Sunlenca 300, 464 mg – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sunlenca 464 mg roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda jednodawkowa fiolka zawiera sól sodową lenakapawiru, co odpowiada 463,5 mg lenakapawiru w 1,5 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przezroczysty, żółty do brązowego roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Sunlenca roztwór do wstrzykiwań, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z wielolekoopornym zakażeniem HIV-1, u których nie jest możliwe w inny sposób uzyskanie supresyjnego schematu leczenia przeciwwirusowego (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być zalecone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Każde wstrzyknięcie powinno być podane przez pracownika fachowego personelu medycznego.

Przed rozpoczęciem leczenia lenakapawirem lekarz powinien starannie dobrać pacjentów, którzy zgodzą się na wymagany schemat podawania wstrzyknięć i wyjaśnić im znaczenie przestrzegania zaplanowanych wizyt obejmujących podanie leku, co ułatwi utrzymanie supresji wirusa i zmniejszy ryzyko nawrotu wiremii i możliwego rozwoju oporności w związku z pominiętymi dawkami. Ponadto lekarz powinien poinformować pacjentów o znaczeniu przestrzegania optymalnego schematu leczenia podstawowego (ang. optimised background regimen, OBR), aby dodatkowo zmniejszyć ryzyko nawrotu wiremii i możliwego rozwoju oporności.

W przypadku przerwania leczenia produktem Sunlenca zasadnicze znaczenie ma wdrożenie, tam, gdzie to możliwe, alternatywnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego zapewniającego pełną supresję wirusa, nie później niż 28 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu produktu Sunlenca (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia

Zalecana dawka w dniu 1. i dniu 2. leczenia to 600 mg produktu Sunlenca na dobę przyjęte doustnie. Zalecana dawka w dniu 8. leczenia to 300 mg przyjęte doustnie. Następnie, zalecana dawka w dniu 15. leczenia to 927 mg podana w postaci wstrzyknięcia podskórnego.

Tabletki doustne można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz ChPL Sunlenca tabletki).

Leczenie podtrzymujące

Zalecana dawka to 927 mg produktu Sunlenca podane we wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy (26 tygodni), licząc od daty ostatniego wstrzyknięcia (± 2 tygodnie).

Tabela 1: Zalecany schemat leczenia produktem Sunlenca: harmonogram dawkowania przy rozpoczęciu leczenia oraz leczeniu podtrzymującym

a Dwa wstrzyknięcia podane w różne miejsca w ścianę jamy brzusznej.

b Licząc od daty ostatniego wstrzyknięcia.

Pominięta dawka

Jeśli, podczas leczenia podtrzymującego, upłynie więcej niż 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia i jeśli kontynuacja leczenia produktem Sunlenca jest uzasadniona klinicznie, to należy wznowić leczenie, zaczynając schemat dawkowania od dnia 1 (patrz tabela 1).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 15 ml/min]. Nie badano stosowania produktu Sunlenca u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min lub stosowanie terapii nerkozastępczej) (patrz punkt 5.2), w związku z tym produkt Sunlenca należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie badano stosowania produktu Sunlenca u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2), w związku z tym produkt Sunlenca należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunlenca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podania podskórnego.

Wstrzyknięcia produktu Sunlenca muszą być podawane wyłącznie podskórnie w ścianę jamy brzusznej (dwa wstrzyknięcia, w różne miejsca) przez pracownika fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). Wstrzyknięć produktu Sunlenca NIE wolno podawać śródskórnie (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego znajduje się w punkcie „Instrukcja użycia” w ulotce dołączonej do opakowania. „Instrukcja użycia” jest również dostępna w postaci karty dołączonej do zestawu do wstrzykiwań.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1, takimi jak:

• leki przeciwprątkowe: ryfampicyna,
• leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina,
• produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko rozwoju oporności po przerwaniu leczenia

W przypadku przerwania leczenia produktem Sunlenca zasadnicze znaczenie, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju oporności wirusologicznej, ma wdrożenie, w miarę możliwości, alternatywnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego zapewniającego pełną supresję wirusa, nie później niż 28 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu produktu Sunlenca.

W razie podejrzenia niepowodzenia wirusologicznego należy w miarę możliwości wdrożyć alternatywny schemat leczenia.

Stosowanie innych produktów leczniczych po przerwaniu leczenia lenakapawirem

W przypadku przerwania leczenia produktem Sunlenca resztkowe stężenia lenakapawiru mogą pozostać w krążeniu ogólnoustrojowym pacjentów przez dłuższy okres. Stężenia takie mogą mieć wpływ na ekspozycję na inne produkty lecznicze (np. wrażliwe substraty CYP3A), których podawanie rozpoczęto w okresie 9 miesięcy po podaniu ostatniej podskórnej dawki produktu Sunlenca (patrz punkt 4.5). Nie przewiduje się, aby te stężenia miały wpływ na ekspozycję na inne leki przeciwretrowirusowe, których podawanie rozpoczęto po przerwaniu leczenia produktem Sunlenca.

Zapalny zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia w razie nieprawidłowego podania

Nieprawidłowe podanie (wstrzyknięcie śródskórne) wiązało się z ciężkimi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, w tym martwicą i owrzodzeniem. Wstrzyknięcia produktu Sunlenca muszą być podawane wyłącznie podskórnie (patrz punkt 4.2).

Wolno ustępujące lub nieustępujące guzki i stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia Podanie produktu Sunlenca może powodować reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions, ISR), w tym guzki i stwardnienia. Fachowy pracownik służby zdrowia powinien poinformować pacjentów o tym, że ustąpienie guzków i stwardnień w miejscu wstrzyknięcia może nastąpić później niż w przypadku innych ISR lub nie nastąpić wcale. W badaniu CAPELLA (patrz punkt 5.1) guzki, które pojawiły się po pierwszym wstrzyknięciu produktu Sunlenca, nie ustąpiły u 10% uczestników po okresie obserwacji kontrolnej, którego mediana czasu wynosiła 554 dni. Ustąpiły natomiast wszystkie stwardnienia (patrz punkt 4.8). Mechanizm utrzymywania się guzków w miejscu wstrzyknięcia u niektórych uczestników nie jest w pełni znany, ale może być związany z obecnością leku pod skórą i związaną z tym reakcją organizmu na obecność ciała obcego w miejscu wstrzyknięcia. Nieustępujące reakcje w miejscu wstrzyknięcia powinny podlegać monitorowaniu klinicznemu.

Zakażenia oportunistyczne

Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Sunlenca ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami CYP3A oraz P-gp (np. efawirenz) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 jednocześnie (tzn. wszystkie 3 szlaki), takimi jak atazanawir/kobicystat (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstrzyknięcie, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę lenakapawiru

Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Silne induktory CYP3A, P-gp i UGT1A1, takie jak ryfampicyna, mogą znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego i rozwój oporności; dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz, mogą także znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory CYP3A, P-gp i UGT1A1 łącznie (tzn. wszystkie 3 szlaki), takie jak atazanawir/kobicystat, mogą znacznie zwiększać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory samego tylko CYP3A4 (np. worykonazol) lub silne inhibitory CYP3A4 i P-gp łącznie (np. kobicystat) nie powodują klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na lenakapawir.

