TRUQAP 160, 200 mg – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TRUQAP 160 mg tabletki powlekane

TRUQAP 200 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

TRUQAP 160 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg kapiwasertybu.

TRUQAP 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg kapiwasertybu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane (tabletka).

TRUQAP 160 mg tabletki powlekane

. Przybliżona średnica tabletki: 10 mm.

TRUQAP 200 mg tabletki powlekane

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy TRUQAP jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptorów estrogenowych (ER-dodatnim), HER2-ujemnym z co najmniej jedną zmianą w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, po nawrocie lub progresji, do których doszło w trakcie lub po terapii hormonalnej (patrz punkt 5.1).

U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym produkt leczniczy TRUQAP z fulwestrantem należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem TRUQAP powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Pacjenci z ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi powinni zostać zakwalifikowani do leczenia produktem TRUQAP na podstawie obecności co najmniej jednej zmiany w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, które należy oceniać odpowiednio do tego celu przeznaczonym testem z certyfikatem CE-IVD. Jeżeli test z certyfikatem CE-IVD nie jest dostępny, należy stosować inny zwalidowany test.

* Bez przyjmowania leku w dniu 5, 6 i 7.

Produkt leczniczy TRUQAP należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane w 1., 15. i 29. dniu, a następnie raz na miesiąc. Aby uzyskać więcej informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) fulwestrantu.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki produktu TRUQAP można ją przyjąć w ciągu 4 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu. Po upływie ponad 4 godzin dawkę tę należy pominąć. Następną dawkę produktu TRUQAP należy przyjąć o zwykłej porze. Należy zachować co najmniej 8 godzin przerwy pomiędzy dawkami.

Wymioty

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę produktu TRUQAP należy przyjąć o zwykłej porze.

Czas trwania leczenia

Leczenie kapiwasertybem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Dostosowanie dawki

Leczenie produktem TRUQAP można przerwać w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi i można rozważyć zmniejszenie dawki. Zmniejszenie dawki produktu TRUQAP należy przeprowadzać zgodnie ze schematem podanym w Tabeli 2. Dawkę kapiwasertybu można zmniejszyć maksymalnie dwa razy. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpienia konkretnych działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 3-5.

Tabela 2 Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu TRUQAP z powodu działań niepożądanych

Hiperglikemia

Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego TRUQAP w przypadku hiperglikemii^a

^a Postępowanie w przypadku podejrzenia lub rozpoznania cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA), patrz punkt 4.4.

^b Stopień nasilenia według NCI CTCAE wersja 4.03.

^c Należy także uwzględnić zwiększenie wartości HbA1c.

^d Dalsze zalecenia dotyczące monitorowania glikemii i innych parametrów metabolicznych, patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

^e Należy rozważyć konsultację z diabetologiem podczas dobierania leczenia przeciwcukrzycowego. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia hipoglikemii po podaniu leku przeciwcukrzycowego w dniach bez podawania dawki produktu TRUQAP. Pacjenci powinni także rozważyć konsultację z dietetykiem w celu wprowadzenia zmian w trybie życia, mogących zmniejszyć hiperglikemię (patrz punkt 4.4). Metformina jest obecnie preferowanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym rekomendowanym w przypadku wystąpienia hiperglikemii pojawiającej się u pacjentów uczestniczących w badaniach z kapiwasertybem. Dawkowanie i leczenie pacjentów otrzymujących metforminę w kombinacji z kapiwasertybem wymaga zachowania ostrożności. Z uwagi na możliwość interakcji metforminy z kapiwasertybem (wywołanej inhibicją transporterów nerkowych [np. OCT2] zaangażowanych w wydalanie metforminy) w trakcie równoległego przyjmowania kapiwasertybu i metforminy należy cotygodniowo monitorować kreatyninę po rozpoczęciu leczenia metforminą aż do trzech tygodni, a następnie pierwszego dnia każdego cyklu.

Metforminę należy podawać wyłącznie w te dni, w które podaje się również kapiwasertyb (okres półtrwania kapiwasertybu wynosi około 8 godzin) i należy ją odstawić, gdy odstawia się leczenie kapiwasertybem, z wyjątkiem innych wskazań klinicznych.

