Charakterystyka produktu leczniczego - Afreloxa 500 mg + 125 mg
1. nazwa produktu leczniczego
Afreloxa, 500 mg + 125 mg, tabletki powlekane
2. skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka powlekana zawiera amoksycylinę trójwodną w ilości odpowiadającej 500 mg amoksycyliny i potasu klawulanian w ilości odpowiadającej 125 mg kwasu klawulanowego.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. postać farmaceutyczna
Tabletka powlekana.
Afreloxa, 500 mg + 125 mg to białe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach 20,2 mm na 9,8 mm, z napisem „A” na jednej stronie oraz „64” na drugiej stronie tabletki.
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1 wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Afreloxa jest wskazany do leczenia następujących zakażeń bakteryjnych u dzieci i dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1):
– ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane)
– ostre zapalenie ucha środkowego
– zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane)
– pozaszpitalne zapalenie płuc
– zapalenie pęcherza moczowego
– odmiedniczkowe zapalenie nerek
– zakażenia skóry i tkanek miękkich szczególnie zapalenie tkanki łącznej, ugryzienia przez zwierzęta, ciężki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej
– zakażenia kości i stawów, w szczególności zapalenie kości i szpiku
Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
4.2 dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dawki są wyrażone w odniesieniu do zawartości amoksycyliny z kwasem klawulanowym, z wyjątkiem określenia dawek w odniesieniu do pojedynczego składnika.
Określając dawkę produktu leczniczego Afreloxa do stosowania w leczeniu poszczególnych zakażeń należy brać pod uwagę:
– przewidywane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość na środki przeciwbakteryjne (patrz punkt 4.4)
– stopień nasilenia i umiejscowienie zakażenia
– wiek, masę ciała i czynności nerek pacjenta, jak podano poniżej
W razie konieczności należy rozważyć zastosowanie innych postaci lub mocy amoksycyliny z kwasem klawulanowym (takich, które zawierają większą dawkę amoksycyliny i (lub) zawierają amoksycylinę i kwas klawulanowy w innej proporcji (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Ten produkt leczniczy, stosowany u dorosłych i dzieci o masie ciała >40 kg według poniższych zaleceń, zapewnia całkowitą dawkę dobową 1500 mg amoksycyliny i 375 mg kwasu klawulanowego. U dzieci o masie ciała <40 kg ten produkt leczniczy, stosowany według poniższych zaleceń, zapewnia maksymalną dawkę dobową 2400 mg amoksycyliny i 1600 mg kwasu klawulanowego. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej dobowej dawki amoksycyliny, zaleca się zastosowanie innego produktu leczniczego zawierającego amoksycylinę z kwasem klawulanowym, aby uniknąć niepotrzebnego podawania dużych dawek dobowych kwasu klawulanowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Czas trwania leczenia powinien być określany na podstawie skuteczności leczenia u pacjenta. W niektórych zakażeniach (np. zapalenie kości i szpiku kostnego) konieczny jest dłuższy czas leczenia. Nie należy przedłużać leczenia ponad 14 dni bez powtórnej kontroli stanu zdrowia pacjenta (patrz punkt 4.4 odnośnie przedłużonego leczenia).
Dorośli i dzieci o masie ciała >40 kg
Jedna tabletka produktu leczniczego Afreloxa 500 mg + 125 mg trzy razy na dobę.
Dzieci o masie ciała <40 kg
20 mg + 5 mg/kg mc./dobę do 60 mg + 15 mg/kg mc./dobę podawane w trzech dawkach podzielonych.
U dzieci można stosować produkt leczniczy Afreloxa w postaci tabletek powlekanych lub amoksycylinę z kwasem klawulanowym w postaci zawiesiny (proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w butelkach lub saszetkach). U dzieci w wieku poniżej 6 lat zaleca się stosowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym w postaci zawiesiny (proszek do sporządzania zawiesiny doustnej w butelkach lub saszetkach).
Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat amoksycyliny z kwasem klawulanowym w proporcjach 4:1 w dawkach większych niż 40 mg + 10 mg/kg mc./dobę.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności zmiany dawkowania.
