Sialanar – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sialanar 320 mikrogramów/ml roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 400 mikrogramów bromku glikopironium, co odpowiada 320 mikrogramom glikopironium.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny

Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe ciężkiej postaci ślinotoku (przewlekłego patologicznego wydzielania śliny) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Sialanar powinni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami neurologicznymi.

Dawkowanie

Ze względu na brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania, produkt leczniczy Sialanar zaleca się do krótkotrwałego, okresowego stosowania (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat

W przypadku glikopironium schemat dawkowania ustalany jest na podstawie masy ciała dziecka. Początkowo dawka wynosi około 12,8 mikrogramów/kg mc. (co odpowiada dawce 16 mikrogramów/kg mc. bromku glikopironium) trzy razy na dobę, a następnie jest zwiększana co 7 dni zgodnie z dawkowaniem podanym poniżej w tabeli 1. Proces ustalania dawki należy kontynuować do czasu zrównoważenia stosunku skuteczności produktu do działań niepożądanych, w razie konieczności zwiększając lub zmniejszając dawkę, aż do osiągnięcia maksymalnej indywidualnej dawki glikopironium wynoszącej 64 mikrogramy/kg masy ciała lub 6 ml (1,9 mg glikopironium, co odpowiada 2,4 mg bromku glikopironium) trzy razy na dobę, w zależności od tego, która z nich jest mniejsza. Proces ustalania dawki należy prowadzić w porozumieniu z opiekunem w celu oceny zarówno skuteczności, jak i działań niepożądanych, do czasu uzyskania akceptowalnej dawki podtrzymującej.

Działania niepożądane można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę konieczną do kontrolowania objawów. Przed podaniem leku opiekun powinien sprawdzić objętość dawki w strzykawce. Maksymalna objętość największej dawki wynosi 6 ml. W przypadku wystąpienia znanego działania niepożądanego o charakterze antycholinergicznym podczas zwiększania dawki należy zmniejszyć dawkę do poprzedniej, niższej wielkości, a działanie niepożądane monitorować (patrz punkt 4.4). Jeśli objawy nie ustąpią, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia zaparcia, zatrzymania moczu lub zapalenia płuc (patrz punkt 4.8) należy przerwać podawanie leku i skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Młodsze dzieci mogą być bardziej podatne na działania niepożądane, co należy uwzględnić podczas każdego dostosowywania dawki leku.

Po zakończeniu procesu ustalania dawki u dziecka należy obserwować przebieg ślinotoku w porozumieniu z opiekunem w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące w celu oceny zmian skuteczności i (lub) tolerancji leczenia wraz z upływem czasu, a także odpowiednio dostosowywać dawkę.

W tabeli 1 zamieszczono wartości dawek roztworu produktu leczniczego w ml podawanych w zależności od zakresu wartości masy ciała przy każdorazowym zwiększaniu dawki.

Tabela 1. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek.

¹ Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc.

* Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bromku glikopironium u dzieci od narodzin do wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne.

Dorośli

Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania glikopironium u osób dorosłych z patologicznym wydzielaniem śliny.

Osoby w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. W przypadku osób w podeszłym wieku produkt leczniczy cechują wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszony klirens. Istnieją również ograniczone dane na poparcie skuteczności produktu podczas krótkotrwałego stosowania. W związku z tym produktu leczniczego Sialanar nie należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie glikopironium z krążenia ogólnego zachodzi głównie przez nerki, w związku z tym nie uważa się, aby zaburzenia czynności wątroby powodowały istotny klinicznie wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium.

Zaburzenia czynności nerek

Dawki należy zmniejszyć o 30% u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 - ≥30 ml/min/1,73m² (patrz tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m²), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Tabela 2. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

¹ Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc.

* Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania doustnego.

Podawanie z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Dawkę produktu należy stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku bądź też o stałej godzinie w zależności od spożywania pokarmów. Należy unikać żywności o dużej zawartości tłuszczów. W przypadku konieczności stosowania produktu z pokarmem ze względu na indywidualne potrzeby dziecka dawkę należy podawać w sposób stały w trakcie spożywania pokarmu.

Umieścić adapter do strzykawki w szyjce butelki. Umieścić końcówkę strzykawki doustnej w adapterze i sprawdzić, czy jest dobrze zamocowana. Odwrócić butelkę do góry dnem. Delikatnie pociągnąć tłoczek strzykawki do osiągnięcia prawidłowego poziomu (prawidłowa dawka: patrz tabele 1 i 2). Odwrócić butelkę do zwykłej pozycji. Zdjąć strzykawkę doustną. Umieścić strzykawkę w jamie ustnej dziecka i powoli naciskać tłoczek, aby stopniowo wprowadzić produkt leczniczy. Jeśli produkt leczniczy jest wprowadzany poprzez zgłębnik dojelitowy, po jego podaniu należy przepłukać zgłębnik z użyciem 10 ml wody.

Po każdym użyciu (tj. trzy razy na dobę) strzykawkę doustną należy delikatnie umyć ciepłą wodą i pozostawić do wyschnięcia. Nie używać zmywarki.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i karmienie piersią.

Jaskra.

Zatrzymanie moczu.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), w tym schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.

Niedrożność jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, porażenna niedrożność jelita, zwężenie odźwiernika oraz miastenia rzekomoporaźna w wywiadzie.

Jednoczesne stosowanie z doustnym preparatem chlorku potasu w postaci stałej i lekami przeciwcholinergicznymi (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie przeciwcholinergiczne

U niepełnosprawnego dziecka działanie przeciwcholinergiczne, takie jak zatrzymanie moczu, zaparcie i przegrzanie wskutek hamowania wydzielania potu, może być zależne od dawki i trudne do oceny. Wymagane jest kontrolowanie pacjentów przez lekarzy i opiekunów zgodnie z poniższymi instrukcjami postępowania.

Opiekun powinien przerwać leczenie oraz zwrócić się po poradę do lekarza prowadzącego w następujących przypadkach:

• zaparcie;
• zatrzymanie moczu;
• zapalenie płuc;
• reakcja alergiczna;
• gorączka;
• pogoda z bardzo wysoką temperaturą;
• zmiany zachowania.

Po dokonaniu oceny objawów lekarz prowadzący podejmie decyzję o zaprzestaniu leczenia lub jego kontynuacji z zastosowaniem mniejszej dawki (patrz punkt 4.2).

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania

Opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie obejmują czasu wykraczającego poza 24-tygodniowy okres leczenia. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania oraz niejasności związane z potencjalnym ryzykiem rakotwórczości całkowity czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Jeśli konieczna jest ciągła terapia (np. w warunkach opieki paliatywnej) lub też leczenie jest powtarzane okresowo (np. w warunkach niepaliatywnych podczas leczenia przewlekłej choroby), należy wnikliwie rozważyć korzyści i ryzyko związane z każdym indywidualnym przypadkiem, a leczenie bardzo dokładnie kontrolować.

