Med Ulotka Otwórz menu główne

Abacavir/Lamivudine STADA 600 mg + 300 mg - charakterystyka produktu leczniczego

Zawiera substancje czynne:

Dostupné balení:

Podobne leki

Charakterystyka produktu leczniczego - Abacavir/Lamivudine STADA 600 mg + 300 mg

1 nazwa produktu leczniczego

Abacavir/Lamivudine STADA, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane

2 skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Żółcień pomarańczowa (E110), lak 1,86 mg w tabletce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3 postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek. Wymiary tabletki to 19,4 mm x 10,4 mm.

4 szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Abacavir/Lamivudine STADA jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w skojarzeniu z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi, u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy przeprowadzić badanie na obecność alleli HLA-B*5701 u wszystkich pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, w przypadku których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być zlecona przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg:

Zalecana dawka produktu Abacavir/Lamivudine STADA to jedna tabletka raz na dobę.

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

Produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletki zawierają stałą dawkę, która nie może zostać zmniejszona.

Produkt Abacavir/Lamivudine STADA występuje w postaci tabletek zawierających ustaloną dawkę i nie należy go przepisywać pacjentom wymagającym modyfikacji dawki poszczególnych składników. W przypadku, gdy wskazane będzie przerwanie stosowania lub modyfikacja dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z informacjami na temat poszczególnych produktów leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaleca się stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej ze szczególną ostrożnością ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiana parametrów hematologicznych.

Zaburzenia czynności nerek:

Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, ze względu na brak możliwości dokonania koniecznej modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby:

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Abacavir/Lamivudine STADA nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5–6 punktów w skali Child-Pugh 5–6) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abacavir/Lamivudine STADA u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg.

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Abacavir/Lamivudine STADA można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Punkt ten zawiera specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny.

Z produktem Abacavir/Lamivudine STADA nie wiążą się żadne dodatkowe środki ostrożności ani ostrzeżenia.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowi­rusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz również punkt 4.8)

Stosowanie abakawiru wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się gorączką i (lub) wysypką oraz innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. W przypadku abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego leczenia.

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest wysokie u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje nadwrażliwości na abakawir zgłaszano z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.

W związku z powyższym, należy przestrzegać poniższych zaleceń:

– Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa alleli HLA-

B*5701.

– Nigdy nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u

pacjentów z HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir.

-

nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Abacavir/Lamivudine STADA po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia reakcji zagrażającej życiu.

– Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir/Lamivudine STADA w związku z podejrzeniem

wystąpienia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir/Lamivudine STADA ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir.

– Ponowne rozpoczęcie przyjmowania produktów zawierających abakawir

po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może prowadzić do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zazwyczaj cięższy niż objawy początkowe i może prowadzić do zagrażającego życiu niedociśnienia oraz zgonu.

– Aby uniknąć ponownego przyjęcia abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano

wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby wyrzucili pozostałe tabletki produktu Abacavir/Lami­vudine STADA.

Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych oraz podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia to 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym momencie w czasie leczenia.

Prawie wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zaobserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir zostały szczegółowo opisane w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych), w tym objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Co istotne, objawy te mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako chorób układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się podczas dalszego stosowania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy te zazwyczaj ustępują po zaprzestaniu stosowania abakawiru.

W rzadkich przypadkach, u pacjentów, którzy przerwali stosowanie abakawiru z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem występowały również reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie przyjmowania abakawiru u takich pacjentów musi odbywać się w warunkach, w których pomoc medyczna jest łatwo dostępna.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną i abakawirem jest niepewny.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

– Terapia obejmująca trzy nukleozydy: Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę lamiwudyny i abakawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia wirusologicznego oraz pojawiania się nagłej oporności na wczesnym etapie terapii.

– Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowaniu produktu Abacavir/Lamivudine STADA może być większe niż w przypadku innych opcji terapeutycznych (patrz punkt 5.1).

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2 i 5.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C podczas skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby.

W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją dotyczącą tych produktów leczniczych.

Jeśli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV oraz wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje związane ze stosowaniem lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktów zawierających lamiwudynę wskazanych do stosowania w leczeniu zakażenia HBV.

Jeśli stosowanie produktu Abacavir/Lamivudine STADA zostanie przerwane u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HBV, zaleca się okresowe monitorowanie zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może prowadzić do ostrego nasilenia objawów wirusowego zakażenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla produktów zawierających lamiwudynę wskazanych do stosowania w leczeniu zakażenia HBV).