^f Doświadczenie z pacjentami otrzymującymi insulinę podczas leczenia produktem TRUQAP jest ograniczone.

Biegunka

Należy rozważyć wtórną profilaktykę u pacjentów z nawracającą biegunką (patrz punkt 4.4).

Tabela 4 Zalecana modyfikacja dawki produktu TRUQAP w przypadku biegunki

^a Stopień nasilenia według NCI CTCAE wersja 5.0.

Wysypka i inne polekowe reakcje skórne

Należy rozważyć konsultację z dermatologiem w przypadku wystąpienia polekowych reakcji skórnych wszystkich stopni, niezależnie od ich nasilenia. U pacjentów z uporczywą wysypką i (lub) wcześniejszym występowaniem wysypki stopnia 3., należy rozważyć profilaktykę wtórną polegającą na kontynuowaniu podawania doustnych leków przeciwhistaminowych i (lub) steroidów miejscowych (patrz punkt 4.4).

Tabela 5 Zalecana modyfikacja dawki produktu TRUQAP w przypadku wysypki i innych polekowych reakcji skórnych

^a Stopień nasilenia według CTCAE wersja 5.0.

i

odawanie

mniejszej, w zależności

Stopień nasilenia według CTCAE wersja 5.0.

Jednoczesne podawanie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu TRUQAP z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli jednoczesne podanie tych leków jest konieczne, dawkę produktu TRUQAP należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg).

Dawkę produktu TRUQAP należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg) podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

Po odstawieniu silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wznowić dawkowanie produktu TRUQAP (po upływie 3 do 5 okresów półtrwania inhibitora), które było stosowane przed rozpoczęciem podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4.

Więcej informacji, patrz punkt 4.5.

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone.

Zaburzenie czynności nerek

Zaburzenie czynności wątroby

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TRUQAP u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy TRUQAP jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich żuć, rozgryzać, rozpuszczać ani dzielić. Nie należy połykać tabletki, która została wcześniej połamana, rozgnieciona lub w innych sposób naruszona, ponieważ takie metody przyjmowania nie były badane w badaniach klinicznych.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperglikemia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu TRUQAP u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagających przyjmowania insuliny i (lub) u pacjentów z HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) nie było badane, ponieważ pacjenci ci zostali wykluczeni z udziału w badaniu klinicznym III fazy. Do tego badania włączono 21 (5,9%) pacjentów w grupie otrzymującej TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem z HbA1c ≥ 6,5%. Hiperglikemia była częściej zgłaszana u pacjentów z wyjściowym HbA1c ≥ 6,5% (38,1% pacjentów) niż u tych z wyjściowym HbA1c <6,5% (17,8%). Ciężka hiperglikemia, związana z cukrzycową kwasicą ketonową (DKA) zakończoną zgonem występowała u pacjentów leczonych produktem TRUQAP (patrz punkt 4.8). DKA może wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia produktem TRUQAP. W niektórych zgłaszanych przypadkach DKA wystąpiła po upływie mniej niż 10 dni. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego i powinni być ściśle monitorowani. Konsultacja z diabetologiem lub z osobą z fachowego personelu medycznego doświadczoną w leczeniu hiperglikemii jest rekomendowana u pacjentów z cukrzycą.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem TRUQAP należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia hiperglikemii spowodowanej przyjmowaniem produktu TRUQAP (patrz punkt 4.8) oraz zalecić im natychmiastowe skontaktowanie się z osobą z fachowego personelu medycznego w przypadku wystąpienia objawów hiperglikemii (np. nadmiernego pragnienia, częstszego niż zwykle oddawania moczu lub oddawania większej niż zwykle ilości moczu bądź zwiększonego łaknienia z utratą masy ciała). U pacjentów z chorobami współistniejącymi lub stosujących jednocześnie inne leki (np. u pacjentów odwodnionych, niedożywionych, otrzymujących jednocześnie chemioterapię/steroidy, u pacjentów z posocznicą) ryzyko hiperglikemii postępującej do cukrzycowej kwasicy ketonowej może być większe. DKA należy rozważyć jako jedną z możliwości w diagnostyce różnicowej po wystąpieniu dodatkowych nieswoistych objawów, takich jak nudności, wymioty, ból brzucha, trudności z oddychaniem, oddech o owocowym zapachu, dezorientacja, nietypowe zmęczenie lub senność. U pacjentów z podejrzeniem DKA, leczenie produktem TRUQAP należy natychmiast przerwać. Jeśli występowanie DKA potwierdzi się, produkt leczniczy TRUQAP należy odstawić i nie wznawiać.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem TRUQAP i w odstępach czasowych podanych w Tabeli 7 u pacjentów należy obowiązkowo oznaczyć stężenie glukozy we krwi na czczo (FG) i stężenie HbA1c. W zależności od nasilenia hiperglikemii podawanie produktu TRUQAP można przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale zakończyć (patrz punkt 4.2, Tabela 3).

Częstsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest zalecane u pacjentów, u których hiperglikemia wystąpi podczas leczenia, u pacjentów z obecnością czynników ryzyka DKA przed rozpoczęciem leczenia (w tym między innymi u pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, u pacjentów przyjmujących doustnie steroidy) oraz u pacjentów, u których czynniki ryzyka DKA wystąpią podczas leczenia (np. zakażenie, posocznica, zwiększenie stężenia HbA1c) (patrz Tabela 7). Oprócz stężenia glukozy na czczo zaleca się monitorowanie ketonów (najlepiej we krwi) i innych parametrów metabolicznych (zgodnie ze wskazaniami), jeśli u pacjenta wystąpi hiperglikemia.

Oprócz zalecanego postępowania w hiperglikemii opisanego w punkcie 4.2 w Tabeli 3, zaleca się zapewnienie poradnictwa w zakresie zmiany stylu życia u pacjentów z czynnikami ryzyka obecnymi przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów, u których wystąpi hiperglikemia podczas leczenia produktem TRUQAP.

Tabela 7 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo i stężenia HbA1c u pacjentów leczonych produktem TRUQAP

Biegunka

Biegunkę zgłaszano u większości pacjentów leczonych produktem TRUQAP (patrz punkt 4.8). Kliniczne następstwa biegunki mogą obejmować odwodnienie, hipokaliemię i ostre uszkodzenie nerek, które były zgłaszane, wraz z zaburzeniami rytmu serca (z hipokaliemią jako czynnikiem ryzyka), podczas leczenia produktem TRUQAP. W zależności od nasilenia biegunki podawanie produktu TRUQAP może zostać przerwane, zmniejszone lub całkowicie zakończone (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy doradzić pacjentom, by rozpoczęli przyjmowanie leków przeciwbiegunkowych po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i aby zwiększyli doustną podaż płynów, jeśli objawy biegunki wystąpią podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U pacjentów z biegunką konieczne jest utrzymanie prawidłowej wolemii i równowagi elektrolitowej, aby uniknąć powikłań związanych z hipowolemią i małym stężeniem elektrolitów.

Wysypka i inne polekowe reakcje skórne

U pacjentów otrzymujących TRUQAP zgłaszano polekowe reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów wysypki lub zapalenia skóry, a w zależności od nasilenia polekowych reakcji skórnych dawkowanie można przerwać, zmniejszyć lub trwale zakończyć (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Zaleca się konsultację z dermatologiem na wczesnym etapie występowania tych reakcji, aby zwiększyć precyzję rozpoznania i ustalić odpowiednie postępowanie.

Pacjenci wykluczeni z badania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie było badane u pacjentów z objawowym zajęciem narządów trzewnych.

Pacjenci z występowaniem w wywiadzie klinicznie istotnej choroby serca, w tym QTcF > 470 ms, wszelkich czynników zwiększających ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko wystąpienia arytmii bądź ryzyko zaburzeń czynności serca lub pacjenci ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający przyjmowania insuliny oraz pacjenci z HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) byli wykluczeni z badania CAPItello-291. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt TRUQAP tym pacjentom.

Inne produkty lecznicze

Jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem TRUQAP może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kapiwasertyb, a w konsekwencji do większego ryzyka wystąpienia działań toksycznych. Patrz punkt 4.2, aby zapoznać się z modyfikacjami dawki produktu TRUQAP podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4.