Ślinotok o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym

Ze względu na niewielkie prawdopodobieństwo korzyści z leczenia oraz znany profil działań niepożądanych produktu leczniczego Sialanar nie należy podawać dzieciom ze ślinotokiem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

Zaburzenia dotyczące serca

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania glikopironium u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, arytmią serca oraz schorzeniami charakteryzującymi się tachykardią (m.in. tyreotoksykozą, niewydolnością serca, stanem związanym z operacją serca) ze względu na potencjalne działania polekowe w postaci zwiększenia częstości akcji serca, ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8). Opiekunowi należy zalecić mierzenie tętna, jeśli wydaje się, że dziecko ma złe samopoczucie, i zgłaszać przypadki bardzo szybkiej lub bardzo wolnej akcji serca.

Zaburzenia żołądka i jelit

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków przeciwmuskarynowych, takich jak glikopironium, u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, wcześniej występującym zaparciem i biegunką.

Zaburzenia stomatologiczne

Ze względu na to, że zmniejszone wydzielanie śliny może zwiększać ryzyko chorób jamy ustnej oraz zmian okołozębowych, ważne jest, aby pacjentom zapewnić właściwą, codzienną higienę jamy ustnej i regularną kontrolę stomatologiczną.

Zaburzenia układu oddechowego

Glikopironium może powodować zagęszczanie wydzieliny, a przez to zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

W badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działania dotyczące OUN, w tym: drażliwość, senność, niepokój, nadpobudliwość, koncentracja uwagi na krótki czas, frustrację, zmiany nastroju, wybuchy złości lub gwałtowne zachowanie, nadwrażliwość, poważny lub smutny nastrój, częste epizody płaczu i uczucie strachu (patrz punkt 4.8). Zmiany zachowania należy kontrolować. Ze względu na swoją czwartorzędową budowę glikopironium cechuje ograniczona zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg, aczkolwiek zakres penetracji jest nieznany. Należy zachować ostrożność u dzieci z osłabioną barierą krew-mózg, np. w przypadku drenażu komory mózgu, obecności guza mózgu, zapalenia mózgu.

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sialanar u dzieci poniżej 3 lat ze względu na bardzo nieliczne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania glikopironium w tej grupie wiekowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce maksymalnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Benzoesan sodu

Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211) w 1 ml.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Dzieci i młodzież

Dostępne są nieliczne dane dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży.

Poniższe informacje dotyczące interakcji produktu leczniczego odnoszą się do glikopironium.

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami (patrz punkt 4.3)

Doustny preparat chlorku potasu w postaci stałej

Glikopironium może zwiększać ryzyko urazu górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego z doustną, stałą postacią preparatu chlorku potasu ze względu na wydłużony czas pasażu przez przewód pokarmowy i wysokie miejscowe stężenie jonów potasu. Obserwowano związek z przypadkami krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także owrzodzenia, zwężenia, perforacji i niedrożności jelita cienkiego.

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować opóźnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym innych leków tego typu podawanych doustnie oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym.

Jednoczesne stosowanie leków, które należy rozważyć z zachowaniem ostrożności

Leki rozkurczowe

Glikopironium może znosić działanie farmakologiczne w przewodzie pokarmowym substancji czynnych leków prokinetycznych, takich jak domperidon i metoklopramid.

Topiramat

Glikopironium może nasilać objawy zmniejszenia wydzielania potu oraz hipertermii związane ze stosowaniem topiramatu, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

Uspokajające leki przeciwhistaminowe

Uspokajające leki przeciwhistaminowe mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) przeciwhistaminowych.

Neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne

Może nasilać się działanie substancji czynnych takich leków, jak pochodne fenotiazyny, klozapina i haloperydol. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) neuroleptyków / leków przeciwpsychotycznych.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe

Zastosowanie leków przeciwcholinergicznych po podaniu toksyny botulinowej może nasilać ogólnoustrojowe działanie antycholinergiczne.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i MAO mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO.

Opioidy

Substancje czynne, takie jak petydyna i kodeina, mogą powodować dodatkowe działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i przewód pokarmowy, a także zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zaparcia oraz porażennej niedrożności jelita i zahamowania czynności OUN. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów należy obserwować pod kątem potencjalnie nadmiernego lub przedłużającego się zahamowania czynności OUN oraz występowania zaparć.

Kortykosteroidy

Podczas podawania miejscowych, wziewnych, doustnych oraz dożylnych leków steroidowych może rozwinąć się jaskra posteroidowa. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez otwarcie lub zamknięcie kąta przesączania.

Inne

Produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych (np. leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne) mogą powodować skumulowane działanie parasympatykolityczne, m.in. suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcie i splątanie, a także zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu antycholinergicznego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem leczenia rozważyć, w razie konieczności, używanie skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sialanar u kobiet w ciąży. Dane dotyczące oceny punktów końcowych związanych z rozrodczością w przypadku glikopironium są ograniczone (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania glikopironium w okresie laktacji. Stosowanie produktu leczniczego w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sialanar na płodność mężczyzn i kobiet. Wyniki rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sialanar wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Antycholinergiczne działanie glikopironium może powodować niewyraźne widzenie, zawroty głowy i inne efekty mogące osłabiać zdolność do wykonywania wyspecjalizowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze i obsługiwanie maszyn. Działania niepożądane nasilają się ze zwiększeniem dawki.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W przypadku stosowania glikopironium często występują działania niepożądane ze względu na znane farmakodynamiczne właściwości przeciwcholinergiczne. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: suchość błony śluzowej jamy ustnej (11%), zaparcie (20%), biegunka (18%), wymioty (18%), zatrzymanie moczu (15%), zaczerwienienie skóry (11%) i niedrożność nosa (11%). Działania niepożądane występują częściej podczas stosowania większych dawek i przedłużonej terapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, o których donoszono w literaturze w przypadku badań dotyczących stosowania glikopironium w leczeniu ślinotoku u dzieci i młodzieży (w tym 2 badań kontrolowanych placebo, badania bez grupy kontrolnej dotyczącego bezpieczeństwa stosowania glikopironium przez okres 6 miesięcy oraz 3 badań dodatkowych z danymi na temat działań niepożądanych w grupie docelowej), są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (tabela 3). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Zestawienie działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Zatrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (15%). Do czasu ustąpienia objawów zatrzymania moczu należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Zapalenie płuc

Zapalenie płuc to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (7,9%). Do czasu ustąpienia objawów zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Zaparcia

Zaparcie to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (30%). Do czasu ustąpienia objawów zaparcia należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Ośrodkowy układ nerwowy

Mimo że glikopironium wykazuje ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, w badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działanie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (23%). Działanie to należy omówić z opiekunem w trakcie oceny leczenia i rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia dotyczące serca

Stwierdzono, że glikopironium wykazuje wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy dawkach stosowanych podczas znieczulenia farmakologicznego, choć takiego działania nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci z przewlekłym ślinotokiem. Wpływ produktu na układ sercowo-naczyniowy należy uwzględnić podczas oceny tolerancji leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie glikopironium może spowodować wystąpienie zespołu antycholinergicznego na skutek zahamowania neurotransmisji cholinergicznej w miejscach wiązania receptorów muskarynowych. Objawy kliniczne wywoływane są wskutek wpływu na OUN, obwodowy układ nerwowy lub oba układy. Do częstych objawów należą: zaczerwienienie skóry, suchość skóry i błon śluzowych, rozszerzenie źrenic ze zniesieniem akomodacji oka, zaburzenia psychiczne i gorączka. Dodatkowymi objawami są, m.in. tachykardia zatokowa, osłabienie szmerów jelitowych, czynnościowa niedrożność jelita, zatrzymanie moczu, nadciśnienie tętnicze, drżenie i drgawki miokloniczne.