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynności mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów: dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u kobiet w ciąży terapii przeciwretrowi­rusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej (CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Znaczącymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszelkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększony wskaźnik masy ciała), to przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Należy poinformować pacjentów, że produkt Abacavir/Lamivudine STADA ani żadna inna terapia przeciwretrowi­rusowa nie powodują wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Zawał mięśnia sercowego

Badania obserwacyjne wykazały związek między zawałem mięśnia sercowego a stosowaniem abakawiru. Udział w nich brali głównie pacjenci wcześniej stosujący terapię przeciwretrowi­rusową. Dane uzyskane z badań klinicznych wykazały ograniczoną liczbę zawałów serca oraz nie wykluczały niewielkiego wzrostu ryzyka. Dostępne dane pochodzące z kohort obserwacyjnych oraz z badań randomizowanych wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można potwierdzić ani wykluczyć związku przyczynowego między leczeniem abakawirem a ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Do tej pory nie ustalono biologicznego mechanizmu, który mógłby wyjaśnić możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt Abacavir/Lamivudine STADA należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich możliwych do zmodyfikowania czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemie).

Interakcje z innymi lekami:

Produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.

Skojarzenie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt Abacavir/Lamivudine STADA zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową (E110), który może wywoływać reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt Abacavir/Lamivudine STADA zawiera abakawir i lamiwudynę, w związku z czym wszelkie interakcje określone dla tych substancji indywidualnie odnoszą się do produktu Abacavir/Lamivudine STADA. Badania kliniczne wykazały, że nie zachodzą żadne klinicznie istotne interakcje między abakawirem a lamiwudyną.

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy UDP-glukuronylotran­sferazy (UGT) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie środków pobudzających lub hamujących enzymy UGT lub ze związkami eliminowanymi za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej może zmienić narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCTs); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę.

Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (takie jak CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6), ani też nie hamują ani nie pobudzają tego układu enzymów. Dlatego też istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji między stosowanymi w leczeniu przeciwretrowi­rusowym inhibitorami proteazy, lekami nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi główne z udziałem enzymów P450.

Produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy przyjmować jednocześnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).

Poniższego wykazu nie należy traktować jako wyczerpującego, niemniej jest on reprezentatywny dla badanych grup leków.

Leki według grupy terapeutycznej

Interakcja

Zmiana średnich geometrycznych (%) (Możliwy mechanizm)

Zalecenie dotyczące podawania skojarzonego

LEKI PRZECIWRETROW]

[RUSOWE

Didanozyna + Abakawir

Nie badano interakcji.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Didanozyna + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Zydowudyna + Abakawir

Nie badano interakcji.

Zydowudyna + Lamiwudyna Pojedyncza dawka zydowudyny 300 mg Pojedyncza dawka lamiwudyny 150 mg

Lamiwudyna: AUC ^ Zydowudyna: AUC ^

Emtrycytabina + Lamiwudyna

Ze względu na podobieństwa produktu Abacavir/Lamivudine STADA nie należy podawać jednocześnie

z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina.

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

Trimetoprim + sulfametoksazol (Ko-trimoksazol) + Abakawir

Nie badano interakcji.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Abacavir/Lami­vudine STADA.

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie

z ko-trimoksazolem, należy monitorować stan kliniczny pacjentów. Nie badano stosowania dużych dawek trimetoprimu z sulfametoksazolem

w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy, należy więc ich unikać.

Trimetoprim + sulfametoksazol (Ko-trimoksazol) + Lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni + 300 mg w dawce pojedynczej)

Lamiwudyna: AUC $40%

Trimetoprim: AUC ^ Sulfametoksazol: AUC

^

(hamowanie aktywności nośników kationów organicznych)

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE

Ryfampicyna + Abakawir

Nie badano interakcji.

Brak wystarczających danych, aby

Możliwy niewielkie zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu po indukcji UGT.

sformułować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki.

Ryfampicyna + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

Fenobarbital + Abakawir

Nie badano interakcji.

Możliwy niewielkie zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu po indukcji UGT.

Brak wystarczających danych, aby sformułować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki.

Fenobarbital + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Fenytoina + Abakawir

Nie badano interakcji.

Możliwy niewielkie zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu po indukcji UGT.

Brak wystarczających danych, aby sformułować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki.

Należy monitorować stężenia fenytoiny.

Fenytoina + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI

RECEPTORA HISTAMINOWEGO H 2 )

Ranitydyna + Abakawir

Nie badano interakcji.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Ranitydyna + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji mało prawdopodobne.

Ranitydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.

Cymetydyna + Abakawir

Nie badano interakcji.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Cymetydyna + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji mało prawdopodobne.

Cymetydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.