Zaburzenia czynności nerek
Dawkowanie ustala się na podstawie maksymalnego zalecanego stężenia amoksycyliny.
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) większym niż 30 ml/min.
Dorośli i dzieci o masie ciała >40 kg
| CrCl: 10–30 ml/min | Jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana 2 razy na dobę |
| CrCl < 10 ml/min | Jedna dawka 500 mg + 125 mg podawana raz na dobę |
| Hemodializa | Jedna dawka 500 mg + 125 mg co 24 godziny, dodatkowo jedna dawka 500 mg + 125 mg w czasie dializy, powtórzone na koniec dializy (ze względu na zmniejszenie się w surowicy stężeń zarówno amoksycyliny jak i kwasu klawulanowego) |
| Dzieci o masie ciała <40 ' | kg |
| CrCl: 10–30 ml/min | Jedna dawka 15 mg + 3,75 mg/kg mc. 2 razy na dobę. (maksymalnie 500 mg + 125 mg) |
| CrCl < 10 ml/min | Jedna dawka 15 mg + 3,75 mg/kg mc. podawana raz na dobę (maksymalnie 500 mg + 125 mg) |
| Hemodializa | Jedna dawka 15 mg + 3,75 mg/kg mc. podawana raz na dobę. Przed hemodializą należy podać jedną dawkę 15 mg + 3,75 mg/kg mc. W celu przywrócenia odpowiedniego stężenia leku w krwioobiegu po hemodializie należy podać następną dawkę 15 mg + 3,75 mg/kg mc. |
Zaburzenia czynności wątroby
Dawkę należy ustalać ostrożnie, kontrolując regularnie czynność wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Sposób podawania
Produkt leczniczy Afreloxa jest przeznaczony do podawania doustnego.
Produkt leczniczy Afreloxa należy zażywać na początku posiłku, aby zminimalizować możliwość wystąpienia nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego i zapewnić optymalne wchłanianie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.
Leczenie można rozpocząć pozajelitowo, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego amoksycylinę z kwasem klawulanowym do podania dożylnego, a następnie kontynuować leczenie produktem leczniczym w postaci doustnej.
4.3 przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek z penicylin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężka, natychmiastowa reakcja nadwrażliwości (anafilaksja) na inny lek beta-laktamowy (np. na cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam) w wywiadzie.
Żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby spowodowane przez amoksycylinę lub kwas klawulanowy (patrz punkt 4.8) w wywiadzie.
4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym niezbędne jest zebranie dokładnego wywiadu dotyczącego uprzednio występujących reakcji nadwrażliwości na penicyliny lub cefalosporyny lub inne leki beta-laktamowe (patrz punkty 4.3 i 4.8).
Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji uczuleniowych (w tym reakcję anafilaktoidalną i ciężkie niepożądane reakcje skórne), sporadycznie powodujących zgon, u pacjentów leczonych penicylinami. Możliwość wystąpienia takich reakcji jest większa u osób, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na penicyliny oraz u osób z chorobami atopowymi. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy przerwać leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym i wdrożyć alternatywny stosowny sposób leczenia.
Jeśli jest pewne, że przyczyną zakażenia są drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę, należy rozważyć zamianę stosowanego połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym na samą amoksycylinę, zgodnie z oficjalnymi wytycznymi.
Zastosowanie tego produktu leczniczego nie jest właściwe, jeśli istnieje wysokie ryzyko, że zmniejszona wrażliwość lub oporność przypuszczalnego drobnoustroju na antybiotyki beta-laktamowe nie jest wywołana przez beta-laktamazy wrażliwe na hamujące działanie kwasu klawulanowego. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczep oporny na penicylinę S. pneumoniae.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki mogą wystąpić drgawki (patrz punkt 4.8).
Należy unikać stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym, jeśli podejrzewa się mononukleozę zakaźną, ponieważ u pacjentów z mononukleozą zakaźną stwierdzono związek pomiędzy występowaniem odropodobnych wysypek, a zastosowaniem amoksycyliny.
