Agnis Combi 50 mg + 1000 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Agnis Combi, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 4,2 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Żółte, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym oznakowaniem „50” po jednej stronie tabletki oraz „1000” po drugiej stronie. Wymiary tabletki powlekanej: 21,6 mm x 10,1 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Agnis Combi jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

– produkt leczniczy Agnis Combi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii, mimo stosowania doustnie maksymalnych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii lub u pacjentów leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z metforminą, w postaci oddzielnych tabletek;

– produkt leczniczy Agnis Combi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu

z sulfonylomoc­znikiem (tzn. w trzylekowej terapii skojarzonej), jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego, u dorosłych pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy i sulfonylomoc­znika;

– produkt leczniczy Agnis Combi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z insuliną

(w trzylekowej terapii skojarzonej), jako terapia dodana do diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów, u których insulina w ustalonej dawce oraz metformina w monoterapii nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR > 90 ml/min)

Dawkę produktu leczniczego Agnis Combi w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Agnis Combi można rozpoczynać od dawki 50 mg + 1000 mg podawanej dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem.

– U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii:

Dawka początkowa produktu leczniczego Agnis Combi powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.

– U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach:

Podawanie produktu leczniczego Agnis Combi należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta.

– U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – metforminy z sulfonylomoc­znikiem:

Dawka produktu leczniczego Agnis Combi powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt leczniczy Agnis Combi jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.

– U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce:

Dawka produktu leczniczego Agnis Combi powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z tiazolidyno­dionem.

Szczególne grupy pac jentów

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat)

Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Agnis Combi należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogarszania czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy kontrolować częściej, np. co 3–6 miesięcy.

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Jeśli nie ma postaci produktu Agnis Combi o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować produktu leczniczego Agnis Combi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczyAgnis Combi nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Agnis Combi u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Przyjmowanie produktu leczniczego Agnis Combi podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).

4.3 przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

– Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);

– Cukrzycowy stan przedśpiączkowy;

– Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);

– Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:

– odwodnienie,

– ciężkie zakażenie,

– wstrząs,

– donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);

– Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:

– niewydolność serca lub układu oddechowego,

– niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,

– wstrząs;

– Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8);

– Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm;

– Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produkt leczniczy Agnis Combi nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1.

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą znacząco zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśni­eniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszystkie stany związane z niedotlenieniem, jek również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Podawanie środków kontrastowych zawierających , jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Neleży przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować produktu leczniczego Agnis Combi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).

Monitorowanie enzymów wątrobowych

Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Agnis Combi w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Agnis Combi w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Agnis Combi.

Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Agnis Combi.

Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Agnis Combi i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Agnis Combi.

Zaburzenia skóry

Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem występowania ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterys­tycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.

W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny, a w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia

Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym

w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub po wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą.

Poniższe dane przedstawiają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Wildagliptyna

Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodo­bieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie.

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi -pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.

Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną.

Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej.

Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE

U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzy­cowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i sympatykomi­metyków.

Metformina

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związanie jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego, nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kationowe substancje czynne

Kationowe substancje czynne wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą konkurując o dostęp do wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych. W ten sposób opóźniają one wydalanie metforminy, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej. Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodowała zwiększenie układowej ekspozycji na metforminę (AUC) o 50%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationowych wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć monitorowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.4).

Sko jarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek.

Glikokortykos­teroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego Agnis Combi można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu.

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą u kobiet w ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały ich toksyczne działanie na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Agnis Combi nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi, produktu leczniczego Agnis Combi nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie przeprowadzono badań nad wpływem wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego Agnis Combi. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym Agnis Combi a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań z metforminą dołączoną do leczenia wildagliptyną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem pacjenta, grupą etniczną, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej.

Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia.

W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką.

Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Działania niepożądane wymienione w Tabeli 5 opracowano na podstawie Charakterystyki Produktu Leczniczego dla metforminy, dostępnej w UE.

Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawano100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.

W badaniach klinicznych masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, jeśli wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę zastosowano w skojarzeniu z metforminą (odpowiednio +0,2 kg i –1,0 kg dla wildagliptyny i placebo).

Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptyna była dołączona do leczenia metforminą.

Leczenie skojarzone z sulfonylomoc­znikiem

Często Hipoglikemia

Zaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy, drżenie

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Nadmierne pocenie się

Często Astenia

Opis wybranych działań niepożądanych

Nie odnotowano żadnych przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd w porównaniu z 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo plus metforminę, plus glimepiryd.

W obu grupach leczenia hipoglikemia występowała często (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę plus metforminę, plus glimepiryd, w porównaniu z 1,9% w grupie placebo plus metformina, plus glimepiryd). Jedno ciężkie zdarzenie hipoglikemii odnotowano w grupie otrzymującej wildagliptynę.

Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała pacjentów był obojętny (+0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz –0,1 kg w grupie otrzymującej placebo).

Leczenie skojarzone z insuliną

Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi

Zaburzenia układu nerwowego

Często Ból głowy, dreszcze

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Nudności, choroba refluksowa przełyku

Niezbyt często Biegunka, wzdęcia

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną, z jednoczesnym podawaniem metforminy lub bez jej podawania, całkowita częstość przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku.

Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach leczenia (14% w grupie otrzymującej wildagliptynę w porównaniu do 16,4% w grupie otrzymującej placebo). W grupie otrzymującej wildagliptynę dwóch pacjentów zgłosiło wystąpienie ciężkich zdarzeń hipoglikemii, a w grupie placebo 6 pacjentów zgłosiło wystąpienie takich zdarzeń.

