzebowali ponownej indukcji (n = 70), wskaźnik CR wyniósł 80% (95% CI: 68,7; 88,6), a DoR 28,7 miesiąca (95% CI: 20,7; nie osiągnięto).

Jeżeli pacjent z CIS kwalifikujący się z medycznego punktu widzenia do cystektomii nie osiągnie CR (brak choroby lub guz Ta o niskiej złośliwości) po cyklu leczenia indukcyjnego produktem ANKTIVA w skojarzeniu z BCG w ocenie w 12. tygodniu, wskazane jest ponowne rozważenie cystektomii jako alternatywy do drugiego cyklu leczenia indukcyjnego (patrz punkt 4.2). Ryzyko progresji do raka pęcherza moczowego naciekającego mięśniówkę lub przerzutowego wzrasta wraz z wydłużaniem czasu odroczenia cystektomii w obecności opornej choroby CIS.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania w leczeniu kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań reprodukcji na zwierzętach dotyczących produktu ANKTIVA, jednakże w modelach ciąży u myszy szlak IL-15 powodował nasilenie aktywności macicznych limfocytów NK, prowadzą w ten sposób do produkcji interferonu gamma (IFN-γ). Powoduje to zaburzenie tolerancji płodu przez matkę i zwiększenia wskaźnika utraty zarodka lub płodu (patrz punkt 5.3). Wyniki te wskazują na potencjalne zagrożenie. Leczenie nie jest zalecane w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie należy spodziewać się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa (patrz punkt 5.2) na nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) po podaniu do pęcherza moczowego u kobiet karmiących piersią jest znikoma (poniżej granicy oznaczalności). Brak danych na temat obecności nogapendekinu alfa inbakiceptu (ANKTIVA) w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią lub na produkcję mleka. Leczenie może być stosowane w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu leczenia na płodność. Nie należy się spodziewać wpływu na płodność, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na nogapendekin alfa inbakicept po podaniu do pęcherza moczowego jest poniżej granicy oznaczalności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Leczenie nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane leku w badaniu QUILT-3.032 to: dyzuria (35%), krwiomocz (35%), częstomocz (32%), zakażenie układu moczowego (24%), naglące parcie na mocz (22%), zmęczenie (20%), dreszcze (13%), ból mięśniowo-szkieletowy (11%) i gorączka (10%). Przedstawiona częstość występowania działań niepożądanych może nie być związana tylko z samym lekiem, ale może mieć też związek z chorobą zasadniczą lub innymi lekami stosowanymi w skojarzeniu.

Następujące działania niepożądane stopnia ≥ 3 wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta: zakażenie układu moczowego (4 pacjentów, 2%), bakteriemia (2 pacjentów, 1%), sepsa (2 pacjentów, 1%), krwiomocz (5 pacjentów, 3%), ból mięśniowo-szkieletowy (2 pacjentów, 1%) i ból mięśni (2 pacjentów, 1%).

Następujące poważne działania niepożądane wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta: zakażenie układu moczowego (3 pacjentów, 2%), bakteriemia (2 pacjentów, 1%), krwiomocz (5 pacjentów, 3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 1 wymienione są działania niepożądane zaobserwowane w badaniu klinicznym (n = 180), w którym uczestnikom (w wieku od 46 do 93 lat) podawano produkt ANKTIVA w skojarzeniu z BCG.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest wg następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane leku są wymienione wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA (SOC) i częstości występowania.

Tabela 1: Działania niepożądane produktu ANKTIVA w skojarzeniu z BCG

Zdarzenia niepożądane o podłożu odpornościowym

Biorąc pod uwagę mechanizm działania nogapendekinu alfa inbakiceptu polegający na aktywacji układu odpornościowego, nie można wykluczyć działań toksycznych o podłożu odpornościowy, chociaż ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu do pęcherza moczowego jest poniżej granicy oznaczalności.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych wskazujących, że przedawkowanie może wywołać objawy inne niż opisane działania niepożądane. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Interleukiny, kod ATC: L03AC03

Mechanizm działania

Nogapendekin alfa inbakicept jest agonistą receptora interleukiny 15 (IL-15). IL-15 przekazuje sygnały za pośrednictwem heterotrimerycznego receptora złożonego z podjednostki wspólnego łańcucha gamma (γc), podjednostki łańcucha beta (βc) i swoistej względem IL-15 podjednostki alfa, receptora α IL-15. IL-15 jest trans-prezentowana przez receptor α IL-15 wspólnemu receptorowi IL-2/IL-15 (βc i γc) na powierzchni limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz limfocytów NK.