Podawanie allopurynolu w trakcie leczenia amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych.
Długotrwałe stosowanie może czasami powodować rozwój drobnoustrojów niewrażliwych na ten produkt leczniczy.
Uogólniony rumień z krostkami i gorączką, występujący na początku leczenia, może być objawem ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP, ang. acute generalised exanthemous pustulosis ) (patrz punkt 4.8). Jeśli taka reakcja wystąpi, konieczne jest zaprzestanie leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym i przeciwwskazane jest dalsze podawanie amoksycyliny.
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).
Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby zgłaszano przeważnie u pacjentów płci męskiej i w podeszłym wieku, i mogą być one związane z przedłużającym się leczeniem. Te zdarzenia bardzo rzadko zgłaszano u dzieci. We wszystkich grupach pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe zwykle pojawiają się podczas lub tuż po zakończeniu leczenia, ale w niektórych przypadkach mogą nie być widoczne przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Są one zwykle przemijające. Zdarzenia dotyczące wątroby mogą być ciężkie i wyjątkowo rzadko zgłaszano przypadki zgonów. Prawie zawsze występowały one u pacjentów z ciężkim schorzeniem podstawowym lub jednocześnie przyjmujących inne leki o znanym możliwym oddziaływaniu na wątrobę (patrz punkt 4.8).
Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano występowanie związanego ze stosowaniem antybiotyku zapalenia jelita grubego o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu (patrz punkt 4.8). Dlatego ważne jest wzięcie pod uwagę tego rozpoznania u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek antybiotyku. Jeśli wystąpi zapalenie jelita grubego związane ze stosowaniem antybiotyku, należy natychmiast odstawić amoksycylinę z kwasem klawulanowym, przeprowadzić badanie lekarskie pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit.
W czasie długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badania czynności narządów wewnętrznych, w tym nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.
U pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym rzadko zgłaszano wydłużanie się czasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania leków zmniejszających krzepliwość krwi należy odpowiednio monitorować pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawek leków przeciwzakrzepowych w celu utrzymania właściwego zmniejszenia krzepliwości krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności (patrz punkt 4.2).
U pacjentów ze zmniejszoną objętością wydalanego moczu bardzo rzadko obserwowano krystalurię, szczególnie podczas leczenia parenteralnego. Podczas podawania dużych dawek amoksycyliny zaleca się zapewnienie odpowiedniej podaży płynów i wydalania moczu, aby zminimalizować możliwość tworzenia się kryształków amoksycyliny w moczu. U pacjentów z cewnikiem w pęcherzu moczowym należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.9).
Jeśli w czasie leczenia amoksycyliną oznacza się glukozę w moczu, zaleca się użycie metody enzymatycznej z zastosowaniem oksydazy glukozowej, ponieważ zastosowanie nieenzymatycznych metod oznaczania glukozy może prowadzić do występowania fałszywie dodatnich wyników.
Zawartość kwasu klawulanowego w tym produkcie leczniczym może powodować niespecyficzne wiązanie IgG i albumin przez błony komórkowe krwinek czerwonych, prowadząc do fałszywie dodatnich wyników testu Coombsa.
Zgłaszano pozytywne wyniki testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, wykrywającego grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus ) u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym, u których nie stwierdzono później zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus. Stwierdzono reakcje krzyżowe polisacharydów nie pochodzących z grzybów Aspergillus i polifuranozami z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Z tego względu interpretację pozytywnych wyników testu u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy dokonywać uważnie i potwierdzić innymi metodami diagnostycznymi.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Doustne leki przeciwzakrzepowe i antybiotyki z grupy penicylin były szeroko stosowane w lecznictwie bez doniesień o interakcjach. Jednakże w literaturze są opisane przypadki zwiększania się międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u leczonych acenokumarolem lub warfaryną pacjentów, u których zalecono leczenie amoksycyliną. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy ściśle kontrolować czas protrombinowy lub INR po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania amoksycyliny. Ponadto może być konieczna modyfikacja dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Metotreksat
Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może spowodować zwiększenie jego toksyczności.