Postępowanie

Pacjentów, u których występują toksyczne działania antycholinergiczne, należy przewieźć do najbliższego oddziału ratunkowego z możliwością przeprowadzenia zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych. Przed hospitalizacją nie zaleca się odtruwania z użyciem węgla aktywnego ze względu na możliwość wystąpienia senności i drgawek, a w rezultacie ryzyka zaburzeń układu oddechowego na skutek zachłyśnięcia. Podczas hospitalizacji można podać węgiel aktywowany pod warunkiem zapewnienia odpowiedniej ochrony dróg oddechowych. Jeśli występują objawy tachyarytmii z następczymi zaburzeniami hemodynamicznymi, lekooporne drgawki, pobudzenie psychoruchowe o ciężkim nasileniu lub psychoza, zaleca się podanie salicylanu fizostygminy.

Pacjentom i (lub) rodzicom/opiekunom należy udzielić porady dotyczącej podawania za każdym razem dokładnej dawki produktu w celu zapobiegania szkodliwym skutkom reakcji antycholinergicznych po podaniu glikopironium obserwowanym w przypadku zastosowania nieprawidłowej dawki lub przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania w czynnościowych zaburzeniach układu pokarmowego, syntetyczne leki przeciwcholinergiczne, czwartorzędowe związki amoniowe, kod ATC: A03AB02.

Mechanizm działania

Glikopironium to lek przeciwmuskarynowy będący czwartorzędowym związkiem amoniowym, którego działanie obwodowe jest podobne do działania atropiny.

Leki przeciwmuskarynowe są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny w miejscach wiązania receptorów muskarynowych narządów efektorowych autonomicznego układu nerwowego unerwionych przez układ przywspółczulny (zazwojowe neurony cholinergiczne). Ponadto leki te hamują działanie acetylocholiny w mięśniach gładkich bez unerwienia cholinergicznego.

Działanie farmakodynamiczne

Wydzielanie śliny zachodzi z udziałem włókien przywspółczulnych gruczołów ślinowych. Glikopironium kompetycyjnie hamuje cholinergiczne receptory muskarynowe w gruczołach ślinowych oraz w innych tkankach obwodowych, w pośredni sposób zmniejszając ilość wydzielanej śliny. Glikopironium wykazuje niewielki wpływ na pobudzanie cholinergicznych receptorów nikotynowych, na struktury unerwione przez zazwojowe neurony cholinergiczne oraz na mięśnie gładkie reagujące na działanie acetylocholiny, lecz bez unerwienia cholinergicznego.

Obwodowe działanie przeciwmuskarynowe wywoływane wraz ze zwiększaniem dawki produktu jest następujące: zmniejszenie produkcji wydzieliny w gruczołach ślinowych, oskrzelowych i potowych; rozszerzenie źrenic (mydriaza) i zniesienie akomodacji oka (cyklopegia); zwiększenie częstości akcji serca; zahamowanie mikcji i osłabienie szmerów jelitowych; zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach kontrolowanych placebo obejmują pacjentów leczonych przez okres 8 tygodni. Brak danych z badań z grupą kontrolną placebo bądź z grupą otrzymującą lek porównawczy dotyczących leczenia dłuższego niż 8 tygodni.

Zeller i wsp. 2012a oceniali skuteczność doustnego roztworu bromku glikopironium (1 mg/5 ml) w leczeniu ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym oraz innymi schorzeniami neurologicznymi. Trzydzieściorgu ośmiorgu pacjentom w wieku od 3 do 23 lat o masie ciała wynoszącej co najmniej 12,2 kg (27 funtów) cierpiącym na ciężką postać ślinotoku (zawilgocenie odzieży przez 5–7 dni w tygodniu) losowo przydzielono ośmiotygodniowe leczenie z zastosowaniem glikopironium (n = 20) w dawce 20-100 μg/kg mc. (nieprzekraczającej łącznie 3 mg) trzy razy na dobę lub odpowiadającego mu placebo (n = 18). Pierwsze cztery tygodnie obejmowały okres indywidualnego ustalenia dawki w określonych etapach w zależności od odpowiedzi na leczenie, po którym następował 4-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie definiowany jako procentowy odsetek wykazujący poprawę o ≥ 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale). Grupę podlegającą analizie pierwszorzędowych punktów końcowych zweryfikowano w celu włączenia do niej wyłącznie pacjentów w wieku 3–16 lat. W rezultacie objęła ona 19 pacjentów z grupy przyjmującej bromek glikopironium w postaci roztworu doustnego oraz 17 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był definiowany jako odsetek wykazujący poprawę o co najmniej 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale).

Ponadto 84% lekarzy i 100% rodziców/opiekunów uznało bromek glikopironium za wartościowy lek w porównaniu z, odpowiednio, 41% i 56% odnośnie do placebo (p ≤ 0,014). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych wynikłych z leczenia (bromek glikopironium względem placebo) należały: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, wymioty i niedrożność nosa.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność glikopironium sprawdzano w ramach otwartego badania bez grupy kontrolnej trwającego 24 tygodnie z udziałem dzieci w wieku 3–18 lat. W 24. tygodniu / podczas wizyty końcowej u 52,3% (95-procentowy przedział ufności; 43,7–60,9) pacjentów (n = 130) odnotowano co najmniej trzypunktowe zmniejszenie wyniku oceny w skali mTDS względem punktu wyjścia i sklasyfikowano ich jako osoby odpowiadające na leczenie z zastosowaniem bromku glikopironium w postaci roztworu doustnego. Profil bezpieczeństwa był taki sam, jak w przypadku leków przeciwcholinergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U dzieci w wieku 7–14 lat poddawanych wewnątrzgałkowemu zabiegowi chirurgicznemu (n = 6) średnia bezwzględna biodostępność glikopironium po podaniu doustnym, porównując pojedynczą dawkę doustną 50 µg/kg mc. z pojedynczą dawką dożylną 5 µg/kg mc., była niewielka na poziomie około 3% (zakres: 1,3–13,3%) ze względu na słabą rozpuszczalność produktu leczniczego w tłuszczach. Dane uzyskane na podstawie nielicznych próbek PK u dzieci wskazują, że parametry farmakokinetyczne glikopironium są proporcjonalne do dawki produktu.

Biodostępność glikopironium po podaniu doustnym u dzieci mieściła się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych pomiędzy stanem po spożyciu pokarmu a stanem na czczo.

Dystrybucja

U osób dorosłych obserwowano szybką dystrybucję glikopironium po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 6 µg/kg mc.; okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosił 2,2 ± 1,3 minuty. Po podaniu glikopironium ze znacznikiem ³H ponad 90% radioizotopu zostało wydalone z osocza w ciągu 5 minut, a niemal 100% w ciągu 30 minut, co odzwierciedla szybką dystrybucję leku. Analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych od zdrowych osób dorosłych oraz dzieci z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą postacią ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym, którym podawano glikopironium (nie sprecyzowano informacji o drodze podania i dawkach), nie wykazały liniowej farmakokinetyki produktu leczniczego.

