Amlodipine + Atorvastatin Polpharma 10 mg + 10 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 10 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 10 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 10 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 20 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 20 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 10 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, niebieskie tabletki powlekane.

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 10 mg: owalne, obustronnie wypukłe, białe lub prawie białe tabletki powlekane.

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 20 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, białe lub prawie białe tabletki powlekane.

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 20 mg: owalne, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma jest wskazany:

– jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy pomocy stosowanych jednocześnie amlodypiny i atorwastatyny w tej samej dawce, jak w leku złożonym. Produkt Amlodipine + Atorvastatin Polpharma wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów dorosłych z przewlekłą stabilną chorobą niedokrwienną serca (lub bez niej) i (lub) dławicą Prinzmetala oraz jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób:

– pierwotna hipercholeste­rolemia (w tym hipercholeste­rolemia rodzinna (heterozygotyczna) lub złożona (mieszana) hiperlipidemia (odpowiadająca hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona),

– homozygotyczna hipercholeste­rolemia rodzinna;

– do zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z trzema równocześnie występującymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym poziomem cholesterolu, bez jawnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, u których skojarzone stosowanie amlodypiny i atorwastatyny w małej dawce zostanie uznane za właściwe, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi (patrz punkt 5.1).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Leczenie zastępcze u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy pomocy stosowanych jednocześnie amlodypiny i atorwastatyny w tej samej dawce, jak w leku złożonym

Produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Dawkę produktu leczniczego Amlodipine + Atorvastatin Polpharma należy ustalić poprzez stopniowe zwiększanie dawek pojedynczych składników, zgodnie ze sposobem dawkowania i podawania amlodypiny i atorwastatyny.

Po ustaleniu dawek pojedynczych składników zalecaną dawką jest jedna tabletka.

Jeżeli dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego jest uzasadnione z jakiejkolwiek przyczyny (np. niezdiagnozowane choroby towarzyszące, interakcje, itp.) u pacjentów należy rozpocząć leczenie oddzielnymi produktami zawierającymi poszczególne substancje czynne w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego poziomu dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

Produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma można stosować w monoterapii lub

w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśni­eniowymi, jednakże nie należy stosować jednocześnie z innym antagonistą kanału wapniowego ani z inną statyną.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Zwykle stosowaną dawką początkową jest jedna tabletka 5 mg + 10 mg, raz na dobę. Jeśli u pacjenta stwierdzono potrzebę większej kontroli ciśnienia tętniczego, można zastosować jedną tabletkę 10 mg + 10 mg, raz na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są podobne jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Amlodipine + Atorvastatin Polpharma u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też wyboru dawki należy dokonywać ostrożnie, a leczenie należy rozpoczynać z zastosowaniem dawek z dolnego zakresu schematu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). W celu wyznaczenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy dostosować dawki przy użyciu oddzielnych produktów zawierających amlodypinę i atorwastatynę.

Nie badano farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, a następnie dawkę należy zwiększać powoli.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie są związane ze stopniem niewydolności nerek, a choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na jej skuteczność. Dlatego też modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 4.4).

Amlodypina nie jest eliminowana z ustroju podczas dializy.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma można przyjmować o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3 przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancje czynne lub pochodne dihydropirydyny lub statyny lub na

którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

– Ciężkie niedociśnienie.

– Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

– Zwężenie drogi odpływu lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia).

– Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale serca.

– Czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, trwale zwiększona aktywność aminotransferaz

w surowicy przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (patrz punkt 4.4).

– Podczas ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych

metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

– Jednoczesne stosowanie itrakonazolu, ketokonazolu i telitromycyny (patrz punkt 4.5)

– Jednoczesne stosowanie leków przeciwwirusowych, stosowanych w leczeniu wirusowego

zapalenia wątroby typu C, zawierających glekaprewir z pibrentaswirem.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie stosującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, a następnie wykonywać je okresowo.

Pacjenci, u których podczas leczenia produktem leczniczym Amlodipine + Atorvastatin Polpharma wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni mieć przeprowadzone próby czynnościowe wątroby. W przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz należy monitorować ich aktywność do czasu ustąpienia nieprawidłowości.

W przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT, przekraczającej trzykrotnie górną granicę normy, należy przerwać leczenie produktem Amlodipine + Atorvastatin Polpharma (patrz punkt 4.8).

Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Dlatego też stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki oraz należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Amlodipine + Atorvastatin Polpharma u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie stężeń cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels , SPARCL)

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których wystąpił niedawno udar mózgu lub epizod TIA (przemijający napad niedokrwienny) zaobserwowano większą częstość występowania udaru krwotocznego mózgu u tych, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z przebytym przed przystąpieniem do badania udarem krwotocznym lub zatokowym mózgu. U pacjentów, u których wystąpił wcześniej udar krwotoczny lub zatokowy, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg oraz należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia krwotocznego udaru mózgu (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności ne­rek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy , IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym atorwastatyną lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Przed leczeniem

Produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma powinien być przepisywany z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy zbadać aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w następujących przypadkach:

– zaburzenie czynności nerek,

– niedoczynność tarczycy,

– dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,

– wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów,

– choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu,

– u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy,

– w sytuacjach gdy może wystąpić wzrost stężenia leku w osoczu, na przykład w przypadku interakcji (patrz punkt 4.5) oraz w szczególnych grupach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem w stosunku do możliwych korzyści; zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CPK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

– Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów

mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

– Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Amlodipine +

Atorvastatin Polpharma, należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej GGN), leczenie należy przerwać.

– Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i wywołują stały dyskomfort u pacjenta, to

wówczas, nawet gdy aktywność CPK jest równa lub niższa niż 5-krotna GGN, należy rozważyć przerwanie leczenia.

– Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CPK powróci do normy, można rozważyć ponowne

włączenie produktu leczniczego Amlodipine + Atorvastatin Polpharma w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą.

– Leczenie produktem leczniczym Amlodipine + Atorvastatin Polpharma musi być przerwane, jeśli wystąpi klinicznie istotne podwyższenie aktywności CPK (> 10 razy powyżej GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania produktu Amlodipine + Atorvastatin Polpharma jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może być także nasilone przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (niewywołującego interakcji) zamiast tych produktów leczniczych.

W przypadkach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania leczenia skojarzonego. U pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecane jest obniżenie maksymalnej dawki atorwastatyny. Dodatkowo, w przypadku stosowania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego też należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania atorwastatyny podczas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza w czasie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Może się to objawiać: dusznością, nieproduktywnym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniu interakcji u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg i amlodypiny w dawce 10 mg spowodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 18%. Wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg jednocześnie z atorwastatyną w dawce 80 mg nie prowadziło do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny w stanie stacjonarnym.

Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących jednoczesnego stosowania atorwastatyny i amlodypiny jednocześnie z innymi lekami. Przeprowadzono natomiast badania oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny, które opisano poniżej:

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Baklofen: nasila działanie przeciwnadciśni­eniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśni­eniowego.

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, makrolidy takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

Dantrolen (we wlewie): u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu obserwowano prowadzące do zgonu migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny obniżające ciśnienie tętnicze nasila działanie innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśni­eniowych.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, warfaryny lub cyklosporyny.

Symwastatyna: Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny spowodowało wzrost ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych

Alfa-1-adrenolityki, stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulozyna, terazosyna): nasilają działanie hipotensyjne. Ryzyko ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego.

Amifostyna: nasila działanie hipotensyjne oraz dodatkowo działania niepożądane.

Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki: wykazują działanie przeciwnadciśni­eniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addycyjne).

Beta-adrenolityki stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedylol, metoprolol): stwarzają ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca (in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn, zmienne w zależności od produktu, może zsumować się z ujemnym inotropowym działaniem beta-adrenolityków). Leczenie beta-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: zmniejszają działanie przeciwnadciśni­eniowe (retencja wody i sodu na skutek działania kortykosteroidów).

Inne leki przeciwnadciśni­eniowe: jednoczesne podawanie amlodypiny z innym lekiem przeciwnadciśni­eniowym (beta-adrenolityk, antagonista receptora dla angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE) może zwiększyć działanie hipotensyjne amlodypiny. Leczenie trójazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia powinno być rozważane ze szczególną ostrożnością.

Syldenafil: pojedyncza dawka 100 mg syldenafilu nie miała wpływu na farmakokinetykę amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. W przypadku jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu każdy z tych leków niezależnie wywierał właściwe sobie działanie obniżające ciśnienie krwi.

W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.

Interakcje związane z atorwastatyną

Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W przypadkach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny, oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badania interakcji oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P4503A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P4503A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się podawanie atorwastatyny z ryfampicyną dokładnie w tym samym czasie, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjentów.

Inhibitory transportu

Inhibitory transportu białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania wątrobowych transporterów wychwytu na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta i skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochod­ne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjentów (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż gdy podawano każdy z nich oddzielnie.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w przypadku innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek notowano zdarzenia dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Pacjentów należy ściśle monitorować; może być wskazane tymczasowe wstrzymanie leczenia atorwastatyną.