Probenecyd
Jednoczesne stosowanie probenecydu nie jest zalecane. Probenecyd zmniejsza nerkowe wydzielanie kanalikowe amoksycyliny. Jednoczesne stosowanie probenecydu może powodować zwiększone i długo utrzymujące się stężenie we krwi amoksycyliny, ale nie kwasu klawulanowego.
Mykofenolan mofetylu
U pacjentów po przeszczepie nerki bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym obserwowano zmniejszenie stężenia kwasu mykofenolowego (MPA, ang. mycophenolic acid), oznaczanego przed podaniem kolejnej dawki, o około 50%. To działanie zmniejsza się w trakcie kontynuowania leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym i ustaje do kilku dni po zaprzestaniu leczenia. Zmiana stężenia przed podaniem kolejnej dawki może nie odzwierciedlać precyzyjnie zmiany całkowitego wpływu MPA na organizm. Z tego względu, jeśli nie ma klinicznego dowodu na dysfunkcję przeszczepu, zwykle nie jest konieczna zmiana dawki mykofenolanu mofetylu. Jednak należy uważnie obserwować pacjenta podczas leczenia skojarzonego i wkrótce po zakończeniu antybiotykoterapii.
4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w odniesieniu do ciąży, rozwoju embrionalnego lub płodowego, porodu lub rozwoju pourodzeniowego (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych. W pojedynczym badaniu u kobiet z przedterminowym, przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego, zgłaszano, że zapobiegawcze leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym może być związane ze zwiększonym ryzykiem martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Należy unikać stosowania w ciąży, chyba że lekarz uzna zastosowanie za istotne.
Karmienie piersią
Obie substancje są wydzielane do mleka ludzkiego (nieznany jest wpływ kwasu klawulanowego na niemowlę karmione piersią). W rezultacie możliwe jest wystąpienie biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowych niemowlęcia, w związku z czym może być konieczne zaprzestanie karmienia piersią. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można stosować w czasie karmienia piersią jedynie po przeprowadzeniu przez lekarza prowadzącego oceny stosunku korzyści do ryzyka.
4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem stosowania produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak mogą wystąpić działania niepożądane (np. reakcje alergiczne, zawroty głowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
4.8 działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, nudności i wymioty.
Działania niepożądane opisane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu są przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Kandydoza skóry i błon śluzowych | Często |
| Nadmierny wzrost niewrażliwych bakterii | Częstość nieznana |
| Aseptyczne zapalenie opon mózgowych | Częstość nieznana |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Przemijająca leukopenia (w tym neutropenia) | Rzadko |
| Trombocytopenia | Rzadko |
| Przemijająca agranulocytoza | Częstość nieznana |
| Niedokrwistość hemolityczna | Częstość nieznana |
| Wydłużony czas krwawienia i czas protrombinowy1 | Częstość nieznana |
| Zaburzenia układu immunologicznego10 | |
| Obrzęk naczynioruchowy | Częstość nieznana |
| Anafilaksja | Częstość nieznana |
| Zespół choroby posurowiczej | Częstość nieznana |
| Alergiczne zapalenie naczyń | Częstość nieznana |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Zawroty głowy | Niezbyt często |
| Ból głowy | Niezbyt często |
| Przemijająca nadmierna ruchliwość | Częstość nieznana |
| Drgawki2 | Częstość nieznana |
| Zaburzenia serca | |
| Zespół Kounisa | Częstość nieznana |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Biegunka | Bardzo często |
| Nudności3 | Często |
| Wymioty | Często |
| Niestrawność | Niezbyt często |
| Związane z antybiotykiem zapalenie jelita grubego4 | Częstość nieznana |
| Czarny włochaty język | Częstość nieznana |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT5 | Niezbyt często |
| Zapalenie wątroby6 | Częstość nieznana |
| Żółtaczka zastoinowa6 | Częstość nieznana |
| Zapalenie dróg żółciowych | Częstość nieznana |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej7 | |
| Wysypka skórna | Niezbyt często |
| Świąd | Niezbyt często |
| Pokrzywka | Niezbyt często |
| Rumień wielopostaciowy | Rzadko |
| Zespół Stevensa-Johnsona | Częstość nieznana |
| Martwica toksyczno-rozpływna naskórka | Częstość nieznana |
| Pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry | Częstość nieznana |
| Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)9 | Częstość nieznana |
| Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) | Częstość nieznana |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Śródmiąższowe zapalenie nerek | Częstość nieznana |
| Krystaluria8 | Częstość nieznana |
| 1 Patrz punkt 4.4 2 Patrz punkt 4.4 3 Nudności są częściej związane ze stosowaniem większych dawek doustnych. Jeśli objawy żołądkowo-jelitowe są znaczące, mogą być zmniejszone poprzez przyjmowanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym na początku posiłku. 4 W tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i krwotoczne zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4). 5 Umiarkowane zwiększenie AspAT i (lub) AlAT obserwowano u pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi, ale znaczenie tych obserwacji nie jest znane. 6 Te zdarzenia zauważono podczas stosowania innych penicylin i cefalosporyn (patrz punkt 4.4). 7 Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia jakiejkolwiek skórnej reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). 8 Patrz punkt 4.9. 9 Patrz punkt 4.4. 10 Patrz punkty 4.3 i 4.4 | |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail:.
4.9 przedawkowanie
Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania
Mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Obserwowano tworzenie się kryształków amoksycyliny w moczu (krystaluria), w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).
Drgawki mogą wystąpić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki. Odnotowano wytrącanie się amoksycyliny w cewnikach dopęcherzowych, przeważnie po dożylnym podaniu dużych dawek leku. Należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.4).
Leczenie zatrucia
Objawy ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, ze zwróceniem szczególnej uwagi na równowagę wodno-elektrolitową.
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy.
5. właściwości farmakologiczne
5.1 właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01CR02.
Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.
Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre betalaktamazy, co zapobiega unieczynnieniu amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wywiera klinicznie użytecznego działania przeciwbakteryjnego.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.
Mechanizmy oporności
Istnieją dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:
– Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy w tym klasy B, C i D.
– Zmiana struktury PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.
Wartości graniczne
Wartości graniczne MIC amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
| Drobnoustrój | Wartości graniczne wrażliwości( | Lig/ml)1 | |
| Wrażliwy | Pośredni2 | Oporny ® | |
| Haemophilus influenzae1 | < 1 | – | > 1 |
| Moraxella catarrhalis1 | < 1 | – | > 1 |
| Staphylococcus aureus 2 | < 2 | – | > 2 |
| Gronkowce koagulazo-ujemne2 | < 0,25 | > 0,25 | |
| Enterococcus1 | < 4 | 8 | > 8 |
| Streptococcus A, B, C, G 5 | < 0,25 | – | > 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae 3 | < 0,5 | 1–2 | > 2 |
| Enterobacteriaceae1,4 | – | – | > 8 |
| Gram-ujemne bakterie beztlenowe1 | < 4 | 8 | > 8 |
| Gram-dodatnie bakterie beztlenowe1 | < 4 | 8 | > 8 |
| Wartości graniczne nie związane z gatunkiem1 | < 2 | 4–8 | > 8 |
| 1 Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l. 2 Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny. | |||
| 3 Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach granicznych dla ampicyliny. | |||
| 4 Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/l zapewniają, że wszystkie | |||
| wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne. | |||
| 5 Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej. | |||
Częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i być różna w różnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć opinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Szczepy zwykle wrażliwe ________________________________
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus ( wrażliwe na metycylinę) £
Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae 1
Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hamolizujące
Grupa Streptococcus viridans
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae 2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Bakterie beztlenowe
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecium $
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Drobnoustroje z opornością wrodzoną
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Acinetobacter spp.
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Inne drobnoustroje
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.
£ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.