Wpływ lenakapawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Sunlenca równocześnie z wrażliwym substratem CYP3A i (lub) P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Lenakapawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem BCRP i nie jest inhibitorem OATP.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Sunlenca i innymi produktami leczniczymi

a Na czczo.

b Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 300 mg podanej doustnie. c Oceniano jako silny induktor CYP3A oraz induktor P-gp i UGT.

d Po posiłku.

e Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor UGT1A1 and P-gp.

f Oceniano jako umiarkowany induktor CYP3A oraz induktor P-gp.

g Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor P-gp.

h Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor i induktor P-gp.

i Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 600 mg podanej po schemacie dawek nasycających (600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni); pojedynczą dawkę 600 mg lenakapawiru podawano z każdym równocześnie podawanym produktem leczniczym.

j Oceniano jako substrat P-gp.

k Alafenamid tenofowiru jest przekształcany in vivo do tenofowiru.

l Oceniano jako substrat OATP.

m Oceniano jako substrat BCRP.

n Oceniano jako substrat CYP3A.

o Główny czynny metabolit midazolamu.

p Oceniano jako silny inhibitor CYP3A.

q Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dawki nasycającej worykonazolu (400 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień), a następnie dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenakapawiru u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Sunlenca w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem Sunlenca.

Karmienie piersią

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Nie wiadomo, czy lenakapawir przenika do mleka ludzkiego. Po podaniu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji wykryto małe stężenia lenakapawiru w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, bez zauważalnego wpływu na ich stan.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu lenakapawiru na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu lenakapawiru na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Przewiduje się, że produkt Sunlenca nie będzie miał wpływu lub będzie wywierał nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u intensywnie leczonych dorosłych uczestników z zakażeniem HIV były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions, ISR) (76%) oraz nudności (6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione są w tabeli 3. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

a Częstość oparta na danych pochodzących od wszystkich uczestników (kohorta 1. i 2.) z badania CAPELLA (patrz punkt 5.1).

b Obejmują następujące zmiany w miejscu wstrzyknięcia: opuchlizna, ból, powstanie guzka, rumień, stwardnienie, świąd, wynaczynienie, dyskomfort, masa patologiczna, krwiak, obrzęk i owrzodzenie zgłoszone w badaniu CAPELLA, oraz martwicę zgłoszoną w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalny zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Do 156. tygodnia leczenia u większości uczestników wystąpiły ISR o nasileniu łagodnym (stopień 1., 54%) lub umiarkowanym (stopień 2., 17%). U 6% (4/72) uczestników wystąpiły ciężkie ISR stopnia 3., w przypadku których mediana czasu do ustąpienia wynosiła 15 dni (zakres: od 1 do 71). U żadnego uczestnika nie wystąpiły ISR stopnia 4. Mediana czasu do ustąpienia wszystkich ISR, z wyjątkiem guzków i stwardnień, wyniosła 5 dni. Mediana czasu do ustąpienia guzków i stwardnień związanych z pierwszymi wstrzyknięciami produktu Sunlenca wyniosła odpowiednio 191 (Q1, Q3: 71, 366) i 113 (Q1, Q3: 29, 224) dni. Po obserwacji kontrolnej, której mediana czasu wyniosła 554 dni, guzki związane z pierwszymi wstrzyknięciami produktu Sunlenca nie ustąpiły u 10% (7/72) uczestników. Wszystkie stwardnienia związane z pierwszymi wstrzyknięciami produktu Sunlenca ustąpiły.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Sunlenca polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, mało prawdopodobne jest usunięcie jego znaczącej ilości poprzez dializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX31

Mechanizm działania

Lenakapawir jest wieloetapowym selektywnym inhibitorem czynności kapsydu HIV-1, który wiąże się bezpośrednio z połączeniem pomiędzy białkowymi podjednostkami kapsydu (ang. capsid protein, CA). Lenakapawir hamuje replikację HIV-1 przez zakłócanie wielu niezbędnych etapów cyklu życia wirusa, w tym zależnego od kapsydu wychwytu przez jądro prowirusowego DNA HIV-1 (przez blokowanie importu przez jądro białek wiążących z kapsydem), składania i uwalniania wirusa (przez zakłócanie czynności Gag/Gag-Pol, powodujące zmniejszenie produkcji podjednostek CA) oraz tworzenia kapsydu (poprzez zakłócenie tempa łączenia podjednostek kapsydu, co prowadzi do powstania zniekształconych kapsydów).

Działanie przeciwwirusowe i selektywność in vitro

Przeciwwirusowe działanie lenakapawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC), pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach CD4+ T. Wartości EC₅₀ i selektywności (CC₅₀/EC₅₀) wynosiły, odpowiednio, od 30 do 190 pM i 140 000 do >1 670 000, dla wirusa HIV-1 typu dzikiego (ang. wild type, WT). Skorygowana względem białka wartość EC₉₅ lenakapawiru wynosiła 4 nM (3,87 ng/ml) w linii limfocytów T MT-4 dla wirusa HIV-1 typu dzikiego.

W badaniu lenakapawiru stosowanego w skojarzeniu z przedstawicielami głównych klas leków przeciwretrowirusowych [nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), inhibitory transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) oraz inhibitory proteazy (ang. protease inhibitor, PI)] zaobserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe. Nie zaobserwowano antagonistycznego działania w przypadku takich skojarzeń.

Lenakapawir wykazał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej wobec wszystkich grup HIV-1 (M, N, O), w tym podtypów A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapawir był od 15- do 25-krotnie mniej aktywny wobec izolatów HIV-2 w porównaniu do HIV-1.

Oporność

W hodowli komórkowej

W hodowli komórkowej wyselekcjonowano warianty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir. W selekcji wariantów opornych na lenakapawir w warunkach in vitro zidentyfikowano 7 mutacji w CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N, występujących pojedynczo lub w skojarzeniu po dwie. Fenotypowa wrażliwość na lenakapawir była zmniejszona od 4- do > 3226-krotnie w porównaniu do wirusa WT. Warianty HIV-1 o ponad 10-krotnie zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT miały zmniejszoną zdolność replikacji w głównych ludzkich limfocytach T CD4+ i makrofagach (odpowiednio, 0,03 – 28% i 1,9 – 72% wobec wirusa WT).

W badaniu GS-US-200-4625 („CAPELLA”), 39% (28/72) intensywnie leczonych uczestników spełniło kryteria analizy oporności do tygodnia 156. [z mianem RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (suboptymalna odpowiedź wirusologiczna w tygodniu 4., nawrót wirusologiczny lub wiremia podczas ostatniej wizyty)] i zostali poddani analizie w kierunku mutacji związanych z lenakapawirem. Mutacje kapsydu związane z lenakapawirem wykryto u 19,0% (n = 14) tych uczestników. Mutację M66I CA zaobserwowano u 8,3% (n = 6) uczestników, występującą pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi mutacjami kapsydu związanymi z produktem Sunlenca, obejmującymi Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T i T107T/A/C. U 4 uczestników występowały mutacje Q67H + K70R w CA z lub bez A105T i (lub) T107N. U jednego uczestnika występowały mutacje K70N + N74K + T107T/N, u jednego uczestnika wystąpiła tylko mutacja N74D, u jednego uczestnika wystąpiła tylko Q67Q/H, a u jednego uczestnika wystąpiły jednocześnie mutacje Q67H + K70R. U ośmiu uczestników z niepowodzeniem wirusologicznym wystąpiły substytucje warunkujące oporność na komponenty OBR.