Objętość dystrybucji u osób dorosłych, wynosząca 0,64 ± 0,29 l/kg, jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży jest nieco większa i mieści się w zakresie 1,31–1,83 l/kg.

Wykazano, że zasadniczo farmakokinetyka glikopironium jest niezależna od wieku u dzieci w zakresie wiekowym 0,19–14 lat po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 5 µg/kg mc. U większości dzieci i młodzieży odnotowane wykresy zależności stężenia glikopironium w osoczu od czasu mają charakter krzywej trójwykładniczej, podczas gdy u osób dorosłych jest to zwykle krzywa dwuwykładnicza. U dzieci w wieku 1–3 lat obserwowano niewielkie zmiany objętości dystrybucji (V_ss) oraz klirensu (Cl), prowadzące do statystycznie istotnego krótszego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t_{½, z}) niż w przypadku grup dzieci młodszych (poniżej 1 roku życia, p = 0,037) i starszych (w wieku powyżej 3 lat; p = 0,042).

W badaniu z udziałem zdrowych osób dorosłych po podaniu pojedynczej dawki 2000 µg bromku glikopironium wartość AUC wynosiła 2,39 µg h/l (na czczo). Po podaniu dożylnym glikopironium w dawce 6 µg/kg mc. odnotowana wartość AUC_{0-6 h} wynosiła 8,64 µg h/l.

Na podstawie teoretycznych rozważań fizykochemicznych można przewidywać, że glikopironium – czwartorzędowy związek amoniowy – będzie charakteryzować się niewielką biodostępnością w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu oraz u pacjentek poddawanych zabiegowi cesarskiego cięcia po podaniu dożylnym dawki wynoszącej 6–8 µg/kg mc. nie wykryto obecności glikopironium w płynie mózgowo-rdzeniowym. U dzieci i młodzieży glikopironium w dawce 5 µg/kg podanej dożylnie wykazuje niewielką biodostępność w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego z wyjątkiem przypadków osłabienia bariery krew-mózg (np. na skutek zakażenia związanego z drenażem komory mózgu).

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji glikopironium jest wydalanie nerkowe, głównie w niezmienionej postaci. Około 65% dawki podanej dożylnie jest wydalane przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin. Niewielka ilość produktu leczniczego (~5%) jest eliminowana z żółcią.

Okres półtrwania glikopironium w fazie eliminacji wydaje się zależeć od drogi podania produktu i wynosił 0,83 ± 0,27 godziny po podaniu dożylnym, 75 minut po podaniu domięśniowym oraz mieścił się w przedziale 2,5-4 h po podaniu doustnym (w postaci roztworu), aczkolwiek wartości te cechowała duża zmienność. Fakt dłuższych niż po podaniu dożylnym okresów półtrwania w przypadku podania doustnego, prawdopodobnie odzwierciedla złożoność procesów wchłaniania i dystrybucji glikopironium charakteryzujących obie drogi podania. Istnieje możliwość, że wydłużony czas wchłaniania po podaniu doustnym przekłada się na szybszą eliminację produktu w porównaniu z wchłanianiem (mechanizm określany jako „kinetyka typu flip-flop”, który cechuje stosunek Ka < Ke).

Klirens ogólnoustrojowy produktu leczniczego po podaniu dożylnym jest stosunkowo duży i mieści się w zakresie od 0,54 ± 0,14 l/h/kg do 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Ze względu na to, że wartości te przekraczają prędkość filtracji kłębuszkowej i wydaje się, że w ponad 50% dawka jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu, istnieje prawdopodobieństwo, że proces wydalania nerkowego glikopironium obejmuje zarówno filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe (w kanalikach proksymalnych) drogą podstawowego mechanizmu wydzielniczego.

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowana wartość GFR < 30 ml/min/1,73 m²) obserwowano, odpowiednio, maksymalnie 1,4-krotny i 2,2-krotny średni wzrost całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek (AUC_last). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wymagane jest 30-procentowe zmniejszenie dawki (patrz tabela 2). Lek glikopironium jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Inne

Charakterystyka wyjściowa

Charakterystyka wyjściowa (wiek, masa ciała, płeć i rasa) nie wpływa na farmakokinetykę glikopironium.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że większość produktu leczniczego wydalana jest przez nerki, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę glikopironium.

Pokarm

Podawanie produktu z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium (patrz punkt 4.2).

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku produktu leczniczego Sialanar nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości.

Ograniczone dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W szeregu badań sprawdzano toksyczność pojedynczej dawki glikopironium, jednak dostępne są bardzo nieliczne dane eksperymentalne. Po podaniu doustnym zgłaszano wysokie wartości LD₅₀ wynoszące 550 mg/kg mc. u myszy i ponad 1000 mg/kg mc. u szczurów. Przy większych dawkach (1500–2000 mg/kg mc.) u szczurów obserwowano objawy drżenia, drgawki kloniczne i toniczne oraz utrudnione oddychanie poprzedzające śmierć, której przyczyną była niewydolność oddechowa.

Długotrwałe stosowanie doustne glikopironium w dawkach 4, 16 oraz 64 mg/kg mc. przez okres do 27 tygodni u psów powodowało rozszerzenie źrenic, zniesienie akomodacji oka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, sporadyczne łzawienie, przekrwienie twardówki i wodnisty wyciek z nosa.

Nie ma możliwości ekstrapolowania marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczących narażenia, jak również nie badano działania glikopironium u młodych zwierząt.

W przypadku glikopironium istnieją bardzo nieliczne dane na temat punktów końcowych dotyczących rozrodczości. Po podaniu glikopironium u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U samców szczurów nie obserwowano wpływu na płodność. Wyniki dotyczące rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. Znaczenie wyników badań nieklinicznych dla ludzi jest niejasne, a brak danych na temat produktu leczniczego dotyczących ludzi powoduje, że lek glikopironium jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Benzoesan sodu (E211)

Aromat malinowy (zawiera glikol propylenowy E1520)

Sukraloza (E955)

Kwas cytrynowy (E330)

Woda oczyszczona

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3. Okres ważności

3 lata.

2 miesięcy po pierwszym otwarciu.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła w kolorze bursztynowym z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polietylenu o dużej gęstości z warstwą spienionego polietylenu o małej gęstości. Butelka zawiera 60 ml lub 250 ml roztworu doustnego.

Wielkość opakowania: jedna butelka, jedna strzykawka doustna o pojemności 8 ml (podziałka co 0,1 ml) wykonana z polietylenu o małej gęstości i jeden adapter do strzykawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Irlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1135/001 (250 ml butelkę)

EU/1/16/1135/002 (60 ml butelkę)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 czerwca 2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sialanar 0,68 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Sialanar 1,36 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Sialanar 0,68 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 0,85 mg bromku glikopironium, co odpowiada 0,68 mg glikopironium.

Sialanar 1,36 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1,7 mg bromku glikopironium, co odpowiada 1,36 mg glikopironium.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

Sialanar 0,68 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Biała lub biaława, okrągła tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej, z wytłoczonym symbolem „pojedynczego półksiężyca”.