1 W leczeniu zakażeń Streptococcus pneumoniae , który jest oporny na penicyliny nie należy stosować tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym (patrz punkty 4.2 i 4.4).
2 W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% szczepów.
5.2 właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Amoksycylina i kwas klawulanowy całkowicie dysocjują w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Oba składniki szybko i dobrze wchłaniają się po podaniu doustnym. Wchłanianie amoksycyliny i kwasu klawulanowego jest optymalne, gdy są podawane na początku posiłku. Biodostępność amoksycyliny i kwasu klawulanowego po podaniu doustnym wynosi około 70%. Krzywe stężeń obu składników w osoczu są podobne i czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.
Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne badania, w którym preparat amoksycylina z kwasem klawulanowym (tabletki 500 mg + 125 mg, trzy razy na dobę) była podawana na czczo grupom zdrowych ochotników.
| Średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne | |||||||
| Podawane substancje czynne | Dawka | C v-zmax | Tmax * | AUC (0–24h) | T 1/2 | ||
| (mg) | (gg/ml) | (h) | (gg.h/ml) | (h) | |||
| Amo | ksycylina | ||||||
| AMX + CA 500 mg + 125 mg | 500 | 7,19 ± 2,26 | 1,5 (1,0–2,5) | 53,5 ± 8,87 | 1,15 ± 0,20 | ||
| Kwas k | awulanowy | ||||||
| AMX + CA 500 mg + 125 mg | 125 | 2,24 ± 0,83 | 1,5 (1,0–2,0) | 15,72 ± 3,86 | 0,98 ± 0,12 | ||
| AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy * Mediana (zakres) | |||||||
Stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego występujące w surowicy po podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym są podobne do stężeń uzyskanych po doustnym podaniu równoważnych, oddzielnie podawanych dawek amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.
Dystrybucja
Z całkowitej ilości leku w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny jest związane z białkami. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3–0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.
Po podaniu dożylnym wykryto zarówno amoksycylinę jak i kwas klawulanowy w pęcherzyku żółciowym, w tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych żadnego ze składników leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin można wykryć w mleku ludzkim. W mleku ludzkim można również wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.6).
Wykazano, że zarówno amoksycylina jak i kwas klawulanowy przenikają przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Metabolizm
Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych do 10 – 25% początkowej dawki amoksycyliny. Kwas klawulanowy u ludzi jest w dużym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem, oraz jako dwutlenek węgla wydalany z wydychanym powietrzem.
Eliminacja
Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmie pozanerkowym.
Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).
Wiek
Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat nie różni się od wartości uzyskiwanych u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia leku nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.
Płeć
Po podaniu doustnym amoksycyliny z kwasem klawulanowym zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny lub kwasu klawulanowego.
Zaburzenia czynności nerek
Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu leku jest wyraźniejsze dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać takie dawki, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny jednocześnie zachowując odpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności, i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W przeprowadzonych na psach badaniach, dotyczących toksyczności amoksycyliny z kwasem klawulanowym po podaniu wielokrotnym, obserwowano podrażnienie żołądka, wymioty i przebarwienie języka.
Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości produktu leczniczego zawierającego amoksycylinę z kwasem klawulanowym lub jego składników.
6. dane farmaceutyczne
6.1 wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Otoczka:
Hypromeloza 5cP
Makrogol PEG 400
Tytanu dwutlenek (E171)
Hypromeloza 15cP
6.2 niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 okres ważności
2 lata.
6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Afreloxa, 500 mg + 125 mg, tabletki powlekane, jest dostępny w blistrach zawierających 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 500 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76–78
220 Hafnarfjoróur
Islandia
8.
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 22416
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2015
Więcej informacji o leku Afreloxa 500 mg + 125 mg
Sposób podawania Afreloxa 500 mg + 125 mg
: tabletki powlekane
Opakowanie: 21 tabl.\n14 tabl.
Numer
GTIN: 05909991219710\n05909991219703
Numer
pozwolenia: 22416
Data ważności pozwolenia: 2019-05-13
Wytwórca:
Actavis Group PTC ehf.