I przeciwnie: jednoczesne podawanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na kapiwasertyb. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 z produktem leczniczym TRUQAP.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie kapiwasertybu w osoczu

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie produktu TRUQAP z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu TRUQAP. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, cerytynibem, klarytromycyną, kobicystatem, koniwaptanem, ensitrelwirem, idelalizybem, indynawirem, itrakonazolem, josamycyną, ketokonazolem, lonafarnibem, mibefradylem, mifepristonem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rybocyklibem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, troleandomycyną, tukatynibem, worykonazolem, grejpfrutem i sokiem z grejpfruta). Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę produktu TRUQAP (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu zwiększyło pole pod krzywą zależności stężenia kapiwasertybu od czasu (AUC_inf) i stężenie maksymalne (C_max) odpowiednio o 95% i 70% w porównaniu z podaniem samego kapiwasertybu.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Jednoczesne podawanie produktu TRUQAP z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu TRUQAP. Należy zmniejszyć dawkę produktu TRUQAP podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. aprepitantem, ciprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, fluwoksaminą, tofizopamem, werapamilem) (patrz punkt 4.2).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie kapiwasertybu w osoczu

Silne induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego TRUQAP z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z silnym induktorem CYP3A4, enzalutamidem, zmniejszyło AUC kapiwasertybu o około 40% do 50%.

Umiarkowane induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z umiarkowanym induktorem CYP3A4 ma potencjał zmniejszania stężenia kapiwasertybu. Może to obniżać skuteczność produktu leczniczego TRUQAP. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. bozentanem, cenobamatem, dabrafenibem, elagoliksem, etrawiryną, lersywiryną, lesinuradem, lopinawirem, lorlatynibem, metamizolem, mitapiwatem, modafinilem, nafcyliną, peksydartynibem, fenobarbitalem, ryfabutyną, semagacestatem, sotorasibem, talwiraliną, telotristatu etylem, tiorydazyną).

Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może zmienić się pod wpływem kapiwasertybu

Substraty CYP3A

Stężenie produktów leczniczych eliminowanych głównie w drodze metabolizmu CYP3A może zwiększać się, gdy są one podawane jednocześnie z produktem TRUQAP, co może następnie prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w zależności od okna terapeutycznego tych produktów. Kapiwasertyb zwiększał AUC midazolamu o 15% do 77% i dlatego jest słabym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 5.2). Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o wąskim oknie terapeutycznym, wydalanych głównie drogą metabolizmu CYP3A (np. karbamazepiny, cyklosporyny, fentanylu, pimozydu, simwastatyny, takrolimusu). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania ze słabymi inhibitorami CYP3A4.

Substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym

Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów CYP2D6. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2D6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym, ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty.

Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym

Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał indukujący aktywności enzymów CYP2B6. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2B6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np. bupropionem), ponieważ kapiwasertyb może zmniejszać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty.

Substraty UGT1A1 o wąskim indeksie terapeutycznym

Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów UGT1A1. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów UGT1A1, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np. irynotekanem), ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty.

Interakcje z transporterami wątrobowymi (BCRP, OATP1B1, OATP1B3)

Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4, może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu TRUQAP. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

Interakcje z transporterami nerkowymi (MATE1, MATE2K, OCT2)

Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i (lub) OCT2 może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu TRUQAP. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i OCT2 (np. dofetylid, prokainamid). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami MATE1, MATE2K i (lub) OCT2. Podczas leczenia produktem TRUQAP może wystąpić przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy z powodu zahamowania OCT2, MATE1 i MATE2K przez kapiwasertyb.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i zweryfikować jego wynik jako ujemny. Należy rozważyć powtarzanie testu ciążowego przez cały czas trwania leczenia.