Sialanar 1,36 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Biała lub biaława, okrągła tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej, z wytłoczonym symbolem „podwójnego półksiężyca”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe ciężkiej postaci ślinotoku (przewlekłego patologicznego wydzielania śliny) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Sialanar powinni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami neurologicznymi.

Dawkowanie

Ze względu na brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produkt leczniczy Sialanar zaleca się do krótkotrwałego, okresowego stosowania (patrz punkt 4.4).

Ten produkt leczniczy nie jest zamienny z innymi produktami zawierającymi glikopironium w przeliczeniu mikrogram na mikrogram bez dostosowania dawki; przy zmianie produktu leczniczego należy przestrzegać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdego produktu leczniczego, aby uniknąć przedawkowania i działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym.

Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat

W przypadku glikopironium schemat dawkowania ustalany jest na podstawie masy ciała dziecka. Na początku dawkę należy ustalić stopniowo. Zaleca się przeprowadzenie procesu ustalania dawki przy użyciu produktu leczniczego Sialanar w postaci roztworu doustnego, ponieważ umożliwia to większą elastyczność w dostosowywaniu dawki. Proces ustalania dawki należy kontynuować do czasu zrównoważenia stosunku skuteczności produktu do działań niepożądanych, w razie konieczności zwiększając lub zmniejszając dawkę. Po ustaleniu stabilnej, skutecznej dawki pacjenci mogą przejść na leczenie lekiem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, podawanych trzy razy na dobę. W tabeli 1 podano odpowiednią dawkę tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w zależności od zakresu wartości masy ciała pacjenta oraz poziomu dawki osiągniętego podczas procesu ustalania dawki. Przykładowo, jeśli u pacjenta o masie ciała 20 kg dawkę produktu leczniczego Sialanar w postaci roztworu ustalono na poziomie 3, w celu ustalenia dawki tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej należy zastosować poziom dawki 3 przewidziany dla przedziału masy ciała 18-22 kg. Podawana dawka nie może być większa od wartości podanych w tabeli 1.

Po ustaleniu stabilnego schematu dawkowania z wykorzystaniem tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej lekarze mogą na podstawie oceny klinicznej uznać za właściwe dalsze dostosowywanie dawki przy użyciu postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zamiast powrotu do postaci roztworu.

Działania niepożądane można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę konieczną do kontrolowania objawów. W przypadku wystąpienia znanego działania niepożądanego o charakterze antycholinergicznym podczas zwiększania dawki należy zmniejszyć dawkę do poprzedniej, niższej wielkości, a działanie niepożądane monitorować (patrz punkt 4.4). Jeśli objawy nie ustąpią, należy przerwać podawanie leku. W przypadku wystąpienia zaparcia, zatrzymania moczu lub zapalenia płuc (patrz punkt 4.8) należy przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Młodsze dzieci mogą być bardziej podatne na działania niepożądane, co należy uwzględnić podczas każdego dostosowywania dawki leku.

Po zakończeniu procesu ustalania dawki u dziecka należy obserwować przebieg ślinotoku w porozumieniu z opiekunem w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące w celu oceny zmian skuteczności i (lub) tolerancji leczenia wraz z upływem czasu, a także odpowiednio dostosowywać dawkę.

W tabeli 1 przedstawiono dawkę glikopironium (mg), jaką należy podawać dla każdego zakresu wartości masy ciała przy każdym poziomie dawkowania. Należy zachować ostrożność podczas zmiany postaci produktu leczniczego Sialanar, ponieważ zalecane dawki roztworu doustnego i tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie są bezpośrednio zamienne. Należy kontrolować pacjentów pod wzgledem odpowiedzi klinicznej i tolerancji oraz rozważyć dostosowanie dawki, jeśli jest to wskazane z klinicznego punktu widzenia. Roztwór doustny należy stosować w przypadkach, gdy konieczne jest bardziej precyzyjne ustalenie dawki lub gdy przy użyciu dostępnych mocy tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie można uzyskać odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej lub tolerancji.

Poziomy dawek opierają się na wynikach symulacji, a nie na badaniu klinicznym z bezpośrednim porównaniem postaci produktu leczniczego Sialanar. Z tego powodu podawana dawka tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej nie może być większa od wartości podanych w tabeli 1, aby zminimalizować potencjalne ryzyko.

Tabela 1. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek.

^ W przypadku dawek, których nie można uzyskać przy użyciu tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, dostępne są inne postacie farmaceutyczne produktu leczniczego Sialanar.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bromku glikopironium u dzieci od narodzin do wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne.

Dorośli

Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania glikopironium u osób dorosłych z patologicznym wydzielaniem śliny.

Osoby w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. W przypadku osób w podeszłym wieku produkt leczniczy cechują wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszony klirens. Istnieją również ograniczone dane na poparcie skuteczności produktu podczas krótkotrwałego stosowania. W związku z tym produktu leczniczego Sialanar nie należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie glikopironium z krążenia ogólnego zachodzi głównie przez nerki, w związku z tym nie uważa się, aby zaburzenia czynności wątroby powodowały istotny klinicznie wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium.

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m²), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 - ≥30 ml/min/1,73m²) należy stosować produkt leczniczy Sialanar w postaci roztworu doustnego, ponieważ zapewnia większą elastyczność i precyzję dawkowania.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletkę należy umieścić na języku lub w jamie ustnej (między policzkiem a dziąsłem) i poczekać, aż się rozpuści.

Podawanie z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Dawkę produktu należy stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku bądź też o stałej godzinie w zależności od spożywania pokarmów. Należy unikać żywności o dużej zawartości tłuszczów. W przypadku konieczności stosowania produktu z pokarmem ze względu na indywidualne potrzeby dziecka dawkę należy podawać w sposób stały w trakcie spożywania pokarmu.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy podawać bez wody. Jednoczesne podanie z wodą zmniejszyło ekspozycję ogólnoustrojową o ~20% u zdrowych osób dorosłych na czczo (patrz punkt 5.2).

Jeśli wymagane jest podawanie produktu leczniczego Sialanar przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik dojelitowy, należy stosować roztwór doustny.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i karmienie piersią.

Jaskra.

Zatrzymanie moczu.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), w tym schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.

Niedrożność jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, porażenna niedrożność jelita, zwężenie odźwiernika oraz miastenia rzekomoporaźna w wywiadzie.

Jednoczesne stosowanie z doustnym preparatem chlorku potasu w postaci stałej i lekami przeciwcholinergicznymi (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie przeciwcholinergiczne

U niepełnosprawnego dziecka działanie przeciwcholinergiczne, takie jak zatrzymanie moczu, zaparcie i przegrzanie wskutek hamowania wydzielania potu, może być zależne od dawki i trudne do oceny. Wymagane jest kontrolowanie pacjentów przez lekarzy i opiekunów zgodnie z poniższymi instrukcjami postępowania.

Opiekun powinien przerwać leczenie oraz zwrócić się po poradę do lekarza prowadzącego w następujących przypadkach:

• zaparcie;
• zatrzymanie moczu;
• zapalenie płuc;
• reakcja alergiczna;
• gorączka;
• pogoda z bardzo wysoką temperaturą;
• zmiany zachowania.

Po dokonaniu oceny objawów lekarz prowadzący podejmie decyzję o zaprzestaniu leczenia lub jego kontynuacji z zastosowaniem mniejszej dawki (patrz punkt 4.2).