Analizy fenotypowe wykazały, że wzorce mutacji M66I i Q67K + K70H wiązały się, odpowiednio, z 234-krotnym (mediana) i 167-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT. Schemat oporności spowodowanej przez mutacje Q67H + K70R + A105T lub T107N wiązał się ze średnim 195-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT, a w przypadku mutacji wyłącznie Q67H + K70R wiązał się z 15-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT. Obecność mutacji K70N + N74K wiązała się z 289-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT, a obecność mutacji Q67Q/H wiązała się z 5,9-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT.

Oporność krzyżowa

Działanie przeciwwirusowe lenakapawiru określono w warunkach in vitro wobec szerokiego spektrum szczepów HIV-1 z mutacją ukierunkowaną oraz pobranych od pacjentów izolatów HIV-1 z opornością na 4 główne klasy leków przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, INSTI i PI; n = 58), jak również wirusów opornych na inhibitory dojrzewania (n = 24) i wirusów opornych na klasę inhibitorów wejścia (ang. entry inhibitor, EI) (fostemsawir, ibalizumab, marawirok i enfuwirtyd; n = 42). Dane te wskazały, że lenakapawir zachował pełną aktywność wobec wszystkich badanych wariantów, wykazując nienakładający się profil oporności. Ponadto działanie przeciwwirusowe lenakapawiru wobec izolatów pobranych od pacjentów nie zmieniło się w obecności naturalnie występujących polimorfizmów Gag.

Wpływ na zapis EKG

W badaniu oceniającym QT/QTc prowadzonym w grupach równoległych lenakapawir nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTcF. Przy ekspozycji na lenakapawir większej od terapeutycznej (9-krotnie większej niż ekspozycje terapeutyczne na produkt Sunlenca), przewidywane średnie (górna wartość 90% przedziału ufności) zwiększenie odstępu QTcF wyniosło 2,6 (4,8) ms, i nie stwierdzono związku (p = 0,36) pomiędzy obserwowanym stężeniem lenakapawiru w osoczu, a zmianą w QTcF.

Dane kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Sunlenca u intensywnie leczonych uczestników z wielolekoopornym HIV-1 oparte są na danych z 156 tygodni z wieloośrodkowego badania GS-US-200-4625 („CAPELLA”) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z częściową randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Badanie CAPELLA było przeprowadzone u 72 intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 opornym na wiele klas leków. Wymagano, żeby uczestnicy mieli miano wirusa ≥ 400 kopii/ml, udokumentowaną oporność na co najmniej dwa przeciwretrowirusowe produkty lecznicze z każdej z co najmniej 3 spośród 4 klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych (NRTI, NNRTI, PI i INSTI), oraz pozostające nie więcej niż 2 w pełni aktywne przeciwretrowirusowe produkty lecznicze z 4 klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w punkcie początkowym z uwagi na oporność, nietolerancję, dostęp do produktów leczniczych, przeciwwskazania lub inne kwestie związane z bezpieczeństwem.

Badanie obejmowało dwie kohorty uczestników. Uczestnicy zostali włączeni do kohorty z randomizacją (kohorta 1., n = 36), jeśli występowało u nich zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące < 0,5 log₁₀ w porównaniu z wizytą przesiewową. Uczestnicy zostali włączeni do kohorty bez randomizacji (kohorta 2., n = 36), jeśli występowało u nich zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące ≥ 0,5 log₁₀ w porównaniu z wizytą przesiewową lub gdy kohorta 1. osiągnęła planowaną liczebność. Uczestnicy otrzymali doustnie 600 mg, 600 mg i 300 mg lenakapawiru w, odpowiednio, dniu 1., 2. i 8., a następnie podskórnie 927 mg w dniu 15. oraz podskórnie 927 mg kolejno co 6 miesięcy (patrz punkt 5.2).

W 14-dniowym okresie monoterapii czynnościowej uczestnicy z kohorty 1. zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 z zachowaniem wymogów ślepej próby do grupy, która otrzymywała produkt Sunlenca lub do grupy, która otrzymywała placebo, kontynuując jednocześnie stosowany wcześniej tracący skuteczność schemat leczenia. Po okresie monoterapii czynnościowej, uczestnicy, którzy otrzymywali produkt Sunlenca, nadal otrzymywali produkt Sunlenca w połączeniu z OBR, natomiast uczestnicy, którzy otrzymywali w tym okresie placebo, rozpoczęli otrzymywanie produktu Sunlenca w połączeniu z OBR.

Większość uczestników w kohorcie 1. stanowili mężczyźni (72%), osoby rasy białej (46%) lub czarnej (46%) oraz osoby w wieku od 24 do 71 lat {średnia [odchylenia standardowego (ang. standard deviation, SD)]: 52 (11,2) lat}. W punkcie początkowym mediana miana wirusa oraz liczba komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 4,5 log₁₀ kopii/ml (zakres od 2,33 do 5,40) oraz 127 komórek/mm³ (zakres od 6 do 827). Większość uczestników (53%) nie miała w pełni aktywnych leków w ramach stosowanego uprzednio tracącego skuteczność schematu leczenia.

Uczestnicy w kohorcie 2. rozpoczęli otrzymywanie produktu Sunlenca i OBR w dniu 1.

Większość uczestników w kohorcie 2. stanowili mężczyźni (78%), osoby rasy białej (36%), czarnej (31%) lub azjatyckiej (33%) oraz osoby w wieku od 23 do 78 lat [średnia (SD): 48 (13,7) lat]. W punkcie początkowym mediana miana wirusa oraz liczba komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 4,5 log₁₀ kopii/ml (zakres od 1,28 do 5,70) oraz 195 komórek/mm³ (zakres od 3 do 1 296). W kohorcie 2. 31% uczestników nie miało żadnego w pełni aktywnego leku, 42% miało 1 w pełni aktywny lek, a 28% miało 2 lub więcej w pełni aktywnych leków w ramach stosowanego uprzednio tracącego skuteczność schematu leczenia.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek uczestników w kohorcie 1., którzy osiągnęli zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące ≥ 0,5 log₁₀ kopii/ml od punktu początkowego na koniec okresu monoterapii czynnościowej. Wyniki analizy głównego punktu końcowego wskazują na przewagę produktu Sunlenca w porównaniu do placebo, jak to przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Odsetek uczestników, u których wystąpiło zmniejszenie miana wirusa ≥ 0,5 log₁₀ (kohorta 1.)

Wyniki z tygodnia 26., 52. i 156. przedstawiono w tabeli 5 i tabeli 6.

Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 200 kopii/ml) w tygodniu 26.^a, 52.^b i 156.^c przy stosowaniu produktu Sunlenca plus OBR w badaniu CAPELLA (kohorta 1.)

a Przedział tygodnia 26. był między dniem 184. a 232. (włącznie).

b Przedział tygodnia 52. był między dniem 324. a 414. (włącznie).

c Przedział tygodnia 156. był między dniem 1052. a 1142. (włącznie).

d Dwaj uczestnicy, którzy zakończyli udział w badaniu CAPELLA przed tygodniem 156. zostali wyłączeni z analizy. e W oparciu o brakujące = wyłączone z analizy dane, aby przypisać brakujące wartości, 82% (23/28) uczestników miało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w tygodniu 156.

f W oparciu o brakujące = wyłączone z analizy dane, aby przypisać brakujące wartości, 86% (24/28) uczestników miało miano RNA HIV-1 < 200 kopii/ml w tygodniu 156.

g Obejmuje uczestników z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml lub ≥ 200 kopii/ml w przedziale, odpowiednio, tygodnia 26., 52.

lub 156., uczestników, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; uczestników, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło, odpowiednio, ≥ 50 kopii/ml lub ≥ 200 kopii/ml.

h Obejmuje uczestników, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnym momencie od dnia 1. w danym przedziale czasowym, jeśli spowodowało to brak danych wirusologicznych nt. leczenia w danym przedziale. i Obejmuje uczestników, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, utrata kontaktu w okresie obserwacji itp.

Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w zależności od współzmiennych wyjściowych w tygodniu 26.^a, 52.^b i 156.^c przy stosowaniu produktu Sunlenca plus OBR w badaniu CAPELLA (kohorta 1.)

ARV = przeciwretrowirusowy; DRV = darunawir; DTG = dolutegrawir; INSTI =inhibitor transferu łańcucha integrazy; OBR = optymalny schemat leczenia podstawowego

a Przedział tygodnia 26. był między dniem 184. a 232. (włącznie).

b Przedział tygodnia 52. był między dniem 324. a 414. (włącznie).

c Przedział tygodnia 156. był między dniem 1052. a 1142. (włącznie).

W kohorcie 1., w tygodniu 26.,52. i 156., średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła, odpowiednio, 81 komórek/mm³ (zakres od -101 do 522), 82 komórki/mm³ (zakres od -194 do 467) i 157 komórek/mm³ (zakres od -93 do 659).

W kohorcie 2., w tygodniu 26., 52. i 156., odpowiednio, 81% (29/36), 72% (26/36) i 58% (21/36) uczestników osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła odpowiednio 98 komórek/mm³ (zakres od -103 do 459), 113 komórek/mm³ (zakres od -124 do 405) i 173 komórki/mm³ (zakres od -168 do 455).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Sunlenca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na lenakapawir (AUC_tau, C_max i C_trough) była o 29% do 84% większa u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 w porównaniu z osobami bez zakażenia HIV-1 (dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej).

Wchłanianie

Podanie podskórne

Lenakapawir ulega całkowitemu wchłonięciu po podaniu podskórnym. Z uwagi na powolne uwalnianie z miejsca podania podskórnego, profil wchłaniania lenakapawiru podanego podskórnie jest złożony, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 84 dni po podaniu.

Podanie doustne

Lenakapawir ulega wchłanianiu po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 4 godziny po podaniu produktu Sunlenca. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym lenakapawiru jest mała (od około 6 do 10%). Lenakapawir jest substratem P-gp.

Wartości AUC, C_max i T_max lenakapawiru były porównywalne po podaniu razem z posiłkiem niskotłuszczowym (~400 kcal, 25% tłuszczu) lub wysokotłuszczowym (~1000 kcal, 50% tłuszczu), w porównaniu do podania go na czczo. Lenakapawir w postaci doustnej może być podawany niezależnie od posiłków.

Parametry farmakokinetyczne

Symulowane wartości ekspozycji na lenakapawir w stanie stacjonarnym po podaniu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po podaniu doustnym i podskórnym

CV = współczynnik zmienności; sc. = podskórnie

a Symulowane wartości ekspozycji w oparciu o analizę PK populacyjnej.

Dystrybucja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji lenakapawiru w stanie stacjonarnym u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 wynosiła 976 litrów.

Lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (w około 99,8%, w oparciu o dane in vivo).

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie lenakapawiru zdrowym uczestnikom, 76% całkowitej radioaktywności odzyskano z kału, a mniej niż 1% z moczu. Niezmieniony lenakapawir był główną frakcją obecną w osoczu (69%) i kale (33%). Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji lenakapawiru. Lenakapawir jest metabolizowany przez oksydację, N-dealkilację, hydrogenizację, hydrolizę amidów, glukuronidację, sprzęganie z heksozą, sprzęganie z pentozą i sprzęganie z glutationem, głównie przez CYP3A i UGT1A1. Żaden pojedynczy krążący metabolit nie był odpowiedzialny za więcej niż 10% ekspozycji związanej z lekiem obecnym w osoczu.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania po podaniu doustnym i podskórnym wyniosła, odpowiednio, od 10 do 12 dni i od 8 do 12 tygodni. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej klirens lenakapawiru u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 wynosił 3,62 l/godz.

Liniowość lub nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po pojedynczym podaniu doustnym są nieliniowe i mniej niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 50 do 1800 mg.

Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (309 mg/ml) są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 309 do 927 mg.

Inne szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć i rasa

Analizy PK populacyjnej z użyciem danych z badań obejmujących dorosłych, w tym również ograniczoną liczbę uczestników w podeszłym wieku (n = 5; od ≥ 65 do 78 lat), nie wykazały żadnych klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lenakapawir związanych z wiekiem, płcią, rasą i (lub) pochodzeniem etnicznym czy masą ciała.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu I fazy obejmującym uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Średnie wartości ekspozycji na lenakapawir (całkowity i niezwiązany) były od 1,47- do 2,84-krotnie oraz od 2,61- do 5,03-krotnie wyższe dla, odpowiednio, AUC_inf i C_max, u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, takie zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę zależność odpowiedzi od ekspozycji na lenakapawir. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu obejmującym uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/minutę). Parametry ekspozycji na lenakapawir były zwiększone (84% i 162% dla, odpowiednio, AUC_inf i C_max) u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, jednakże takie zwiększenie nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Ponieważ lenakapawir wiąże się w około 99,8% z białkami osocza, nie oczekuje się, aby dializa zmieniła ekspozycję na lenakapawir.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Lenakapawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności.

Lenakapawir nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 w dawkach do 300 mg/kg mc./dawkę podawanych co 13 tygodni, co powodowało ekspozycję około 60 razy większą niż ekspozycja u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD).

W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono podskórne pierwotne mięsaki spowodowane leczeniem lenkapawirem, związane z włóknieniem oraz stanem zapalnym w miejscach wstrzyknięć, u zwierząt, którym podawano 927 mg/kg mc./dawkę co 13 tygodni. U 11 ze 110 zwierząt mięsaki wystąpiły przy dużej dawce, przy czym każde ze zwierząt miało do 16 miejsc wstrzyknięć, co odpowiada częstości występowania wynoszącej <1% ogółu miejsc wstrzyknięć u zwierząt, które otrzymywały dużą dawkę. Stężenia leku w miejscach wstrzyknięć, gdzie zachodzi przedłużone uwalnianie, były trudne do oznaczenia, jednakże w kontekście ogólnoustrojowym dawka 927 mg/kg mc. odpowiada 44-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), dawka 309 mg/kg mc. odpowiada 25-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Szczury są podatne na powstawanie mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia, jednakże nie można wykluczyć znaczenia klinicznego u ludzi, biorąc pod uwagę długi czas utrzymywania się leku. Nie stwierdzono nowotworów związanych z ogólnoustrojową ekspozycją na lenakapawir stosowany w jakiejkolwiek dawce.