Kolchicyna

Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kolchicyny i należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny z kolchicyną.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę spowodowało niewielkie (o około 1,7 sekundy) skrócenie czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni stosowania. Wyniki powróciły do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Pomimo, że zgłaszano jedynie bardzo rzadkie przypadki istotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrze­powymi, u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny i z odpowiednią częstością podczas początkowego okresu leczenia, w celu potwierdzenia, że nie występuje znacząca zmiana tego parametru. Po potwierdzeniu stabilnych wartości czasu protrombinowego, następne pomiary można wykonywać w odstępach zwykle zalecanych dla pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia atorwastatyny należy powtórzyć postępowanie opisane powyżej. Stosowanie atorwastatyny nie jest związane z krwawieniami lub zmianami wartości czasu protrombinowego u pacjentów niestosujących leków przeciwzakrze­powych.

Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością

uzyskaną w przypadku leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane wyrażone jako % zmiany przedstawiają procentowe różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne – patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny

Wzrost przedstawiony jest jako ,4”, spadek jako ,4”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych

& Dane wyrażone jako % zmiany przedstawiają procentowe różnice względem samej atorwastatyny

(np. 0% = brak zmiany).

* Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało nieznacznie na klirens fenazonu.

Wzrost przedstawiono jako ,4”, spadek jako „i”

OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek amlodypiny (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie wykonywano kontrolowanych badań klinicznych ze stosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Rzadko zgłaszano występowanie wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholeste­rolemią.

Z tego powodu produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma nie może być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem leczniczym Amlodipine + Atorvastatin Polpharma należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Jeśli podczas leczenia u kobiety zostanie stwierdzona ciąża, należy niezwłocznie odstawić produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma.

Karmienie piersią

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt leczniczy Amlodipine + Atorvastatin Polpharma nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wykonywano badań odnośnie wpływu produktu leczniczego zawierającego amlodypinę z atorwastatyną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Amlodypina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent ma zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia.

Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny podawanych oddzielnie, potencjalnie mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym Amlodipine + Atorvastatin Polpharma.

Działania niepożądane, które były najczęściej zgłaszane podczas leczenia amlodypiną to: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, uderzenia gorąca, ból brzucha, nudności, obrzęk kostek, obrzęk i zmęczenie.

W bazie badań klinicznych atorwastatyny kontrolowanych placebo z udziałem 16066 pacjentów (8755 pacjentów stosujących atorwastatynę vs. 7311 stosujących placebo) leczonych przez średni okres wynoszący 53 tygodnie, odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił w przypadku pacjentów leczonych atorwastatyną 5,2%, a w przypadku placebo 4%.

Poniższa tabela, opracowana na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawia profil działań niepożądanych dla atorwastatyny i amlodypiny.

Oszacowane częstości występowania działań niepożądanych są sklasyfikowane według następującej konwencji: często (>1/100 i <1/10), niezbyt często (>1/1000 i < 1/100), rzadko (>1/10000 i <l/1000), bardzo rzadko (<l/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Podczas stosowania niektórych statyn zaobserwowano wystąpienie cukrzycy: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

* * Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i niewymagające przerwania leczenia.

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ponad 3-krotnie powyżej wartości prawidłowych) występowało u 0,8% pacjentów otrzymujących atorwastatynę. Zwiększenie to było zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

* ** W badaniach klinicznych, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (przewyższające 3-krotnie górną granicę wartości uznanych za prawidłowe) u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Ponad 10-krotne zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Brak danych na temat przedawkowania produktu leczniczego Amlodipine + Atorvastatin Polpharma u ludzi.

Amlodypina

Dane o zamierzonym przedawkowaniu amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Objawy:

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może skutkować nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i prawdopodobnym wystąpieniem odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne i prawdopodobnie przedłużające się niedociśnienie układowe, mogące prowadzić do wstrząsu ze skutkiem śmiertelnym.

Leczenie:

Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

W przywróceniu napięcia ścian naczyń oraz prawidłowego ciśnienia tętniczego może być pomocny lek zwężający naczynia, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapnia może wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcji amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami, dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści.