Należy doradzić pacjentom stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu TRUQAP i przez pewien czas po zakończeniu leczenia produktem TRUQAP: co najmniej 4 tygodnie u kobiet i 16 tygodni u mężczyzn.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu TRUQAP u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kapiwasertyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u karmionych piersią młodych szczura, co może wskazywać na wydzielanie kapiwasertybu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem TRUQAP należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących płodności. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze, ale wpływ na płodność samic szczura nie był badany. Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

Należy zapoznać się z punktem 4.6 w drukach informacyjnych fulwestrantu.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

TRUQAP może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia kapiwasertybem zgłaszano uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz omdlenia (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa produktu TRUQAP opiera się na danych pochodzących od 355 pacjentów, którzy otrzymali TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniu III fazy (CAPItello-291). Mediana czasu trwania ekspozycji na kapiwasertyb w badaniu CAPItello-291 wyniosła 5,4 miesiąca, przy czym u 28,2% pacjentów ekspozycja trwała ≥ 12 miesięcy.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były: wysypka (12,4%), biegunka (10,4%), niedokrwistość (3,4%), hipokaliemia (2,8%), hiperglikemia (2,5%) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (2,3%).

Ciężkie działania niepożądane obserwowano u 9% pacjentów leczonych produktem TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem należały: wysypka (2,3%), biegunka (2,5%) i wymioty (1,1%).

Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 18,9% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki produktu TRUQAP były biegunka (8,7%) i wysypka (4,5%).

Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 10,4% pacjentów.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang. System Organ Class, SOC). W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy uporządkowano zgodnie z malejącą częstością, a następnie według zmniejszającej się ciężkości. Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem TRUQAP

¹ Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego.

⁴ Hipokaliemia obejmuje zmniejszenie stężenia potasu we krwi i hipokaliemię.

⁵ Cukrzycowa kwasica ketonowa obejmuje cukrzycową kwasicę ketonową i kwasicę ketonową. ⁶ Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obejmuje owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

⁷ Wysypka obejmuje rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem.

⁸ Zmęczenie obejmuje astenię i uczucie zmęczenia.

⁹ Gorączka obejmuje podwyższoną temperaturę ciała i gorączkę.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperglikemia

Hiperglikemia dowolnego stopnia wystąpiła u 68 (19,2%) pacjentów, a hiperglikemia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 9 (2,5%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia hiperglikemii wyniosła 16 dni (zakres: 1 do 1221). W badaniu zmniejszenie dawki było konieczne u 4 (1,1%) pacjentów, a 2 (0,6%) pacjentów zakończyło leczenie z powodu hiperglikemii. Wśród wspomnianych 68 pacjentów z hiperglikemią 35 (51,5%) pacjentów było leczonych lekiem antyhiperglikemicznym (w tym 17,6% - insuliną). Patrz punkt 4.4.

Biegunka

Biegunka wystąpiła u 257 (72,4%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP. Biegunka stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 37 (10,4%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki wyniosła 8 dni (zakres: 1 do 519). Zmniejszenie dawki było konieczne u 31 (8,7%) pacjentów, a 8 (2,3%) pacjentów zakończyło stosowanie produktu TRUQAP z powodu biegunki. Wśród wspomnianych 257 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych było konieczne u 59,5% (153/257) pacjentów w celu opanowania objawów biegunki.

Wysypka

Wysypkę (w tym rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem) zgłoszono u 144 (40,6%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wysypki wyniosła 12 dni (zakres: 1-1529). Zdarzenia stopnia 3. lub

1. 4. wystąpiły u 44 (12,4%) pacjentów otrzymujących kapiwasertyb. Rumień wielopostaciowy wystąpił u 6 (1,7%) pacjentów, a największym stopniem nasilenia był stopień 3. u 3 (0,8%) pacjentów. Uogólnione złuszczające zapalenie skóry wystąpiło u 2 (0,6%) pacjentów; zdarzenia te miały 3. stopień nasilenia. Zmniejszenie dawki było konieczne u 16 (4,5%) pacjentów, a 16 (4,5%) pacjentów zakończyło leczenie produktem TRUQAP z powodu wysypki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EX27.

Mechanizm działania

Kapiwasertyb jest silnym, selektywnym inhibitorem aktywności kinazowej wszystkich 3 izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT jest głównym przekaźnikiem sygnału w kaskadzie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) regulującej liczne procesy komórkowe, w tym: przeżycie komórek, ich proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów i migrację komórek. Aktywacja AKT w nowotworach jest skutkiem: aktywacji wyższych etapów przez inne szlaki sygnałowe, mutacji w genie AKT1, utraty funkcji homologu fosfatazy i tensyny (ang. Phosphatase and Tensin Homolog, PTEN) oraz mutacji w podjednostce katalitycznej PI3K (PIK3CA).