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania

Opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie obejmują czasu wykraczającego poza 24-tygodniowy okres leczenia. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania oraz niejasności związane z potencjalnym ryzykiem rakotwórczości całkowity czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Jeśli konieczna jest ciągła terapia (np. w warunkach opieki paliatywnej) lub też leczenie jest powtarzane okresowo (np. w warunkach niepaliatywnych podczas leczenia przewlekłej choroby), należy wnikliwie rozważyć korzyści i ryzyko związane z każdym indywidualnym przypadkiem, a leczenie bardzo dokładnie kontrolować.

Ślinotok o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym

Ze względu na niewielkie prawdopodobieństwo korzyści z leczenia oraz znany profil działań niepożądanych produktu leczniczego Sialanar nie należy podawać dzieciom ze ślinotokiem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

Zaburzenia dotyczące serca

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania glikopironium u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, arytmią serca oraz schorzeniami charakteryzującymi się tachykardią (m.in. tyreotoksykozą, niewydolnością serca, stanem związanym z operacją serca) ze względu na potencjalne działania polekowe w postaci zwiększenia częstości akcji serca, ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8). Opiekunowi należy zalecić mierzenie tętna, jeśli wydaje się, że dziecko ma złe samopoczucie, i zgłaszać przypadki bardzo szybkiej lub bardzo wolnej akcji serca.

Zaburzenia żołądka i jelit

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków przeciwmuskarynowych, takich jak glikopironium, u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, wcześniej występującym zaparciem i biegunką.

Zaburzenia stomatologiczne

Ze względu na to, że zmniejszone wydzielanie śliny może zwiększać ryzyko chorób jamy ustnej oraz zmian okołozębowych, ważne jest, aby pacjentom zapewnić właściwą, codzienną higienę jamy ustnej i regularną kontrolę stomatologiczną.

Zaburzenia układu oddechowego

Glikopironium może powodować zagęszczanie wydzieliny, a przez to zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

W badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działania dotyczące OUN, w tym: drażliwość, senność, niepokój, nadpobudliwość, koncentracja uwagi na krótki czas, frustrację, zmiany nastroju, wybuchy złości lub gwałtowne zachowanie, nadwrażliwość, poważny lub smutny nastrój, częste epizody płaczu i uczucie strachu (patrz punkt 4.8). Zmiany zachowania należy kontrolować. Ze względu na swoją czwartorzędową budowę glikopironium cechuje ograniczona zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg, aczkolwiek zakres penetracji jest nieznany. Należy zachować ostrożność u dzieci z osłabioną barierą krew-mózg, np. w przypadku drenażu komory mózgu, obecności guza mózgu, zapalenia mózgu.

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sialanar u dzieci poniżej 3 lat ze względu na bardzo nieliczne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania glikopironium w tej grupie wiekowej.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Dzieci i młodzież

Dostępne są nieliczne dane dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży.

Poniższe informacje dotyczące interakcji produktu leczniczego odnoszą się do glikopironium.

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami (patrz punkt 4.3)

Doustny preparat chlorku potasu w postaci stałej

Glikopironium może zwiększać ryzyko urazu górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego z doustną, stałą postacią preparatu chlorku potasu ze względu na wydłużony czas pasażu przez przewód pokarmowy i wysokie miejscowe stężenie jonów potasu. Obserwowano związek z przypadkami krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także owrzodzenia, zwężenia, perforacji i niedrożności jelita cienkiego.

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować opóźnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym innych leków tego typu podawanych doustnie oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym.

Jednoczesne stosowanie leków, które należy rozważyć z zachowaniem ostrożności

Leki rozkurczowe

Glikopironium może znosić działanie farmakologiczne w przewodzie pokarmowym substancji czynnych leków prokinetycznych, takich jak domperidon i metoklopramid.

Topiramat

Glikopironium może nasilać objawy zmniejszenia wydzielania potu oraz hipertermii związane ze stosowaniem topiramatu, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

Uspokajające leki przeciwhistaminowe

Uspokajające leki przeciwhistaminowe mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) przeciwhistaminowych.

Neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne

Może nasilać się działanie substancji czynnych takich leków, jak pochodne fenotiazyny, klozapina i haloperydol. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) neuroleptyków / leków przeciwpsychotycznych.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe

Zastosowanie leków przeciwcholinergicznych po podaniu toksyny botulinowej może nasilać ogólnoustrojowe działanie antycholinergiczne.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i MAO mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO.

Opioidy

Substancje czynne, takie jak petydyna i kodeina, mogą powodować dodatkowe działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i przewód pokarmowy, a także zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zaparcia oraz porażennej niedrożności jelita i zahamowania czynności OUN. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów należy obserwować pod kątem potencjalnie nadmiernego lub przedłużającego się zahamowania czynności OUN oraz występowania zaparć.

Kortykosteroidy

Podczas podawania miejscowych, wziewnych, doustnych oraz dożylnych leków steroidowych może rozwinąć się jaskra posteroidowa. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez otwarcie lub zamknięcie kąta przesączania.

Inne

Produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych (np. leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne) mogą powodować skumulowane działanie parasympatykolityczne, m.in. suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcie i splątanie, a także zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu antycholinergicznego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem leczenia rozważyć, w razie konieczności, używanie skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sialanar u kobiet w ciąży. Dane dotyczące oceny punktów końcowych związanych z rozrodczością w przypadku glikopironium są ograniczone (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania glikopironium w okresie laktacji. Stosowanie produktu leczniczego w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sialanar na płodność mężczyzn i kobiet. Wyniki rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sialanar wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Antycholinergiczne działanie glikopironium może powodować niewyraźne widzenie, zawroty głowy i inne efekty mogące osłabiać zdolność do wykonywania wyspecjalizowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze i obsługiwanie maszyn. Działania niepożądane nasilają się ze zwiększeniem dawki.

4.8 Działania niepożądane

Zatrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (15%). Do czasu ustąpienia objawów zatrzymania moczu należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Zapalenie płuc

Zapalenie płuc to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (7,9%). Do czasu ustąpienia objawów zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Zaparcia

Zaparcie to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (30%). Do czasu ustąpienia objawów zaparcia należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Ośrodkowy układ nerwowy

Mimo że glikopironium wykazuje ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, w badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działanie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (23%). Działanie to należy omówić z opiekunem w trakcie oceny leczenia i rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia dotyczące serca

Stwierdzono, że glikopironium wykazuje wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy dawkach stosowanych podczas znieczulenia farmakologicznego, choć takiego działania nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci z przewlekłym ślinotokiem. Wpływ produktu na układ sercowo-naczyniowy należy uwzględnić podczas oceny tolerancji leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie glikopironium może spowodować wystąpienie zespołu antycholinergicznego na skutek zahamowania neurotransmisji cholinergicznej w miejscach wiązania receptorów muskarynowych. Objawy kliniczne wywoływane są wskutek wpływu na OUN, obwodowy układ nerwowy lub oba układy. Do częstych objawów należą: zaczerwienienie skóry, suchość skóry i błon śluzowych, rozszerzenie źrenic ze zniesieniem akomodacji oka, zaburzenia psychiczne i gorączka. Dodatkowymi objawami są, m.in. tachykardia zatokowa, osłabienie szmerów jelitowych, czynnościowa niedrożność jelita, zatrzymanie moczu, nadciśnienie tętnicze, drżenie i drgawki miokloniczne.