U potomstwa szczurów i królików, którym podawano lenakapawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój.

U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji maksymalnie 8-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów i królików lenakapawir nie miał wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przy ekspozycji maksymalnie, odpowiednio, 21-i 172-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD.

W badaniach rozwoju przedurodzeniowego i pourodzeniowego zaobserwowano przeniesienie lenakapawiru z matek na noworodki szczurów, jednakże nie wiadomo, czy transport nastąpił przez łożysko, czy też mleko. W związku z tym, nie wiadomo, czy lenakapawir może przedostać się przez łożysko lub przenikać do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Makrogol (E1521)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pobraniu roztworu do strzykawek, wstrzyknięcia należy wykonać natychmiast. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu leczniczego przez 4 godziny w temperaturze 25°C, poza opakowaniem.

Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu do podania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Sunlenca roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w postaci zestawu do podawania zawierającego:

• 2 fiolki z przezroczystego szkła, każda zawierająca 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Fiolki są zabezpieczone zamknięciem gumowym z elastomeru butylowego oraz kapslem aluminiowym z wieczkiem typu ,,flip-off’’;
• 2 urządzenia do pobierania leku z fiolki, 2 jednorazowe strzykawki i 2 igły z zabezpieczeniem do wstrzyknięć podskórnych (22 G; 12,7 mm).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Należy stosować zasady aseptyki. Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Produkt Sunlenca roztwór do wstrzykiwań ma postać roztworu w kolorze żółtym do brązowego. Nie stosować produktu Sunlenca roztwór do wstrzykiwań, jeśli roztwór jest przebarwiony lub zawiera cząstki stałe. Po pobraniu roztworu z fiolek wstrzyknięcia podskórne należy podać jak najszybciej.

Elementy zestawu do wstrzykiwań są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Konieczne jest użycie urządzenia do pobierania leku z fiolki. Pełna dawka wymaga podania dwóch wstrzyknięć po 1,5 ml.

Pełna instrukcja stosowania i przygotowania produktu Sunlenca roztwór do wstrzykiwań podana jest w ulotce dołączonej do opakowania (patrz „Instrukcja stosowania”).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/22/1671/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 17 sierpnia 2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sunlenca 300 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową lenakapawiru, co odpowiada 300 mg lenakapawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 21 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki oraz „62L” na drugiej stronie tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Sunlenca tabletki, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z wielolekoopornym zakażeniem HIV-1, u których nie jest możliwe w inny sposób uzyskanie supresyjnego schematu leczenia przeciwwirusowego, w celu podania doustnych dawek nasycających przed podaniem długo działającego wstrzyknięcia lenakapawiru (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być zalecone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Przed rozpoczęciem leczenia lenakapawirem lekarz powinien starannie dobrać pacjentów, którzy zgodzą się na wymagany schemat podawania wstrzyknięć i wyjaśnić im znaczenie przestrzegania zaplanowanych wizyt obejmujących podanie leku, co ułatwi utrzymanie supresji wirusa i zmniejszy ryzyko nawrotu wiremii i możliwego rozwoju oporności w związku z pominiętymi dawkami. Ponadto lekarz powinien poinformować pacjentów o znaczeniu przestrzegania optymalnego schematu leczenia podstawowego (ang. optimised background regimen, OBR), aby dodatkowo zmniejszyć ryzyko nawrotu wiremii i możliwego rozwoju oporności.

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia lenakapawirem wymaga podania produktu Sunlenca w postaci tabletek powlekanych jako doustnej dawki nasycającej przed podaniem produktu Sunlenca w postaci roztworu do wstrzykiwań.

Rozpoczęcie leczenia

Zalecana dawka w dniu 1. i dniu 2. leczenia to 600 mg produktu Sunlenca na dobę przyjęte doustnie. Zalecana dawka w dniu 8. leczenia to 300 mg przyjęte doustnie. Następnie, zalecana dawka w dniu 15. leczenia to 927 mg podane w postaci wstrzyknięcia podskórnego.

Tabela 1: Zalecany schemat leczenia produktem Sunlenca: rozpoczęcie leczenia

a Dwa wstrzyknięcia podane w różne miejsca w ścianę jamy brzusznej.

Pominięta dawka

Jeśli dawka doustna przewidziana na dzień 2. (600 mg) zostanie pominięta o:

• mniej niż 6 dni, pacjent powinien przyjąć dawkę 600 mg jak najszybciej i 300 mg w dniu 8.
• 6 dni lub więcej, pacjent powinien przyjąć dawkę 600 mg jak najszybciej i 300 mg w dniu 15.

Jeśli dawka doustna przewidziana na dzień 8. (300 mg) zostanie pominięta o:

• mniej niż 6 dni, pacjent powinien przyjąć dawkę 300 mg jak najszybciej.
• 6 dni lub więcej, pacjent powinien przyjąć dawkę 300 mg w dniu 15.

Niezależnie od tego, kiedy przyjęta została dawka doustna przewidziana na dzień 2. lub dzień 8., wstrzyknięcie podskórne należy podać w dniu 15., zgodnie z tabelą 1.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej produktu Sunlenca, należy przyjąć dodatkową dawkę doustną. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej produktu Sunlenca, nie ma konieczności przyjmowania dodatkowej dawki doustnej produktu Sunlenca i należy kontynuować zaplanowany schemat dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 15 ml/min]. Nie badano stosowania produktu Sunlenca u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min lub stosowanie terapii nerkozastępczej) (patrz punkt 5.2), w związku z tym produkt Sunlenca należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sunlenca u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie badano stosowania produktu Sunlenca u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2), w związku z tym produkt Sunlenca należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunlenca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Produkt Sunlenca tabletki należy przyjmować doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć, kruszyć ani dzielić, ponieważ nie badano wpływu takiego postępowania na wchłanianie lenakapawiru.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1, takimi jak:

• leki przeciwprątkowe: ryfampicyna,
• leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina,
• produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zapalny zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Sunlenca ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami CYP3A oraz P-gp (np. efawirenz) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 jednocześnie (tzn. wszystkie 3 szlaki), takimi jak atazanawir/kobicystat (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę lenakapawiru

Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Silne induktory CYP3A, P-gp i UGT1A1, takie jak ryfampicyna, mogą znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego i rozwój oporności; dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp, takie jak efawirenz, mogą także znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory CYP3A, P-gp, i UGT1A1 łącznie (tzn. wszystkie 3 szlaki), takie jak atazanawir/kobicystat, mogą znacznie zwiększać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory samego tylko CYP3A4 (np. worykonazol) lub silne inhibitory CYP3A4 i P-gp łącznie (np. kobicystat) nie powodują klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na lenakapawir.