Atorwastatyna

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny z białkami osocza nie należy się spodziewać, że hemodializa zwiększa w sposób istotny jej klirens.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA, produkty złożone, (atorwastatyna z amlodypiną), kod ATC: C10BX03

Atorwastatyna

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutary­lokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptora o dużym powinowactwie do LDL (receptor LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30–46%), LDL-C (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) i trójglicerydów (14–33%), ale powoduje zwiększenie, w różnym stopniu, stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną, postaciami hipercholeste­rolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholeste­rolemia rodzinna

Przeprowadzono ośmiotygodniowe, wieloośrodkowe, otwarte badanie typu „compassionate-use” z możliwością dowolnego wydłużenia czasu leczenia, z udziałem 335 pacjentów, spośród których 89 miało homozygotyczną hipercholeste­rolemię rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe obniżenie stężenia cholesterolu LDL wynosiło około 20%. Atorwastatynę stosowano w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study ) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano podczas angiografii za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła –0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p< 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o –18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o –6,8%, p< 0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o –22,0%, p< 0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p< 0,0001).

Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm ). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40–79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek > 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz i (lub) albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśni­eniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący:

1 Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo;

śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśni­eniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszyło się znamiennie w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study ), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący:

1 Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Powtórny udar mózgu

W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels ) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwienia (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.

W grupie pacjentów było 60% mężczyzn, w wieku 21–92 lata (średni wiek: 63 lata), ze średnim wyjściowym stężeniem LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci śmiertelnych lub niezakończonych zgonem udarów mózgu o 15% (HR 0,85, 95% CI 0,72–1,00, p = 0,05 i 0,84, 95% CI, 0,71–0,99, p = 0,03, po korekcie uwzględniającej charakterystykę wyjściową pacjentów) w porównaniu do placebo. Śmiertelność niezależnie od przyczyny wynosiła 9,1% (216 / 2365) dla atorwastatyny w porównaniu z 8,9% (211 / 2366) w grupie placebo.

Analiza post hoc wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg prowadziła do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

Dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholeste­rolemia rodzinna u dzieci w wieku 6–17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetyc­znych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C > 4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium > 2 w skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania

i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.

W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki.

Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholeste­rolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat

W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholeste­rolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93 – 9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholes­terolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p< 0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use ) u pacjentów z ciężką hipercholeste­rolemią (w tym hipercholeste­rolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na leczenie (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholeste­rolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholeste­rolemii rodzinnej, hipercholeste­rolemii złożonej (mieszanej), hipercholeste­rolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (bloker wolnego kanału wapniowego lub antagonista jonu wapniowego), hamującym napływ jonów wapnia do komórek mięśnia serca i mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania obniżającego ciśnienie tętnicze krwi polega na bezpośrednim wpływie amlodypiny na mięśniówkę gładką ściany naczyniowej. Nie jest w pełni wyjaśnione korzystne działanie amlodypiny w dławicy piersiowej, jednak amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwienne poprzez dwa niżej opisane mechanizmy:

(afterload). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z dławicą piersiową podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość występowania napadów dławicowych, jak i zapotrzebowanie na glicerolu triazotan.

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne działania metaboliczne ani zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypinę można stosować u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.

Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów, o nazwie CAMELOT ( ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, że stosowanie amlodypiny było związane z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego, określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcję wyrzutową lewej komory oraz objawy kliniczne.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE), u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca. W dalszej obserwacji, w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2), stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA, bez cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, stosowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z oceną śmiertelności i chorobowości o nazwie: „Leczenie przeciwnadciśni­eniowe i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania zawałom serca” (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack -ALLHAT). Porównywano nowoczesne strategie leczenia łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego, oparte na amlodypinie 2,5 mg – 10 mg na dobę (bloker kanału wapniowego) lub lizynoprylu 10 mg – 40 mg na dobę (inhibitor konwertazy angiotensyny) jako leków pierwszego rzutu ze strategią opartą na tiazydowym leku moczopędnym (chlortalidon 12,5 mg – 25 mg na dobę).

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku > 55 lat, których następnie randomizowano i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał serca lub udar mózgu, który wystąpił ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub obecność innych objawów miażdżycy tętnic wieńcowych (51,5% pacjentów objętych badaniem), cukrzycę typu 2 (36,1% pacjentów), stężenie HDL-C < 35 mg/dl (11,6% pacjentów), przerost lewej komory serca w badaniu EKG lub echokardiogra­ficznym (20,9% pacjentów), czynne palenie tytoniu (21,9% pacjentów). Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym badania było łącznie oceniane wystąpienie choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem oraz zawału serca bez skutku śmiertelnego. Nie stwierdzono różnic w wystąpieniu pierwotnego punktu końcowego pomiędzy strategią leczenia opartą na amlodypinie lub chlorotalidonie: RR 0,98, 95% CI (0,90 – 1,07) p = 0,65. Jednym z drugorzędowych punktów końcowych badania było wystąpienie niewydolności serca (element złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego). Stwierdzono istotne statystycznie zwiększenie częstości wystąpienia niewydolności serca u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% CI (1,25 – 1,52) p < 0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w śmiertelności ogólnej pomiędzy leczeniem amlodypiną i chlorotalidonem: RR 0,96 95% CI (0,89 – 1,02) p = 0,20.