Postępowanie

Pacjentów, u których występują toksyczne działania antycholinergiczne, należy przewieźć do najbliższego oddziału ratunkowego z możliwością przeprowadzenia zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych. Przed hospitalizacją nie zaleca się odtruwania z użyciem węgla aktywnego ze względu na możliwość wystąpienia senności i drgawek, a w rezultacie ryzyka zaburzeń układu oddechowego na skutek zachłyśnięcia. Podczas hospitalizacji można podać węgiel aktywowany pod warunkiem zapewnienia odpowiedniej ochrony dróg oddechowych. Jeśli występują objawy tachyarytmii z następczymi zaburzeniami hemodynamicznymi, lekooporne drgawki, pobudzenie psychoruchowe o ciężkim nasileniu lub psychoza, zaleca się podanie salicylanu fizostygminy.

Pacjentom i (lub) rodzicom/opiekunom należy udzielić porady dotyczącej podawania za każdym razem dokładnej dawki produktu w celu zapobiegania szkodliwym skutkom reakcji antycholinergicznych po podaniu glikopironium obserwowanym w przypadku zastosowania nieprawidłowej dawki lub przedawkowania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania w czynnościowych zaburzeniach układu pokarmowego, syntetyczne leki przeciwcholinergiczne, czwartorzędowe związki amoniowe, kod ATC: A03AB02.

Mechanizm działania

Glikopironium to lek przeciwmuskarynowy będący czwartorzędowym związkiem amoniowym, którego działanie obwodowe jest podobne do działania atropiny.

Leki przeciwmuskarynowe są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny w miejscach wiązania receptorów muskarynowych narządów efektorowych autonomicznego układu nerwowego unerwionych przez układ przywspółczulny (zazwojowe neurony cholinergiczne). Ponadto leki te hamują działanie acetylocholiny w mięśniach gładkich bez unerwienia cholinergicznego.

Działanie farmakodynamiczne

Wydzielanie śliny zachodzi z udziałem włókien przywspółczulnych gruczołów ślinowych. Glikopironium kompetycyjnie hamuje cholinergiczne receptory muskarynowe w gruczołach ślinowych oraz w innych tkankach obwodowych, w pośredni sposób zmniejszając ilość wydzielanej śliny. Glikopironium wykazuje niewielki wpływ na pobudzanie cholinergicznych receptorów nikotynowych, na struktury unerwione przez zazwojowe neurony cholinergiczne oraz na mięśnie gładkie reagujące na działanie acetylocholiny, lecz bez unerwienia cholinergicznego.

Obwodowe działanie przeciwmuskarynowe wywoływane wraz ze zwiększaniem dawki produktu jest następujące: zmniejszenie produkcji wydzieliny w gruczołach ślinowych, oskrzelowych i potowych; rozszerzenie źrenic (mydriaza) i zniesienie akomodacji oka (cykloplegia); zwiększenie częstości akcji serca; zahamowanie mikcji i osłabienie szmerów jelitowych; zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach kontrolowanych placebo obejmują pacjentów leczonych przez okres 8 tygodni. Brak danych z badań z grupą kontrolną placebo bądź z grupą otrzymującą lek porównawczy dotyczących leczenia dłuższego niż 8 tygodni.

Zeller i wsp. 2012a oceniali skuteczność doustnego roztworu bromku glikopironium (1 mg/5 ml) w leczeniu ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym oraz innymi schorzeniami neurologicznymi. Trzydzieściorgu ośmiorgu pacjentom w wieku od 3 do 23 lat o masie ciała wynoszącej co najmniej 12,2 kg (27 funtów) cierpiącym na ciężką postać ślinotoku (zawilgocenie odzieży przez 5–7 dni w tygodniu) losowo przydzielono ośmiotygodniowe leczenie z zastosowaniem glikopironium (n = 20) w dawce 20-100 μg/kg mc. (nieprzekraczającej łącznie 3 mg) trzy razy na dobę lub odpowiadającego mu placebo (n = 18). Pierwsze cztery tygodnie obejmowały okres indywidualnego ustalenia dawki w określonych etapach w zależności od odpowiedzi na leczenie, po którym następował 4-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie definiowany jako procentowy odsetek wykazujący poprawę o ≥ 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale). Grupę podlegającą analizie pierwszorzędowych punktów końcowych zweryfikowano w celu włączenia do niej wyłącznie pacjentów w wieku 3–16 lat. W rezultacie objęła ona 19 pacjentów z grupy przyjmującej bromek glikopironium w postaci roztworu doustnego oraz 17 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był definiowany jako odsetek wykazujący poprawę o co najmniej 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale), patrz tabela 3.

Tabela 3. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie i średnia poprawa na podstawie oceny w skali mTDS w tygodniu 8 u pacjentów leczonych bromkiem glikopironium w postaci roztworu doustnego w porównaniu z placebo (Zeller i wsp., 2012a).

Ponadto 84% lekarzy i 100% rodziców/opiekunów uznało bromek glikopironium za wartościowy lek w porównaniu z, odpowiednio, 41% i 56% odnośnie do placebo (p ≤ 0,014). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych wynikłych z leczenia (bromek glikopironium względem placebo) należały: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, wymioty i niedrożność nosa.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność glikopironium sprawdzano w ramach otwartego badania bez grupy kontrolnej trwającego 24 tygodnie z udziałem dzieci w wieku 3–18 lat. W 24. tygodniu / podczas wizyty końcowej u 52,3% (95-procentowy przedział ufności; 43,7–60,9) pacjentów (n = 130) odnotowano co najmniej trzypunktowe zmniejszenie wyniku oceny w skali mTDS względem punktu wyjścia i sklasyfikowano ich jako osoby odpowiadające na leczenie z zastosowaniem bromku glikopironium w postaci roztworu doustnego. Profil bezpieczeństwa był taki sam, jak w przypadku leków przeciwcholinergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U dzieci w wieku 7–14 lat poddawanych wewnątrzgałkowemu zabiegowi chirurgicznemu (n = 6) średnia bezwzględna biodostępność glikopironium po podaniu doustnym, porównując pojedynczą dawkę doustną 50 µg/kg mc. z pojedynczą dawką dożylną 5 µg/kg mc., była niewielka na poziomie około 3% (zakres: 1,3–13,3%) ze względu na słabą rozpuszczalność produktu leczniczego w tłuszczach. Dane uzyskane na podstawie nielicznych próbek PK u dzieci wskazują, że parametry farmakokinetyczne glikopironium są proporcjonalne do dawki produktu.

Biodostępność glikopironium po podaniu doustnym u dzieci mieściła się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych pomiędzy stanem po spożyciu pokarmu a stanem na czczo. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 3 godzinach.