Wiązanie nogapendekinu alfa inbakiceptu do receptora powoduje proliferację i aktywację limfocytów NK, CD4+, CD8+ i limfocytów T pamięci, bez proliferacji limfocytów Treg o działaniu immunosupresyjnym.

Działanie farmakodynamiczne

Immunogenność

W badaniu fazy IIb QUILT-2.005, u 5% uczestników w okresie leczenia wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ADA). W badaniu QUILT-3.032, u 3% uczestników w okresie leczenia wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe.

Nie zaobserwowano żadnego wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. Jednakże dostępne dane są ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność leczenia oceniano w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie (QUILT-3.032) obejmującym 100 dorosłych pacjentów z opornym na BCG NMIBC wysokiego ryzyka w stadium CIS z obecnością guzów brodawkowatych Ta/T1 lub bez, po zabiegu resekcji przezcewkowej.

Oporny na BCG NMIBC wysokiego ryzyka w stadium CIS był zdefiniowany jako oporna lub nawrotowa choroba w wyłącznie w stadium CIS lub z guzami Ta/T1 w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniego leczenia BCG. Odpowiednie leczenie BCG było zdefiniowane jako podanie co najmniej 5 z 6 dawek wstępnego cyklu leczenia indukcyjnego oraz co najmniej 2 z 3 dawek leczenia podtrzymującego lub co najmniej 2 z 6 dawek drugiego cyklu leczenia indukcyjnego. Przed leczeniem wszyscy pacjenci z guzami Ta lub T1 przeszli zabieg przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) w celu usunięcia wszystkich nadających się do usunięcia zmian. Dopuszczalna była obecność przetrwałych zmian CIS nienadających się do całkowitej resekcji, fulguracji ani kauteryzacji. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z obecnym w wywiadzie lub stwierdzonym naciekającym mięśniówkę (tzn. T2, T3, T4), miejscowo zaawansowanym, przerzutowym i (lub) wykraczającym poza pęcherz (tzn. zajmującym cewkę moczową, moczowód lub miedniczkę nerkową) rakiem pęcherza moczowego oraz pacjentów z upośledzeniem odporności przyjmujących długotrwale ogólnoustrojową terapię steroidami (> 10 mg prednizonu doustnie na dobę lub dawka równoważna).

Pacjenci bez choroby Ta lub z chorobą Ta o niskiej złośliwości otrzymywali 400 mikrogramów produktu ANKTIVA razem z BCG na tydzień przez 6 kolejnych tygodni okresu leczenia indukcyjnego, a następnie raz na tydzień przez 3 kolejne tygodnie w miesiącach 4, 7, 10, 13 i 19 (łącznie 15 dawek). Obecność guza Ta o niskiej złośliwości wymagała przeprowadzenia zabiegu TURBT przed podaniem produktu. Dopuszczalne było odroczenie leczenia o maksymalnie 28 dni po zabiegu TURBT/biopsji. Pacjenci z oporną chorobą CIS lub Ta o wysokiej złośliwości w miesiącu 3 kwalifikowali się do drugiego cyklu leczenia indukcyjnego. Pacjenci z utrzymującą się CR, zdefiniowaną jako ujemny wynik cystoskopii (w połączeniu z TURBT/biopsją, w zależności od okoliczności) i cytologii moczu w miesiącu 25, kwalifikowali się do otrzymywania dodatkowych dawek raz na tydzień przez 3 kolejne tygodnie w miesiącach 25, 31 i 37 (maksymalnie 9 dodatkowych dawek). Ocenę stanu guza przeprowadzano co 3 miesiące przez okres do 2 lat. Ocenę utrzymującej się odpowiedzi po upływie 24 miesięcy przeprowadzano zgodnie z przyjętym lokalnie standardem opieki. Wymagane było przeprowadzenie biopsji (niecelowanej lub pod kontrolą cystoskopii) w ciągu pierwszych 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia w celu potwierdzenia CR.