Dzieci i młodzież

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6–17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie była statystycznie istotna.

Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu dorosłości.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa dostępna aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit i (lub) „efektowi pierwszego przejścia” w wątrobie.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza > 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksy­lowych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych, związki te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro , hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności krążącego inhibitora reduktazy HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Jednakże, atorwastatyna nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji z osocza u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w związku z obecnością aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach.

Dzieci i młodzież

W otwartym, 8-tygodniowym badaniu udział wzięły dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 wg skali Tannera (N=15) i stadium > 2 wg skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C > 4 mmol/l, którym podawano, odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne zmniejszenie stężeń cholesterolu LDL-C i całkowitego cholesterolu w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwas­tatyny.

Płeć

Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na profil lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1

Wychwyt w hepatocytach wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, przebiega przy udziale transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób bez tej odmiany genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwy jest również genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny w hepatocytach.

Ewentualne konsekwencje w odniesieniu do skuteczności leczenia nie są znane.

Amlodypina

Wchłanianie

Amlodypina wchłania się dobrze, a maksymalne stężenie we krwi występuje po 6–12 godzinach po podaniu dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna jest szacowana na 64–80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Około 97,5% krążącej amlodypiny jest związana z białkami osocza.

Metabolizm/Eli­minacj a

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji amlodypiny w osoczu wynosi około 35–50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. 10% amlodypiny w postaci niezmienionej oraz 60% w postaci jej metabolitów jest wydzielanych z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu występuje u osób w podeszłym wieku w takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenie okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania eliminacji wzrastały odpowiednio do wieku.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6–12 lat i 28 pacjentów w wieku 13–17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę, jak i dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6–12 lat i młodzieży w wieku 13–17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 1/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 1/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane zgłaszane dla dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

Niewydolność wątroby

Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40–60%.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Atorwastatyna

Atorwastatyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani właściwości klastogennych w zestawie 4 testów in vitro i jednej próbie in vivo. Atorwastatyna nie wykazywała działania rakotwórczego u szczurów, natomiast podczas stosowania dużych dawek u myszy (odpowiadających 6–11-krotnym zwiększeniem wartości AUC0–24 w porównaniu do wartości u ludzi po zastosowaniu największych zalecanych dawek) stwierdzono występowanie gruczolaka wątrobokomórkowego u samców i raka wątrobowokomór­kowego u samic. Badania na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie miała wpływu na płodność i nie miała działania teratogennego, jednakże po zastosowaniu dawek szkodliwych dla matek obserwowano szkodliwe działanie na płody u szczurów i królików.

U szczurów po zastosowaniu dużych dawek atorwastatyny u matek, obserwowano zwolniony rozwój potomstwa oraz zmniejszenie przeżywalności poporodowej. U szczurów stwierdzono przenikanie atorwastatyny przez łożysko. U szczurów stężenia atorwastatyny w osoczu są podobne do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna i jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania rozrodczości przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu na płodność amlodypiny podawanej szczurom (samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Działanie rakotwórcze, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.

Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1)

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2)

Magnezu węglan, ciężki

Sodu laurylosiarczan

Hydroksypropy­loceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Mannitol

Magnezu tlenek

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg+10 mg:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol typ 4000

Talk

Indygotyna (E132)

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg+10 mg oraz Amlodipine + Atorvastatin Polpharma,

5 mg+20 mg:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol typ 4000

Talk

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg+20 mg:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol typ 4000

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

18 miesięcy

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/A­luminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające po

30 tabletek powlekanych.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie nazakłady farmaceutyczne polpharma sa

ul. Pelplińska 19

83–200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 23797

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 23798

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 5 mg + 20 mg: Pozwolenie nr 23799

Amlodipine + Atorvastatin Polpharma, 10 mg + 20 mg: Pozwolenie nr 23800

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.03.2017 r.

Więcej informacji o leku Amlodipine + Atorvastatin Polpharma 10 mg + 10 mg

Sposób podawania Amlodipine + Atorvastatin Polpharma 10 mg + 10 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.
Numer GTIN: 05909991314378
Numer pozwolenia: 23798
Data ważności pozwolenia: 2020-02-12
Wytwórca:
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.