Dystrybucja

U osób dorosłych obserwowano szybką dystrybucję glikopironium po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 6 µg/kg mc.; okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosił 2,2 ± 1,3 minuty. Po podaniu glikopironium ze znacznikiem ³H ponad 90% radioizotopu zostało wydalone z osocza w ciągu 5 minut, a niemal 100% w ciągu 30 minut, co odzwierciedla szybką dystrybucję leku. Analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych od zdrowych osób dorosłych oraz dzieci z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą postacią ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym, którym podawano glikopironium (nie sprecyzowano informacji o drodze podania i dawkach), nie wykazały liniowej farmakokinetyki produktu leczniczego.

Objętość dystrybucji u osób dorosłych, wynosząca 0,64 ± 0,29 l/kg, jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży jest nieco większa i mieści się w zakresie 1,31–1,83 l/kg.

Wykazano, że zasadniczo farmakokinetyka glikopironium jest niezależna od wieku u dzieci w zakresie wiekowym 0,19–14 lat po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 5 µg/kg mc. U większości dzieci i młodzieży odnotowane wykresy zależności stężenia glikopironium w osoczu od czasu mają charakter krzywej trójwykładniczej, podczas gdy u osób dorosłych jest to zwykle krzywa dwuwykładnicza. U dzieci w wieku 1–3 lat obserwowano niewielkie zmiany objętości dystrybucji (V_ss) oraz klirensu (Cl), prowadzące do statystycznie istotnego krótszego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t_{½, z}) niż w przypadku grup dzieci młodszych (poniżej 1 roku życia, p = 0,037) i starszych (w wieku powyżej 3 lat; p = 0,042).

W badaniu z udziałem zdrowych osób dorosłych po podaniu pojedynczej dawki 2 000 µg bromku glikopironium wartość AUC wynosiła 2,39 µg h/l (na czczo). Po podaniu dożylnym glikopironium w dawce 6 µg/kg mc. odnotowana wartość AUC_{0-6 h} wynosiła 8,64 µg h/l.

Na podstawie teoretycznych rozważań fizykochemicznych można przewidywać, że glikopironium – czwartorzędowy związek amoniowy – będzie charakteryzować się niewielką biodostępnością w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu oraz u pacjentek poddawanych zabiegowi cesarskiego cięcia po podaniu dożylnym dawki wynoszącej 6–8 µg/kg mc. nie wykryto obecności glikopironium w płynie mózgowo-rdzeniowym. U dzieci i młodzieży glikopironium w dawce 5 µg/kg podanej dożylnie wykazuje niewielką biodostępność w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego z wyjątkiem przypadków osłabienia bariery krew-mózg (np. na skutek zakażenia związanego z drenażem komory mózgu).

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji glikopironium jest wydalanie nerkowe, głównie w niezmienionej postaci. Około 65% dawki podanej dożylnie jest wydalane przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin. Niewielka ilość produktu leczniczego (~5%) jest eliminowana z żółcią.

Okres półtrwania glikopironium w fazie eliminacji wydaje się zależeć od drogi podania produktu i wynosił 0,83 ± 0,27 godziny po podaniu dożylnym, 75 minut po podaniu domięśniowym oraz mieścił się w przedziale 2,5-4 h po podaniu doustnym (w postaci roztworu), aczkolwiek wartości te cechowała duża zmienność. Fakt dłuższych niż po podaniu dożylnym okresów półtrwania w przypadku podania doustnego, prawdopodobnie odzwierciedla złożoność procesów wchłaniania i dystrybucji glikopironium charakteryzujących obie drogi podania. Istnieje możliwość, że wydłużony czas wchłaniania po podaniu doustnym przekłada się na szybszą eliminację produktu w porównaniu z wchłanianiem (mechanizm określany jako „kinetyka typu flip-flop”, który cechuje stosunek Ka < Ke).

Klirens ogólnoustrojowy produktu leczniczego po podaniu dożylnym jest stosunkowo duży i mieści się w zakresie od 0,54 ± 0,14 l/h/kg do 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Ze względu na to, że wartości te przekraczają prędkość filtracji kłębuszkowej i wydaje się, że w ponad 50% dawka jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu, istnieje prawdopodobieństwo, że proces wydalania nerkowego glikopironium obejmuje zarówno filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe (w kanalikach proksymalnych) drogą podstawowego mechanizmu wydzielniczego.

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowana wartość GFR < 30 ml/min/1,73 m²) obserwowano, odpowiednio, maksymalnie 1,4-krotny i 2,2-krotny średni wzrost całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek (AUC_last). Glikopironium jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Inne

Charakterystyka wyjściowa

Charakterystyka wyjściowa (wiek, masa ciała, płeć i rasa) nie wpływa na farmakokinetykę glikopironium.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że większość produktu leczniczego wydalana jest przez nerki, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę glikopironium.

Pokarm

Podawanie produktu z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium (patrz tabela 4 poniżej).

Tabela 4. Porównanie ekspozycji po podaniu glikopironium 1,36 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej na czczo bez wody (B) i z wodą (C) oraz po posiłku bez wody (D).

Uwaga: Dane farmakokinetyczne są podawane jako średnia metodą najmniejszych kwadratów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku produktu leczniczego Sialanar nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości.

Ograniczone dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W szeregu badań sprawdzano toksyczność pojedynczej dawki glikopironium, jednak dostępne są bardzo nieliczne dane eksperymentalne. Po podaniu doustnym zgłaszano wysokie wartości LD₅₀ wynoszące 550 mg/kg mc. u myszy i ponad 1 000 mg/kg mc. u szczurów. Przy większych dawkach (1 500–2 000 mg/kg mc.) u szczurów obserwowano objawy drżenia, drgawki kloniczne i toniczne oraz utrudnione oddychanie poprzedzające śmierć, której przyczyną była niewydolność oddechowa.

Długotrwałe stosowanie doustne glikopironium w dawkach 4, 16 oraz 64 mg/kg mc. przez okres do 27 tygodni u psów powodowało rozszerzenie źrenic, zniesienie akomodacji oka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, sporadyczne łzawienie, przekrwienie twardówki i wodnisty wyciek z nosa.

Nie ma możliwości ekstrapolowania marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczących narażenia, jak również nie badano działania glikopironium u młodych zwierząt.

W przypadku glikopironium istnieją bardzo nieliczne dane na temat punktów końcowych dotyczących rozrodczości. Po podaniu glikopironium u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U samców szczurów nie obserwowano wpływu na płodność. Wyniki dotyczące rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. Znaczenie wyników badań nieklinicznych dla ludzi jest niejasne, a brak danych na temat produktu leczniczego dotyczących ludzi powoduje, że glikopironium jest przeciwwskazane do stosowania u kobiet w ciąży. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Żelatyna

Mannitol (E421)

Poloksamer 188

Sukraloza

Aromat czarnej wiśni

Kwas cytrynowy

Woda oczyszczona

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3. Okres ważności

3 lata.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Aluminiowe blistry składające się z wielowarstwowej laminowanej folii blistrowej, zawierającej polichlorek winylu, poliamid i folię aluminiową oraz aluminiowej folii pokrywającej. Folia pokrywająca każdą tabletkę jest zaprojektowana w taki sposób, aby można ją było odkleić w celu łatwego wyjęcia tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są dostarczane w pudełkach tekturowych po 30 lub 60 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Proveca Pharma Limited

2 Dublin Landings

North Wall Quay

Dublin 1

Irlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/16/1135/003-006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 czerwca 2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.