Głównym kryterium oceny skuteczności była pełna odpowiedź (CR) stwierdzona w dowolnym momencie w badaniu histopatologicznym przeprowadzonym lokalnie oraz czas trwania odpowiedzi. CR zdefiniowano jako:

a. Ujemny wynik cystoskopii i ujemny wynik cytologii (w tym bez komórek atypowych)

moczu, lub

b. Dodatni wynik cystoskopii z guzem łagodnym lub NMIBC w stadium Ta o niskiej złośliwości potwierdzonym w biopsji oraz ujemny wynik cytologii, lub c. Ujemny wynik cystoskopii i złośliwe komórki w cytologii moczu pod warunkiem spełnienia obu następujących kryteriów: i) rak znajduje się w górnym odcinku lub sterczowym odcinku cewki moczowej, oraz ii) ujemny wynik niekierowanej biopsji pęcherza moczowego.

d. Wizyta, podczas której stwierdzono ujemny wynik cystoskopii oraz jeden lub więcej kolejnych brakujących, podejrzanych lub dodatnich (z obecnością komórek złośliwych) wyników cytologii moczu oraz ujemnym lub atypowym wynikiem kolejnej cytologii moczu i prawidłowym wynikiem cystoskopii (lub ujemnym wynikiem badania bioptatu, jeśli wynik cystoskopii był podejrzany lub nieprawidłowy) była uważana za osiągnięcie pełnej odpowiedzi.

Mediana wieku pacjentów wynosiła 73 lata (zakres 50-91 lat); 87% stanowili mężczyźni; rasa pacjentów była biała (90%), czarna (7%), azjatycka (1%), rdzenne amerykańska lub rdzennie alaskańska (1%) lub nieznana (1%), a wyjściowy stan sprawności pacjentów w skali ECOG wynosił 0 (83%) lub 1 (17%). W badaniu QUILT-3.032 nie określano statusu palenia tytoniu. Wśród wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu ANKTIVA w leczeniu opornego na BCH NMIBC, 84% miało 65 i więcej lat, a 40% miało 75 i więcej lat.

Charakterystyka guza w momencie włączenia do badania była następująca: CIS bez choroby brodawkowatej Ta/T1 (74%), CIS z chorobą brodawkowatą Ta (17%) lub CIS z chorobą brodawkowatą T1 +/- Ta (9%). Wyjściowy status NMIBC wysokiego ryzyka to choroba oporna (44%) lub wznowa (56%). Mediana liczby uprzednio podanych dawek BCG wynosiła 12 dawek (zakres: 5-48 dawek); 13% pacjentów otrzymało uprzednio niepełne dawki BCG. Warunki obrazowania wyjściowej cystoskopii obejmowały użycie tylko białego światła (63%), białego i niebieskiego światła (28%), wąskiego pasma (6%) lub były nieznane (3%).

Mediana czasu trwania okresu obserwacji wyniosła 25,68 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2. Trzydzieści procent (n = 30) pacjentów otrzymało drugi cykl leczenia indukcyjnego.

Tabela 2: Wyniki oceny skuteczności w badaniu QUILT-3.032

+ Wskazuje utrzymującą się odpowiedź.

^a W oparciu o 71 pacjentów, którzy osiągnęli pełną odpowiedź w dowolnym momencie; odzwierciedla okres od osiągnięcia pełnej odpowiedzi.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ANKTIVA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka pęcherza moczowego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.

Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) po podaniu zalecanej dawki była mniejsza niż 100 pg/ml u wszystkich pacjentów. Wartość ta u wszystkich pacjentów była poniżej granicy oznaczalności.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dożylnym lub podskórnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, bowiem kliniczna ekspozycja ogólnoustrojowa na nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA) po podaniu do pęcherza moczowego jest znikoma.