Kapiwasertyb zmniejsza wzrost linii komórkowych wywodzących się z guzów litych i zaburzeń hematologicznych, w tym linii komórkowych raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1 bądź bez tych mutacji lub ze zmianami w genie PTEN.

Leczenie kapiwasertybem i fulwestrantem wykazywało odpowiedź przeciwnowotworową w szeregu modeli PDX ludzkiego raka piersi ER+ reprezentujących różne podtypy raka piersi. Obejmowały one modele z wykrywalnymi mutacjami lub zmianami w genach PIK3CA, PTEN lub AKT1 bądź bez tych mutacji i zmian.

Elektrofizjologia serca

Na podstawie analizy zależności odpowiedzi na leczenie od ekspozycji, przeprowadzonej na danych pochodzących od 180 pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali kapiwasertyb w dawkach od 80 do 800 mg, przewidywane wydłużenie QTcF wyniosło 3,87 ms przy średnim C_max w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę.

kontrolną przyjmującą placebo, do którego włączono 708 pacjentów w celu analizy skuteczności i

> 8,0% (63,9 mmol/mol)), z istotną klinicznie chorobą serca w wywiadzie i objawową chorobą trzewną lub pacjentów z obciążeniem chorobą dyskwalifikującym ich od leczenia hormonalnego.

e

a

celu retrospektywnego stwierdzenia obecności lub braku zmian w genach PIK3CA/AKT1/PTEN w badaniu wykonywanym w ośrodku centralnym.

,

Podwójny pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w ocenie badacza w populacji ogólnej oraz PFS w podgrupie pacjentów ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN oceniane na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1.

W dniu daty odcięcia danych (ang. data cutoff, DCO) 15 sierpnia 2022 r., badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z fulwestrantem, zarówno w populacji ogólnej, jak i w podgrupie ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN (patrz Tabela 9). W analizie eksploracyjnej PFS przeprowadzonej u 313 (44%) pacjentów z guzami bez zmian w genach PIK3CA/AKT1/PTEN HR wyniósł 0,79 (95% CI: 0,61; 1,02), co wskazuje, że różnica w populacji ogólnej została przypisana przede wszystkim wynikom odnotowanym w populacji pacjentów z guzami, w których występowała zmiana w genach PIK3CA/AKT1/PTEN. Wyniki dotyczące PFS w ocenie badacza zostały potwierdzone spójnymi wynikami zaślepionej, niezależnej, centralnej oceny (BICR). ORR w ocenie badacza u pacjentów otrzymujących TRUQAP z fulwestrantem i placebo z fulwestrantem wyniósł odpowiednio 22,9% i 12,2% w populacji ogólnej oraz odpowiednio 28,8% i 9,7% w podgrupie ze zmianami w genach.

Określona a priori analiza końcowa OS (DCO 16 czerwca 2025 r.) wykazała HR wynoszący 0,83 (95% CI: 0,63; 1,10) w podgrupie ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN, co nie było istotne statystycznie.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 9 oraz na Rycinie 1.

^a Model proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją. Iloraz hazardu < 1 przemawia na korzyść kapiwasertybu w skojarzeniu z fulwestrantem. W przypadku populacji ogólnej, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie), wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie) i regionu geograficznego (Region 1: Stany Zjednoczone, Kanada, Europa Zachodnia, Australia i Izrael, Region 2: Ameryka Łacińska, Europa Wschodnia i Rosja w por. z Regionem 3:

Azja). W przypadku populacji ze zmianami genetycznymi, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie) i wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie). ^b Test log-rank ze stratyfikacją.

^c Estymata Kaplana-Meiera. CI dla mediany całkowitego przeżycia obliczany w oparciu o metodę Brookmeyera-Crowleya.

^d Model proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją. Iloraz hazardu < 1 przemawia na korzyść kapiwasertybu w skojarzeniu z fulwestrantem. W przypadku populacji ze zmianami genetycznymi, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie) i wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie).