Wpływ lenakapawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Sunlenca równocześnie z wrażliwym substratem CYP3A i (lub) P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Lenakapawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem BCRP, i nie jest inhibitorem OATP.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Sunlenca i innymi produktami leczniczymi

a Na czczo.

b Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 300 mg podanej doustnie. c Oceniano jako silny induktor CYP3A oraz induktor P-gp i UGT.

d Po posiłku.

e Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor UGT1A1 and P-gp.

f Oceniano jako umiarkowany induktor CYP3A oraz induktor P-gp.

g Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor P-gp.

h Oceniano jako silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor i induktor P-gp.

i Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 600 mg podanej po schemacie dawek nasycających (600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni); pojedynczą dawkę 600 mg lenakapawiru podawano z każdym równocześnie podawanym produktem leczniczym.

j Oceniano jako substrat P-gp.

k Alafenamid tenofowiru jest przekształcany in vivo do tenofowiru.

l Oceniano jako substrat OATP.

m Oceniano jako substrat BCRP.

n Oceniano jako substrat CYP3A.

o Główny czynny metabolit midazolamu.

p Oceniano jako silny inhibitor CYP3A.

q Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dawki nasycającej worykonazolu (400 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień), a następnie dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenakapawiru u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Sunlenca w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem Sunlenca.

Karmienie piersią

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Nie wiadomo, czy lenakapawir przenika do mleka ludzkiego. Po podaniu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji wykryto małe stężenia lenakapawiru w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, bez zauważalnego wpływu na ich stan.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu lenakapawiru na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu lenakapawiru na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Przewiduje się, że produkt Sunlenca nie będzie miał wpływu lub będzie wywierał nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym obserwowanym u intensywnie leczonych dorosłych uczestników z zakażeniem HIV były nudności (6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione są w tabeli 3. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

a Częstość oparta na danych pochodzących od wszystkich uczestników (kohorta 1. i 2.) z badania CAPELLA (patrz punkt 5.1).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalny zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Sunlenca polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, mało prawdopodobne jest usunięcie jego znaczącej ilości poprzez dializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX31

Mechanizm działania

Lenakapawir jest wieloetapowym selektywnym inhibitorem czynności kapsydu HIV-1, który wiąże się bezpośrednio z połączeniem pomiędzy białkowymi podjednostkami kapsydu (ang. capsid protein, CA). Lenakapawir hamuje replikację HIV-1 przez zakłócanie wielu niezbędnych etapów cyklu życia wirusa, w tym zależnego od kapsydu wychwytu przez jądro prowirusowego DNA HIV-1 (przez blokowanie importu przez jądro białek wiążących z kapsydem), składania i uwalniania wirusa (przez zakłócanie czynności Gag/Gag-Pol, powodujące zmniejszenie produkcji podjednostek CA) oraz tworzenia kapsydu (poprzez zakłócenie tempa łączenia podjednostek kapsydu, co prowadzi do powstania zniekształconych kapsydów).

Działanie przeciwwirusowe i selektywność in vitro

Przeciwwirusowe działanie lenakapawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC), pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+ T. Wartości EC₅₀ i selektywności (CC₅₀/EC₅₀) wynosiły, odpowiednio, od 30 do 190 pM i 140 000 do >1 670 000, dla wirusa HIV-1 typu dzikiego (ang. wild type, WT). Skorygowana względem białka wartość EC₉₅ lenakapawiru wynosiła 4 nM (3,87 ng/ml) w linii limfocytów T MT-4 dla wirusa HIV-1 typu dzikiego.

W badaniach lenakapawiru stosowanego w skojarzeniu z przedstawicielami głównych klas leków przeciwretrowirusowych [nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), inhibitory transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) oraz inhibitory proteazy (ang. protease inhibitor, PI)] zaobserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe. Nie zaobserwowano antagonistycznego działania w przypadku takich skojarzeń.

Lenakapawir wykazał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej wobec wszystkich grup HIV-1 (M, N, O), w tym podtypów A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapawir był od 15- do 25-krotnie mniej aktywny wobec izolatów HIV-2 w porównaniu do HIV-1.

Oporność

W hodowli komórkowej

W hodowli komórkowej wyselekcjonowano warianty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir. W selekcji wariantów opornych na lenakapawir w warunkach in vitro zidentyfikowano 7 mutacji w CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N, występujących pojedynczo lub w skojarzeniu dwóch. Fenotypowa wrażliwość na lenakapawir była zmniejszona od 4- do > 3226-krotnie w porównaniu do wirusa WT. Warianty HIV-1 o ponad 10-krotnie zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT miały zmniejszoną zdolność replikacji w głównych ludzkich limfocytach T CD4+ i makrofagach (odpowiednio, 0,03 – 28% i 1,9 – 72% wobec wirusa WT).

W badaniu GS-US-200-4625 („CAPELLA”), 39% (28/72) intensywnie leczonych uczestników spełniło kryteria analizy oporności do tygodnia 156. [z mianem RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (suboptymalna odpowiedź wirusologiczna w tygodniu 4., nawrót wirusologiczny lub wiremia podczas ostatniej wizyty)] i zostali poddani analizie w kierunku mutacji związanych z lenakapawirem. Mutacje kapsydu związane z lenakapawirem wykryto u 19,0% (n = 14) tych uczestników. Mutację M66I CA zaobserwowano u 8,3% (n = 6) uczestników, występującą pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi mutacjami kapsydu związanymi z produktem Sunlenca, obejmującymi Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T i T107T/A/C. U 4 uczestników występowały mutacje Q67H + K70R w CA z lub bez A105T i (lub) T107N. U jednego uczestnika występowały mutacje K70N + N74K + T107T/N, u jednego uczestnika wystąpiła tylko mutacja N74D, u jednego uczestnika wystąpiła tylko Q67Q/H, a u jednego uczestnika wystąpiły jedocześnie mutacje Q67H + K70R. U ośmiu uczestników z niepowodzeniem wirusologicznym wystąpiły substytucje warunkujące oporność na komponenty OBR.

Analizy fenotypowe wykazały, że wzorce mutacji M66I i Q67K + K70H wiązały się, odpowiednio, z 234-krotnym (mediana) i 167-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT. Schemat oporności spowodowanej przez mutacje Q67H + K70R + A105T lub T107N wiązał się ze średnim 195-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT, a w przypadku mutacji wyłącznie Q67H + K70R wiązał się z 15-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT. Obecność mutacji K70N + N74K wiązała się z 289-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT, a obecność mutacji Q67Q/H wiązała się z 5,9-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na lenakapawir w porównaniu z wirusem WT.

Oporność krzyżowa

Działanie przeciwwirusowe lenakapawiru określono w warunkach in vitro wobec szerokiego spektrum szczepów HIV-1 z mutacją ukierunkowaną oraz pobranych od pacjentów izolatów HIV-1 z opornością na 4 główne klasy leków przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, INSTI i PI; n = 58), jak również wirusów opornych na inhibitory dojrzewania (n = 24) i wirusów opornych na klasę inhibitorów wejścia (ang. entry inhibitor, EI) (fostemsawir, ibalizumab, marawirok i enfuwirtyd; n = 42). Dane te wskazały, że lenakapawir zachował pełną aktywność wobec wszystkich badanych wariantów, wykazując nienakładający się profil oporności. Ponadto działanie przeciwwirusowe lenakapawiru wobec izolatów pobranych od pacjentów nie zmieniło się w obecności naturalnie występujących polimorfizmów Gag.