Nie przeprowadzono badań reprodukcji na zwierzętach obejmujących produkt ANKTIVA. Uważa się, że szlak IL-15 jest zaangażowany w utrzymywanie tolerancji płodu w okresie ciąży. W modelu ciąży u myszy wykazano, że drugorzędny mechanizm sygnalizacji obejmujący IL-15 powoduje nasilenie aktywności macicznych limfocytów NK. Prowadzi to do wytwarzania interferonu-gamma (IFN-γ), który zaburza tolerancję płodu przez organizm matki i, jak wykazano, zwiększa wskaźnik utraty zarodka lub płodu.

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach obejmujących produkt nogapendekin alfa inbakicept (ANKTIVA). W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonym na szczurach i małpach po, odpowiednio, 13 tygodniach i 1 miesiącu nie stwierdzono zauważalnego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Jednakże małpy te nie osiągnęły dojrzałości płciowej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Dwusodowy fosforan

Potasu dwuwodorofosforan

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność mieszaniny produktu ANKTIVA:

• z produktem OncoTICE przez okres do 2 godzin w temperaturze 2 °C do 8 °C w warunkach ochrony przed światłem.
• z produktem BCG-medac przez okres do 24 godzin w temperaturze 2 °C do 8 °C w warunkach ochrony przed światłem.

Produkt ANKTIVA badano tylko w skojarzeniu z produktami OncoTICE i BCG-medac.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwarcia/rekonstytucji/rozcieńczenia wyklucza możliwość skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C-8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,4 ml roztworu w szklanej fiolce z korkiem (elastomer chlorobutylowy z powłoką Flurotec B2-40) zabezpieczonym aluminiowym kapslem oraz żółtym polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 1 fiolka jednodawkowa.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo pod kątem widocznych cząstek stałych i przebarwienia, jeśli umożliwia to rodzaj pojemnika i charakter roztworu. Należy odrzucić fiolkę, jeśli w roztworze widoczne są cząstki stałe.

Przygotować zawiesinę BCG zgodnie z zgodnie z instrukcjami podanymi w charakterystyce produktu leczniczego BCG przewidzianego do użycia. Można użyć tylko produktu OncoTICE lub BCG-medac.

Wziąć fiolkę produktu ANKTIVA (nie wytrząsać), zdjąć wieczko flip-off i zdezynfekować korek. Pobrać 0,4 ml produktu ANKTIVA, używając jałowej igły i strzykawki (o pojemności 1-3 ml). Zachowując zasady aseptyki, niezwłocznie dodać produkt ANKTIVA do pojemnika z roztworem chlorku sodu zawierającego zawiesinę BCG, używając odpowiednich złączy i (lub) membrany (w zależności od potrzeb), w zależności od pojemnika z roztworem chlorku sodu użytego do przygotowania zawiesiny BCG. Wymieszać delikatnie zawiesinę.

Jakąkolwiek rozlaną ilość mieszaniny produktu ANKTIVA z BCG należy usunąć przez pokrycie zalanego obszaru papierowymi ręcznikami nasączonymi prątkobójczym środkiem dezynfekcyjnym na co najmniej 10 minut. Niezużytą mieszaninę produktu ANKTIVA z BCG oraz całe wyposażenie, materiały i elementy mające z nią kontakt należy traktować i usunąć jak materiał stanowiący zagrożenie biologiczne.

Przypadkowe narażenie na mieszaninę produktu ANKTIVA z BCG może nastąpić przez zakłucie, przez otwartą ranę skóry lub spożycie mieszaniny. Takie narażenie nie powinno doprowadzić do poważnych niekorzystnych następstw zdrowotnych u zdrowych osób. Jednakże w razie podejrzewanego przypadkowego zakłucia, zaleca się przeprowadzenie testu skórnego PPD (próby tuberkulinowej TST) w momencie zdarzenia oraz po sześciu tygodniach z celu wykrycia konwersji odczynu tuberkulinowego.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Standardowe środki ostrożności dotyczące środków ochrony indywidualnej są takie same, jak w przypadku BCG. Użycie produktu ANKTIVA nie wymaga dodatkowych środków ostrożności poza środkami związanymi ze stosowaniem produktu BCG.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ImmunityBio Ireland Limited

15 Merrion Square North

Dublin 2, Irlandia, D02 YN15

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/25/2002/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.