Pod koniec badania wpływ leczenia na średnią masę ciała był obojętny (zmiana względem stanu wyjściowego +0,6 kg w grupie otrzymującej wildagliptynę oraz brak zmian masy ciała w grupie otrzymującej placebo).

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego

Wildagliptyna

Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych

Bardzo rzadko Zapalenie błony śluzowej nosogardzieli

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Hipoglikemia

Często Zawroty głowy

Niezbyt często Ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często Obrzęk obwodowy

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Zaparcie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często Ból stawów

Opis wybranych działań niepożądanych

Całkowita częstość wycofania udziału w kontrolowanych badaniach, w których stosowano wildagliptynę w monoterapii z powodu działań niepożądanych nie była większa u pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę (0,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).

W kontrolowanych badaniach porównawczych, w których stosowano wildagliptynę w monoterapii, hipoglikemię zgłaszano niezbyt często, u 0,4% (7 spośród 1855) pacjentów leczonych wildagliptyną w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (2 spośród 1082) pacjentów w grupach leczonych porównawczą substancją czynną lub placebo, nie odnotowano poważnych lub ciężkich działań niepożądanych.

W badaniach klinicznych masa ciała nie uległa zmianie w stosunku do wartości wyjściowej, jeśli wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę zastosowano w monoterapii (odpowiednio –0,3 kg i –1,3 kg dla wildagliptyny i placebo).

Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, kiedy wildagliptyna była stosowana w monoterapii.

Metformina

Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa*

Zaburzenia układu nerwowego

Często Metaliczny posmak w ustach

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby lub zapalenie

wątroby**

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko__________­_Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka__________­__________

* U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej.

* * Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy.

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Częstość nieznana Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po zaprzestaniu stosowania produktu

leczniczego)

Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych (ustępujące po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częstość nieznana Ból mięśni

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość nieznana Pokrzywka

Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą.

Wildagliptyna

Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone.

Objawy

Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowych przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności stężenia lipazy. W przypadku zastosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.

Metformina

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji.

Postępowanie

Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi

Kod ATC: A10BD08

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Agnis Combi zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek, lek z grupy biguanidów.

Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy.

Działanie farmakodynamiczne

Wildagliptyna

Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy).

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-P (ang. Homeostasis Model Assessment-P), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy.

Zwiększając endogenne stężenia GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii.

W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.

Metformina

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała.

Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy:

– zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;

– w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie;

– opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy.

W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

– istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzeni­a/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeni­a/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczoncyh sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeni­a/1000 pacjentolat), p=0,0034;

– istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarze­nia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017;

– istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat, p=0,011 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat, p=0,021;

– istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie leczonej samą dietą.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica między grupami od –0,7% do –1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA1c o >0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%).

W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła –0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i –1,0%, w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.

W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 7,3% wynosiły –0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i –0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła –0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.

W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,5%). Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI –0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.

W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o –1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o –1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o –1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbAlc >10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce >1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce >4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o –0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło –0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio –0,63% i –0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%).

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61–1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68–1,70).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wildagliptyna i metformina

Wchłanianie

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminy chlorowodorek o trzech mocach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) z jednocześnie przyjmowanymi tabletkami zawierającymi wildagliptynę i tabletkami zawierającymi metforminy chlorowodorek w analogicznych dawkach.

Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu zawierającego wildagliptynę i metforminy chlorowodorek. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu zawierającego wildagliptynę i metforminy chlorowodorek 50 mg + 1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości Cmax o 26%, AUC o 7% i opóźnienie tmax (2,0 do 4,0 h).

Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych wildagliptyny i metforminy.

Wildagliptyna

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%.

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia.

Metabolizm

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny (69%) jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi około 3 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

Charakterystyka u pacjentów

Płeć

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.

Wiek

U zdrowych osób w podeszłym wieku (>70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18–40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A-C wg Childa-Pugha) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8–66%; AUC 32–134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Grupa etniczna

Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.

Metformina

Wchłanianie

Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki o mocy 500 mg wynosi około 50–60% u zdrowych osób. Po podaniu dawki doustnej zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20–30%.

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24–48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 ^ig/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 ^g/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek.

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane.

Dystrybucja

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahały się od 63 do 276 litrów.

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy.

Eliminacja

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, więc okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Produkty lecznicze zawierające wildagliptynę i metforminy chlorowodorek były przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy.

Wildagliptyna

U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego u ludzi na podstawie wartości Cmax).

U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.

Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stiwrdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U królików, zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce > 150 mg/kg mc.

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek > 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Sosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologic­znych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek > 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzono po zastosowaniu dawki > 80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę.

Metformina

Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórdzości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Hydroksypropy­loceluloza

Hydroksypropy­loceluloza, niskopodstawiona (LH-11)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki – uszczelniająca

Hypromeloza (5 mPas)

Otoczka tabletki – powlekająca

Hypromeloza (15 mPas)

Laktoza jednowodna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Triacetyna

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Talk

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

24 miesiące

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/A­luminium w tekturowym pudełku.

Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 30 lub 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d.

Ulica Danica 5

48000 Koprivnica

Chorwacja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 25182

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 marca 2019 r.

Więcej informacji o leku Agnis Combi 50 mg + 1000 mg

Sposób podawania Agnis Combi 50 mg + 1000 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 60 tabl.
Numer GTIN: 05909991396916
Numer pozwolenia: 25182
Data ważności pozwolenia: 2024-03-15
Wytwórca:
Belupo lijekovi i kozmetika d.d.