Wpływ na zapis EKG

W badaniu oceniającym QT/QTc prowadzonym w grupach równoległych lenakapawir nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTcF. Przy ekspozycji na lenakapawir większej od terapeutycznej (9-krotnie większej niż ekspozycje terapeutyczne na produkt Sunlenca), przewidywane średnie (górna wartość 90% przedziału ufności) zwiększenie odstępu QTcF wyniosło 2,6 (4,8) ms, i nie stwierdzono związku (p = 0,36) pomiędzy obserwowanym stężeniem lenakapawiru w osoczu a zmianą w QTcF.

Dane kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Sunlenca u intensywnie leczonych uczestników z wielolekoopornym HIV-1 oparte są na danych z 156 tygodni z wieloośrodkowego badania GS-US-200-4625 („CAPELLA”) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z częściową randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Badanie CAPELLA było prowadzone u 72 intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 opornym na wiele klas leków. Wymagano, żeby uczestnicy mieli miano wirusa ≥ 400 kopii/ml, udokumentowaną oporność na co najmniej dwa przeciwretrowirusowe produkty lecznicze z każdej z co najmniej 3 spośród 4 klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych (NRTI, NNRTI, PI i INSTI), oraz pozostające nie więcej niż 2 w pełni aktywne przeciwretrowirusowe produkty lecznicze z 4 klas przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w punkcie początkowym z uwagi na oporność, nietolerancję, dostęp do produktów leczniczych, przeciwwskazania lub inne kwestie związane z bezpieczeństwem.

Badanie obejmowało dwie kohorty uczestników. Uczestnicy zostali włączeni do kohorty z randomizacją (kohorta .1, n = 36), jeśli występowało u nich zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące < 0,5 log₁₀ w porównaniu z wizytą przesiewową. Uczestnicy zostali włączeni do kohorty bez randomizacji (kohorta 2., n = 36) jeśli występowało u nich zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące ≥ 0,5 log₁₀ w porównaniu z wizytą przesiewową lub gdy kohorta 1. osiągnęła planowaną liczebność. Uczestnicy otrzymali doustnie 600 mg, 600 mg i 300 mg lenakapawiru w, odpowiednio, dniu 1., 2. i 8., a następnie podskórnie 927 mg w dniu 15. oraz podskórnie 927 mg kolejno co 6 miesięcy (patrz punkt 5.2).

W 14-dniowym okresie monoterapii czynnościowej uczestnicy z kohorty 1. zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 z zachowaniem wymogów ślepej próby do grupy, która otrzymywała lenakapawir lub do grupy, która otrzymywała placebo, kontynuując jednocześnie stosowany wcześniej tracący skuteczność schemat leczenia. Po okresie monoterapii czynnościowej, uczestnicy, którzy otrzymywali produkt Sunlenca, nadal otrzymywali produkt Sunlenca w połączeniu z OBR, natomiast uczestnicy, którzy otrzymywali w tym okresie placebo, rozpoczęli otrzymywanie produktu Sunlenca w połączeniu z OBR.

Większość uczestników w kohorcie 1. stanowili mężczyźni (72%), osoby rasy białej (46%) lub czarnej (46%) oraz osoby w wieku od 24 do 71 lat {średnia [odchylenia standardowego (ang. standard deviation, SD)]: 52 (11,2) lat}. W punkcie wyjściowym mediana miana wirusa oraz liczba komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 4,5 log₁₀ kopii/ml (zakres od 2,33 do 5,40) oraz 127 komórek/mm³ (zakres od 6 do 827). Większość uczestników (53%) nie miała w pełni aktywnych leków w ramach stosowanego uprzednio tracącego skuteczność schematu leczenia.

Uczestnicy w kohorcie 2. rozpoczęli otrzymywanie produktu Sunlenca i OBR w dniu 1.

Większość uczestników w kohorcie 2. stanowili mężczyźni (78%), osoby rasy białej (36%), czarnej (31%) lub azjatyckiej (33%) oraz osoby w wieku od 23 do 78 lat [średnia (SD): 48 (13,7) lat]. W punkcie początkowym mediana miana wirusa oraz liczba komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 4,5 log₁₀ kopii/ml (zakres od 1,28 do 5,70) oraz 195 komórek/mm³ (zakres od 3 do 1 296). W kohorcie 2. 31% uczestników nie miało żadnego w pełni aktywnego leku, 42% miało 1 w pełni aktywny lek, a 28% miało 2 lub więcej w pełni aktywnych leków w ramach stosowanego uprzednio tracącego skuteczność schematu leczenia.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek uczestników w kohorcie 1, którzy osiągnęli zmniejszenie miana RNA HIV-1 wynoszące ≥ 0,5 log₁₀ kopii/ml od punktu początkowego na koniec okresu monoterapii czynnościowej. Wyniki analizy głównego punktu końcowego wskazują na przewagę produktu Sunlenca w porównaniu do placebo, jak to przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Odsetek uczestników, u których wystąpiło zmniejszenie miana wirusa ≥ 0,5 log₁₀ (kohorta 1.)

Wyniki z tygodnia 26., 52. i 156. przedstawiono w tabeli 5 i tabeli 6.

Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 200 kopii/ml) w tygodniu 26.^a, 52.^b i 156.^c przy stosowaniu produktu Sunlenca plus OBR w badaniu CAPELLA (kohorta 1.)

a Przedział tygodnia 26. był między dniem 184. a 232. (włącznie).

b Przedział tygodnia 52. był między dniem 324. a 414. (włącznie).

c Przedział tygodnia 156. był między dniem 1052. a 1142. (włącznie).

d Dwaj uczestnicy, którzy zakończyli udział w badaniu CAPELLA przed tygodniem 156., zostali wyłączeni z analizy. e W oparciu o brakujące = wyłączone z analizy dane, aby przypisać brakujące wartości, 82% (23/28) uczestników miało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w tygodniu 156.

f W oparciu o brakujące = wyłączone z analizy dane, aby przypisać brakujące wartości, 86% (24/28) uczestników miało miano RNA HIV-1 < 200 kopii/ml w tygodniu 156.

g Obejmuje uczestników z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml lub ≥ 200 kopii/ml w przedziale, odpowiednio, tygodnia 26.

lub 52., uczestników, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; uczestników, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło, odpowiednio, ≥ 50 kopii/ml lub ≥ 200 kopii/ml.

h Obejmuje uczestników, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnym momencie od dnia 1. w danym przedziale czasowym, jeśli spowodowało to brak danych wirusologicznych nt. leczenia w danym przedziale. i Obejmuje uczestników, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, utrata kontaktu w okresie obserwacji itp.

Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w zależności od współzmiennych wyjściowych w tygodniu 26.^a, 52.^b i 156.^c przy stosowaniu produktu Sunlenca plus OBR w badaniu CAPELLA (kohorta 1.)