LEKI CYTOTOKSYCZNE

Kladrybina + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Lamiwudyna in vitro hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, która w przypadku

Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.4).

podawania w skojarzeniu może utracić skuteczność w warunkach klinicznych. Niektóre objawy kliniczne potwierdzają również możliwość występowania interakcji między lamiwudyny a kladrybiną.

OPIOIDY

Metadon + Abakawir (40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni + 600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni)

Abakawir: AUC ^

Cmax ¡35%

Metadon: CL/F ¡22%

Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Abacavir/Lami­vudine STADA.

Mało prawdopodobna konieczność modyfikacja dawki metadonu u większości pacjentów; niekiedy może być konieczne ponowne dobranie dawki metadonu.

Metadon + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

RETINOIDY

Retinoidy (np. izotretynoina) + Abakawir

Nie badano interakcji.

Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji z udziałem dehydrogenazy alkoholowej

Brak wystarczających danych, aby sformułować zalecenia modyfikacji dawki.

Retinoidy (np. izotretynoina) + Lamiwudyna

Brak badań dotyczących interakcji

Nie badano interakcji.

RÓŻNE

Etanol + Abakawir (0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczej + 600 mg w dawce pojedynczej)

Abakawir: AUC ¡41% Etanol: AUC ^

(hamowanie aktywności dehydrogenazy alkoholowej)

Nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Etanol + Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Skróty: T = zwiększenie; ^= zmniejszenie; o· = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą stężenia do czasu; Cmax = stężenie maksymalne; CL/F = pozorny klirens po podaniu doustnym

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowi­rusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, jak i dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży.

Badania prowadzone na zwierzętach z zastosowaniem abakawiru wykazały toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody szczurów, ale nie królików. Badania prowadzone na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazały zwiększenie częstości wczesnego obumierania zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu Abacavir/Lamivudine STADA mogą hamować replikację DNA komórkowego oraz wykazano, że abakawir ma działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. Wykazano, że u ludzi abakawir i lamiwudyna przenikają przez łożyska.

U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie zaobserwowano wpływu na występowanie wad rozwojowych ani toksyczności dla płodu/noworodka. U kobiet w ciąży leczonych lamiwudyną, w tym u ponad 1000, u których ekspozycja nastąpiła w pierwszym trymestrze i u ponad 1000, u których ekspozycja nastąpiła w drugim i trzecim trymestrze, nie zaobserwowano wpływu na występowanie wad rozwojowych ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie istnieją żadne dane dotyczące stosowania abakawiru/lami­wudyny w czasie ciąży, jednak w oparciu o dostępne dane ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne.

W przypadku pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Abacavir/Lamivudine STADA, które następnie zajdą w ciążę, należy uwzględnić możliwość nawrotu wirusowego zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.

Zaburzenia mitochondrialne

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka ludzkiego.

W oparciu o ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu HIV są bardzo małe (<4% wartości stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów niewykrywalnych, gdy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV pod żadnym warunkiem nie karmiły piersią dzieci, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie miały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn trzeba mieć jednak na uwadze stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych abakawiru/lami­wudyny.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku abakawiru/lami­wudyny były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny podawanych jako oddzielne produkty lecznicze. W przypadku wielu działań niepożądanych nie jest oczywiste, czy są one związane z substancją czynną, szeregiem innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego.

Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. W związku z tym pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z podanych objawów, powinni zostać dokładnie zbadani, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka, w przypadku gdy nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach należy trwale odstawić przyjmowanie produktów leczniczych zawierających abakawir.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane, przypuszczalnie mające (co najmniej możliwy) związek z abakawirem lub lamuwidyną, zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów

Abakawir

Lamiwudyna

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (w obu przypadkach sporadycznie ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego

Zaburzenia układu immunologicznego

Często: nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt

Bardzo rzadko : kwasica mleczanowa

Bardzo rzadko : kwasica mleczanowa

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Często: ból głowy, bezsenność.

Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (lub parestezje)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: kaszel, objawy ze strony nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, wymioty, biegunka

Rzadko: zgłaszano przypadki zapalenia

Często: nudności, wymioty, ból lub kurcze brzucha, biegunka

Rzadko: zwiększenie aktywności amylazy

trzustki, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem abakawiru jest niepewny

w surowicy. Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), Rzadko: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-kostne i tkanki łącznej

Często: bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: gorączka, letarg, uczucie zmęczenia

Często: uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, gorączka.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość na abakawir

Objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości zostały wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych lub danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu produktu do obrotu. Objawy zgłoszone u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości zostały oznaczone pogrubioną czcionką.