^e Test log-rank ze stratyfikacją.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TRUQAP we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę kapiwasertybu scharakteryzowano u osób zdrowych i u pacjentów z guzami litymi. Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC i C_max) zwiększało się proporcjonalnie po podaniu pacjentom pojedynczej dawki z zakresu od 80 do 800 mg. Po podaniu wielokrotnych dawek z przedziału od 80 do 600 mg dwa razy na dobę AUC zwiększało się nieco bardziej niż w sposób proporcjonalny do dawki. Po przerywanym podawaniu kapiwasertybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę w schemacie: 4 dni leczenia i 3 dni przerwy, przewiduje się, że stężenia kapiwasertybu w stanie stacjonarnym z AUC wynoszącym 8 069 hng/ml (37%) oraz C_max wynoszącym 1 371 ng/ml (30%) zostaną osiągnięte w 3. i 4. dniu podawania leku w każdym tygodniu, począwszy od 2. tygodnia. W dniach bez podawania leku jego stężenia w osoczu są niskie (wynoszą około 0,5% do 15% C_max w stanie stacjonarnym).

Wchłanianie

P

_rawd

o

po

do

b

_ień

stwo

p

_rzeży

c_ia wo

ln

ego

o

d

p

_rog

_res^ji

TRUQAP plus Fulw

Placebo plus Fulwe

Kapiwasertyb jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne (C_max) obserwuje się po około 1-2 godzinach u pacjentów. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 29%.

Wpływ pokarmu

a

Dystrybucja

Metabolizm

Eliminacja

Efektywny okres półtrwania po podaniu pacjentom dawek wielokrotnych wyniósł 8,3 h. Średni całkowity klirens z osocza wyniósł 38 l/h po pojedynczym dożylnym podaniu osobom zdrowym. Średni całkowity klirens z osocza po podaniu doustnym wyniósł 60 l/h po doustnym podaniu pojedynczej dawki i zmniejszył się o 8% po wielokrotnym podaniu dawek 400 mg dwa razy na dobę.

Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 400 mg średni całkowity odzysk dawki radioaktywnej wyniósł 45% z moczu i 50% z kału. Klirens nerkowy wyniósł 21% klirensu całkowitego. Kapiwasertyb jest wydalany głównie w drodze przemian metabolicznych.

Szczególne populacje pacjentów

Wpływ rasy, wieku, płci i masy ciała

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że w odniesieniu do AUC i C_max rasa (z uwzględnieniem pacjentów rasy białej i Japończyków), płeć lub wiek nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na kapiwasertyb. Stwierdzono statystycznie istotną korelację pomiędzy klirensem pozornym po doustnym podaniu kapiwasertybu a masą ciała. Przewiduje się, że w porównaniu z pacjentem ważącym 66 kg, u pacjenta o masie ciała 47 kg AUC będzie o 12% większe. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki w oparciu o masę ciała, ponieważ przewidywany wpływ na ekspozycję na kapiwasertyb jest niewielki.

Zaburzenie czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC i C_max były o 1% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. AUC i C_max były o 16% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Nie ma danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Zaburzenie czynności wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC i C_max były o 5% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny > 1 GGN do ≤ 1,5 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT ≤ GGN). AUC było o 17%, a C_max o 13% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 GGN do ≤ 3 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Interakcje międzylekowe

Jednoczesne podanie osobom zdrowym pojedynczej dawki kapiwasertybu wynoszącej 400 mg po wielokrotnym podaniu leku zmniejszającego wydzielanie kwasu solnego w żołądku, rabeprazolu, w dawce 20 mg dwa razy na dobę przez 3 dni nie spowodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na kapiwasertyb.

Badania in vitro wykazały, że kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Wyniki klinicznych badań interakcji międzylekowych (ang. drug-drug interactions, DDI) oceniających potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami CYP3A4 (itrakonazolem i enzalutamidem) zostały przedstawione w punkcie 4.5 powyżej. Nie przeprowadzono klinicznych badań DDI analizujących potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami UGT2B7.