ARV = przeciwretrowirusowy; DRV = darunawir; DTG = dolutegrawir; INSTI =inhibitor transferu łańcucha integrazy; OBR = optymalny schemat leczenia podstawowego

a Przedział tygodnia 26. był między dniem 184. a 232. (włącznie).

b Przedział tygodnia 52. był między dniem 324. a 414. (włącznie).

c Przedział tygodnia 156. był między dniem 1052. a 1142. (włącznie).

W kohorcie 1., w tygodniu 26., 52. i 156., średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła, odpowiednio, 81 komórek/mm³ (zakres od -101 do 522), 82 komórki/mm³ (zakres od -194 do 467) i 157 komórek/mm³ (zakres od -93 do 659).

W kohorcie 2., w tygodniu 26., 52. i 156., odpowiednio 81% (29/36), 72% (26/36) i 58% (21/36) uczestników osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła odpowiednio 98 komórek/mm³ (zakres: -103 do 459), 113 komórek/mm³ (zakres od -124 do 405) i 173 komórki/mm³ (zakres od -168 do 455).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Sunlenca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na lenakapawir (AUC_tau, C_max i C_trough) była o 29% do 84% większa u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 w porównaniu z osobami bez zakażenia HIV-1 (dane z analizy farmakokinetyki populacyjnej).

Wchłanianie

Podanie doustne

Lenakapawir ulega wchłanianiu po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 4 godziny po podaniu produktu Sunlenca. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym lenakapawiru jest mała (od około 6 do 10%). Lenakapawir jest substratem P-gp.

Wartości AUC, C_max i T_max lenakapawiru były porównywalne po podaniu razem z posiłkiem niskotłuszczowym (~400 kcal, 25% tłuszczu) lub wysokotłuszczowym (~1000 kcal, 50% tłuszczu), w porównaniu do podania go na czczo. Lenakapawir w postaci doustnej może być podawany niezależnie od posiłków.

Podanie podskórne

Lenakapawir ulega całkowitemu wchłonięciu po podaniu podskórnym. Z uwagi na powolne uwalnianie z miejsca podania podskórnego, profil wchłaniania lenakapawiru podanego podskórnie jest złożony, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest 84 dni po podaniu.

Parametry farmakokinetyczne

Symulowane wartości ekspozycji na lenakapawir w stanie stacjonarnym po podaniu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru w po podaniu doustnym i podskórnym

CV = współczynnik zmienności; sc. = podskórnie

a Symulowane wartości ekspozycji w oparciu o analizę PK populacyjnej.

Dystrybucja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji lenakapawiru w stanie stacjonarnym u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 wynosiła 976 litrów.

Lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (w około 99,8%, w oparciu o dane in vivo).

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie lenakapawiru zdrowym uczestnikom 76% całkowitej radioaktywności odzyskano z kału, a mniej niż 1% z moczu. Niezmieniony lenakapawir był główną frakcją obecną w osoczu (69%) i kale (33%). Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji lenakapawiru. Lenakapawir jest metabolizowany przez oksydację, N-dealkilację, hydrogenizację, hydrolizę amidów, glukuronidację, sprzęganie z heksozą, sprzęganie z pentozą i sprzęgania z glutationem, głównie przez CYP3A i UGT1A1. Żaden pojedynczy krążący metabolit nie był odpowiedzialny za więcej niż 10% ekspozycji związanej z lekiem obecnym w osoczu.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania po podaniu doustnym i podskórnym wyniosła, odpowiednio, od 10 do 12 dni i od 8 do 12 tygodni. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej klirens lenakapawiru u intensywnie leczonych uczestników z zakażeniem HIV-1 wynosił 3,62 l/godz.

Liniowość lub nieliniowość

Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po pojedynczym podaniu doustnym są nieliniowe i mniej niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 50 do 1800 mg.

Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (309 mg/ml) są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 309 do 927 mg.

Inne szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć i rasa

Analizy PK populacyjnej z użyciem danych z badań obejmujących dorosłych, w tym również ograniczoną liczbę uczestników w podeszłym wieku (n = 5; od ≥ 65 do 78 lat), nie wykazały żadnych klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lenakapawir związanych z wiekiem, płcią, rasą i (lub) pochodzeniem etnicznym czy masą ciała.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu I fazy obejmującym uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Średnie wartości ekspozycji na lenakapawir (całkowity i niezwiązany) były od 1,47- do 2,84-krotnie oraz od 2,61- do 5,03-krotnie wyższe dla, odpowiednio, AUC_inf i C_max, u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, takie zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę zależność odpowiedzi od ekspozycji na lenakapawir. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu obejmującym uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/minutę). Parametry ekspozycji na lenakapawir były zwiększone (84% i 162% dla, odpowiednio, AUC_inf i C_max) u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek; jednakże takie zwiększenie nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.2). Ponieważ lenakapawir wiąże się w około 99,8% z białkami osocza, nie oczekuje się, aby dializa zmieniła ekspozycję na lenakapawir.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Lenakapawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności.

Lenakapawir nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 w dawkach do 300 mg/kg mc./dawkę podawanych co 13 tygodni, co powodowało ekspozycję około 60 razy większą niż ekspozycja u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD).

W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono podskórne pierwotne mięsaki spowodowane leczeniem lenkapawirem, związane z włóknieniem oraz stanem zapalnym w miejscach wstrzyknięć, u zwierząt, którym podawano 927 mg/kg mc./dawkę co 13 tygodni. U 11 ze 110 zwierząt mięsaki wystąpiły przy dużej dawce, przy czym każde ze zwierząt miało do 16 miejsc wstrzyknięć, co odpowiada częstości występowania wynoszącej <1% ogółu miejsc wstrzyknięć u zwierząt, które otrzymywały dużą dawkę. Stężenia leku w miejscach wstrzyknięć, gdzie zachodzi przedłużone uwalnianie, były trudne do oznaczenia, jednakże w kontekście ogólnoustrojowym dawka 927 mg/kg mc. odpowiada 44-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), dawka 309 mg/kg mc. odpowiada 25-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Szczury są podatne na powstawanie mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia, jednakże nie można wykluczyć znaczenia klinicznego u ludzi, biorąc pod uwagę długi czas utrzymywania się leku. Nie stwierdzono nowotworów związanych z ogólnoustrojową ekspozycją na lenakapawir stosowany w jakiejkolwiek dawce.

U potomstwa szczurów i królików, którym podawano lenakapawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój.

U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji maksymalnie 8-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów i królików lenakapawir nie miał wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przy ekspozycji maksymalnie, odpowiednio, 21-i 172-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy przy ekspozycji maksymalnie 7-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD.

W badaniach rozwoju przedurodzeniowego i pourodzeniowego zaobserwowano przeniesienie lenakapawiru z matek na noworodki szczurów, jednakże nie wiadomo, czy transport nastąpił przez łożysko, czy też mleko. W związku z tym, nie wiadomo, czy lenakapawir może przedostać się przez łożysko lub przenikać do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol (E421)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Kopowidon

Magnezu stearynian (E572)

Poloksamer

Otoczka

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Sunlenca tabletki są pakowane w blister przezroczysty PVC/aluminium/tektura zabezpieczony przed otwarciem przez dzieci. Blister pakowany jest w elastyczną, laminowaną saszetkę, razem ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego. Wielkość opakowania: 5 tabletek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/22/1671/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 17 sierpnia 2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.