Prawie u wszystkich pacjentów, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, występuje gorączka i (lub) wysypka (zazwyczaj plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) w ramach zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony żołądka i jelit, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe takie jak letarg i złe samopoczucie.

Skóra

Wysypka (zazwyczaj plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)

Układ pokarmowy

Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej

Układ oddechowy

Duszność, kaszel , ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa

Różne

Gorączka, letarg, złe samopoczucie , obrzęk, powiększenie węzłów chłonnych, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

Bóle głowy , parestezje

Zaburzenia hematologiczne

Limfopenia

Wątroba i trzustka

Zwiększone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Zaburzenia mięśniowo

-szkieletowe

Bóle mięśni , w rzadkich przypadkach rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej

Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Objawy związane z rekcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości jest zazwyczaj cięższy niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje występowały również w rzadkich przypadkach po ponownym rozpoczęciu przyjmowania abakawiru przez pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz powyżej) przed przerwaniem przyjmowania abakawiru; oraz w bardzo rzadkich przypadkach występowały również u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjenci, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa podawania leku raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do <17 lat), zakażonych HIV-1 otrzymywało abakawir i lamiwudynę jeden lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W ramach tej populacji 104 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir i lamiwudynę w postaci złożonego produktu leczniczego raz na dobę. Nie określono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży otrzymujących produkt raz lub dwa razy na dobę w porównaniu z dorosłymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych produktu leczniczego jest istotne. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Nie zaobserwowano żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ciężkim przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, oprócz wymienionych jako działania niepożądane.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie objawowe. Lamiwudynę można usunąć za pomocą dializy, dlatego w leczeniu przedawkowania można stosować ciągłą hemodializę, chociaż nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna w tygodniu 48 < 50 kopii/ml oceniana w analizie TLOVR, w populacji ITT narażonej na lek

Odsetek pacjentów w badaniu CAL30001 z <50 kopii /ml w tygodniu 48 według wyniku oceny wrażliwości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych

Odsetek pacjentów w badaniu CNA30021 z <50 kopii /ml w tygodniu 48 według wyniku oceny wrażliwości genotypowej (GSS) w OBT i liczby mutacji początkowych

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Tabletka zawierająca połączenie stałych dawek abakawiru i lamiwudyny (FDC) wykazała biorównoważność z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane w naprzemiennym badaniu biorównoważności 3 leków, z zastosowaniem dawki pojedynczej, obejmującym FDC (na czczo) w porównaniu do 2 × 300 mg abakawiru w tabletkach plus 2 × 150 mg lamiwudyny w tabletkach (na czczo) w porównaniu do FDC podawanego z dietą bogatotłuszczową u zdrowych ochotników (n = 30). Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic w zakresie wchłaniania, co określono na podstawie pomiaru pola pod krzywą dla stężenia leku w osoczu – czasu (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pożywienia w przypadku podawania FDC na czczo i po posiłku. Wyniki tych badań wskazują, że FDC może być podawane z posiłkiem lub bez posiłku. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny zostały opisane poniżej.

Wchłanianie

Abakawir i lamiwudyna są szybko i dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny w postaci doustnej u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia abakawiru i lamiwudyny w surowicy (tmax) wynosi odpowiednio około 1,5 godziny i 1,0 godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnie (CV) Cmax wynosi 4,26 ag/ml (28%), a średnie (CV) AUC, wynosi 11,95 jag^h/mi (21%). Po podawaniu wielokrotnych dawek doustnych lamiwudyny 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 ag/ml (26%), a średnie (CV) AUC24 wynosi 8,87 p^gh/ml (21%).

Dystrybucja

Badania, w których abakawir i lamiwudynę stosowano dożylnie, wykazały, że średnia objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania in vitro wiązania z białkami osocza wykazują, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się z białkami osocza u ludzi słabo lub umiarkowanie (~49%). Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne wykazuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%) w warunkach in vitro. Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez wypieranie leku z połączeń z białkami osocza.

Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC50 abakawiru i wynosiły 0,08 ag/ml lub 0,26 aM. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy po upływie 2–4 godzin od podania doustnego wynosił około 12%. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej związek ze skutecznością kliniczną nie są znane.

Metabolizm

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej oraz procesu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% przyjętej dawki. Metabolity te są wydalane z moczem.

Metabolizm lamiwudyny stanowi pomniejszą drogę eliminacji. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe ze względu na niewielki stopień metabolizmu w wątrobie (5–10%).

Eliminacja

Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znacznego gromadzenia się leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej stanowią około 83% podanej dawki abakawiru wydalanej z moczem. Pozostała część wydalana jest z kałem.

Zaobserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi od 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%), który zachodzi z udziałem układu nośników kationów organicznych. W badaniach prowadzonych u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że zaburzenia czynności nerek mają wpływ na wydalanie lamiwudyny. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min ze względu na brak możliwości dokonania koniecznej modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa

W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę i z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wyniosła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej w tym badaniu 2,6 godziny. W badaniu naprzemiennym prowadzonym u 27 pacjentów zakażonych HIV wewnątrzkomórkowe narażenie na trójfosforan karbowiru było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% i Ctrough + 18%) niż w przypadku schematu 300 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16–19 godzin w porównaniu do okresu półtrwania lamiwudyny w osoczu wynoszącego 5–7 godzin. W badaniu naprzemiennym prowadzonym u 60 zdrowych ochotników wartości wewnątrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych trójfosforanu lamiwudyny były podobne (AUC24,ss i Cmax24,ss) lub niższe (Ctrough –24%) dla lamiwudyny podawanej w dawce 300 mg raz na dobę w porównaniu do lamiwudyny podawanej w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo tego skojarzenia podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz Doświadczenie kliniczne).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny.

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetyka abakawiru została przebadana u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 5–6 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) gg^h/ml. Wyniki wskazują na średnie (90% ) 1,89-krotne zwiększenie AUC abakawiru [1,32; 2,70] oraz 1,58-krotne zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir.

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom wskutek zaburzeń czynności wątroby.

Na podstawie danych dotyczących abakawiru, abakawiru/lami­wudyny nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla lamiwudyny i abakawiru. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% dawki abakawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z zastosowaniem lamiwudyny wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) jest zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir/Lamivudine STADA u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min ze względu na brak możliwości dokonania koniecznej modyfikacji dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci

Abakawir podany doustnie jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci. Badania farmakokinetyczne prowadzone u dzieci wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC24 równoważną z wartością uzyskaną po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaci zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek, według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednak z badań farmakokinetycznych prowadzonych u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC24 równoważną wartości uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Z wyjątkiem negatywnego wyniku testu mikrojądrowego przeprowadzonego in vivo u szczurów, brak dostępnych danych dotyczących stosowania skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną u zwierząt.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów hamują one replikację DNA komórkowego w badaniach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki testu mikrojądrowego przeprowadzonego in vivo u szczurów z zastosowaniem skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną były ujemne.

W badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała działania genotoksycznego w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekroczyło 40–50-krotnie stężenia kliniczne. Abakawir cechuje słaba zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów zarówno w testach in vitro , jak i in vivo , w dużych stężeniach poddawanych badaniom.

Nie wykonano badania dotyczącego możliwego działania rakotwórczego połączenia abakawiru z lamiwudyną. W długoterminowych badaniach dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości prowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków oraz w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic.

Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru 330 mg/kg mc. na dobę u myszy i 600 mg/kg mc. na dobę u szczurów. Wyjątek stanowił nowotwór gruczołów napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów niewywołująca żadnych działań przekraczała od 3 do 7 razy ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, dane sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. Brak jest danych z badań klinicznych potwierdzających hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie zaobserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.

Zaobserwowano niewielkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez dwa lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało określone.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na zwierzętach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego lamiwudyny, były jednak doniesienia o częstszym wczesnym obumieraniu zarodków u królików, u których ekspozycja ogólnoustrojowa była względnie mała, w porównaniu do ekspozycji u ludzi. Takiego działania nie stwierdzono u szczurów, nawet przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej.

Abakawir wykazał się działaniem toksycznym na rozwijający się zarodek i płód u szczurów, ale nie królików. Działanie to dotyczyło zmniejszenia masy ciała płodu, obrzęku płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnego wewnątrzmacicznego obumierania płodu oraz zwiększenia liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie możliwego działania teratogennego abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.

Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir i lamiwudyna nie mają wpływu na płodność u samców i samic.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna PH 102 (E460)

Celuloza mikrokrystaliczna PH 200 (E460)

Karboksymetylos­krobia sodowa (typ A)

Powidon K 90 (E 1201)

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Hypromeloza cP 5 (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żółcień pomarańczowa (E110), lak

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

4 lata

6.4    specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

30 tabletek w blistrach (Aluminium /PVC/PE/PVDC).

30 tabletek w butelkach z HDPE z wieczkiem z PP.

Opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) tabletek w blistrach (Aluminium /PVC/PE/PVDC).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7 podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie nastada arzneimittel ag

Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Niemcy

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23786

9 data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.03.2017 r.