W badaniach in vitro kapiwasertyb hamował aktywność enzymów metabolizujących CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 i UGT1A1 oraz indukował aktywność enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Kapiwasertyb hamował także aktywność transporterów lekowych BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K w badaniach in vitro. Wyniki klinicznego badania DDI analizującego potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami CYP3A4 (midazolamem) przedstawiono w punkcie 4.5 powyżej. Nie przeprowadzono klinicznych badań DDI analizujących potencjalne DDI w oparciu o interakcje z CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność w badaniach nieklinicznych/po podaniu dawek wielokrotnych

Głównymi narządami lub układami będącymi celem dla działań toksycznych były szlak sygnałowy insuliny (zwiększenie stężenia glukozy i insuliny u szczurów i psów), męskie narządy rozrodcze (zwyrodnienie kanalików u szczurów i psów) oraz układ moczowy u szczurów (wielomocz, zmniejszenie wielkości komórek nabłonka kanalików nerkowych, zmniejszona wielkość i masa nerek). Działania te obserwowane po 1 miesiącu podawania leku były w dużym stopniu odwracalne w ciągu 1 miesiąca od zakończenia dawkowania. Działania te występowały przy stężeniach w osoczu, które były mniejsze lub podobne do stężeń występujących u ludzi (około 0,14 do 2-krotnie) po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC).

Zwyrodnienie soczewki zaobserwowano u samców szczurów w 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów przy narażeniu niższym niż u ludzi (0,1 krotnie) przy zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC) i może być związane z podwyższonym poziomem glukozy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy (wydłużenie odstępu QTc, zwiększona kurczliwość serca i zmniejszone ciśnienie krwi) obserwowano u psów przy stężeniach w osoczu stanowiących w przybliżeniu 1,4 do 2,7-krotności przewidywanej ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o C_max niezwiązanego leku).

Mutagenność i rakotwórczość

Kapiwasertyb nie wykazywał działania mutagennego lub genotoksycznego w warunkach in vitro. Po doustnym podaniu szczurom kapiwasertyb wywoływał powstawanie mikrojąder w szpiku kostnym w aneugenicznym mechanizmie działania.

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono zwiększoną częstość występowania i (lub) nasilenie hipertrofii/hiperplazji wysepek Langerhansa (u samców i samic) oraz zmiany nowotworowe w jądrach u samców. Zmiany obserwowano przy narażeniu niższym niż u ludzi (0,2 do 0,5 krotnie) przy zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC). Toksyczny wpływ na reprodukcję

Toksyczny wpływ na zarodek i płód/rozwój potomstwa

W badaniu zarodków i płodów szczura kapiwasertyb powodował zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodka, większą liczbę wczesnych śmierci zarodka wraz ze zmniejszeniem masy ciężarnej macicy i płodu oraz mniej istotne zmiany w narządach trzewnych płodu. Działania te obserwowano po podaniu dawki 150 mg/kg mc./dobę powodującej toksyczny wpływ na matkę, oraz gdy stężenia w osoczu stanowiły około 0,8-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC). Gdy kapiwasertyb podawano ciężarnym samicom szczura w dawce 150 mg/kg mc./dobę przez cały czas trwania ciąży i we wczesnym okresie laktacji, stwierdzono zmniejszenie wielkości miotu i masy ciała młodych.

Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u młodych osobników karmionych piersią, co może wskazywać na możliwość wydzielania kapiwasertybu do mleka ludzkiego.

Płodność

Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku reprodukcyjnym. Nie badano wpływu na płodność samic zwierząt. U samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zgłaszano pewne zmiany masy macicy u szczurów, które przypisywano zmianom zachodzącym w trakcie cyklu rujowego. Badanie histopatologiczne przeprowadzone u szczurów i psów nie wykazało żadnego związanego z leczeniem wpływu na żeńskie narządy rozrodcze, który może wskazywać na działania niepożądane na płodność samic.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460i)

Wapnia wodorofosforan

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350

Polidekstroza

Kopowidon

Trójglicerydy, średniołańcuchowe

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z Aluminium/Aluminium zawierający 16 tabletek powlekanych. Opakowanie po 64 tabletki (4 blistry).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Szwecja

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/24/1820/001 tabletki 160 mg

EU/1/24/1820/002 tabletki 200 mg

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 czerwca 2024

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu