Quofenix 300, 450 mg – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Quofenix 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera delafloksacyny megluminę, co odpowiada 300 mg delafloksacyny. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 25 mg delafloksacyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 2480 mg soli sodowej eteru sulfobutylowego betadeksu. Każda fiolka zawiera 175 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Jasnożółty do jasnobrązowego, może wykazywać obecność zbrylonych cząstek z widocznymi pęknięciami oraz niewielkie zmiany konsystencji i koloru.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Quofenix jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych:

• ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)
• pozaszpitalne zapalenie płuc (ang. community acquired pneumonia, CAP)

tylko w przypadkach, gdy stosowanie innych leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych w początkowym leczeniu tych zakażeń jest uważane za niewłaściwe (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 300 mg delafloksacyny podawane co 12 godzin w infuzji dożylnej trwającej 60 minut. Możliwa jest zmiana na delafloksacynę w postaci tabletek 450 mg podawanych doustnie co 12 godzin, jeśli lekarz uzna to za właściwe.

Całkowity czas trwania leczenia wynosi od 5 do 14 dni w leczeniu ABSSSI i 5 do 10 dni w leczeniu CAP.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Stosowanie leków z grupy fluorochinolonów u pacjentów w wieku powyżej 60 lat jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiego zapalenia ścięgien, w tym zerwania ścięgien (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥30 mL/min). Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/min) należy zmniejszyć do 200 mg dożylnie co 12 godzin, alternatywnie pacjenci powinni otrzymać 450 mg delafloksacyny doustnie co 12 godzin (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Produkt leczniczy Quofenix nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Quofenix jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na jakikolwiek przeciwbakteryjny produkt leczniczy z grupy fluorochinolonów lub chinolonów.

Zapalenie ścięgien związane z podawaniem fluorochinolonów w wywiadzie. Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji, karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Dzieci oraz młodzież w okresie wzrostu w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać stosowania delafloksacyny u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły ciężkie działania niepożądane podczas stosowania produktów zawierających chinolony lub fluorochinolony (patrz punkt 4.8). Leczenie delafloksacyną u takich pacjentów należy rozpoczynać tylko w przypadku braku innych opcji terapeutycznych i po wnikliwej ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz także punkt 4.3).

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym poddawane leczeniu muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas trwania leczenia (patrz punkt 4.6).

Rozwarstwienie aorty i tętniak oraz niedomykalność zastawki serca

Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie fluorochinolonów może zwiększać ryzyko wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty, zwłaszcza u osób starszych, oraz niedomykalności zastawki aortalnej i mitralnej. U pacjentów przyjmujących fluorochinolony zgłaszano przypadki tętniaka i rozwarstwienia aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), a także przypadki niedomykalności zastawek serca (patrz punkt 4.8).

Dlatego fluorochinolony należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu innych opcji terapeutycznych u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku tętniaka albo wrodzonej choroby zastawki serca lub u pacjentów z wcześniej zdiagnozowanym tętniakiem aorty i (lub) rozwarstwieniem aorty albo chorobą zastawki serca lub w przypadku

• występowania innych czynników predysponujących do wystąpienia zarówno tętniaka i rozwarstwienia aorty jak i niedomykalności zastawki serca oraz narażonych na ich wystąpienie (np. zaburzenia tkanki łącznej, takie jak zespół Marfana lub zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Turnera, choroba Behceta, nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów) lub dodatkowo
• występowania innych czynników ryzyka lub stanów predysponujących do wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty (np. zapalenie tętnic Takayasu lub olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, rozpoznana miażdżyca czy zespół Sjögrena), lub dodatkowo
• występowania innych czynników ryzyka lub stanów predysponujących do wystąpienia niedomykalności zastawki serca (np. infekcyjne zapalenie wsierdzia).

Ryzyko wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty oraz ich pęknięcia może być także wyższe u pacjentów leczonych jednocześnie układowymi kortykosteroidami.

Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem na oddziale ratunkowym w przypadku nagłego wystąpienia bólu brzucha, klatki piersiowej lub pleców. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zwrócenia się po pomoc medyczną w przypadku ostrych duszności, pojawienia się kołatania serca lub obrzęku jamy brzusznej czy kończyn dolnych.

Zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna

W trakcie leczenia chinolonami i fluorochinolonami może wystąpić zapalenie i zerwanie ścięgna (zwłaszcza ścięgna Achillesa), czasami obustronne, już w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia i zgłaszano je nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia. Ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów po przeszczepie narządów oraz leczonych jednocześnie kortykosteroidami. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kortykosteroidów. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów zapalenia ścięgna (np. bolesnego obrzęku, zapalenia) należy przerwać leczenie delafloksacyną i rozważyć inne opcje terapeutyczne. Chorą kończynę (kończyny) należy odpowiednio leczyć (np. unieruchomienie). Nie należy stosować kortykosteroidów w przypadku wystąpienia objawów przewlekłego zapalenia ścięgna (patrz punkt 4.8).

Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących chinolony i fluorochinolony zgłaszano przypadki polineuropatii czuciowej i czuciowo-ruchowej, powodującej parestezje, niedoczulicę, zaburzenia czucia lub osłabienie. Pacjentom leczonym delafloksacyną należy doradzić, aby przed kontynuacją leczenia poinformowali lekarza prowadzącego, jeżeli wystąpią u nich objawy neuropatii, takie jak: ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie, aby zapobiec rozwojowi potencjalnie nieodwracalnych stanów (patrz punkt 4.8).

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Stosowanie fluorochinolonów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym: drgawek i wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego (w tym rzekomy guz mózgu) i psychozy polekowej. Fluorochinolony mogą również spowodować wystąpienie innych reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego: nerwowość, pobudzenie, bezsenność, lęk, koszmary senne, paranoja, zawroty głowy, stan splątania, drżenia, omamy, depresja oraz myśli i próby samobójcze. Te działania niepożądane mogą wystąpić po podaniu pierwszej dawki leku. Jeśli takie reakcje wystąpią u pacjentów leczonych delafloksacyną, należy natychmiast odstawić delafloksacynę i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Delafloksacynę należy stosować wówczas, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko u pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. ciężka miażdżyca naczyń mózgowych, padaczka) lub w przypadku istnienia innych czynników ryzyka mogących predysponować do wystąpienia drgawek lub obniżenia progu drgawkowego.

Nasilenie objawów miastenii

Fluorochinolony mają działanie hamujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i mogą nasilać osłabienie mięśni u pacjentów z miastenią. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano związane z działaniem fluorochinolonów ciężkie działania niepożądane, w tym zgony i konieczność zastosowania mechanicznej wentylacji u osób z miastenią. Nie zaleca się stosowania delafloksacyny u pacjentów z miastenią w wywiadzie.

Choroba wywołana przez Clostridioides difficile

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków o działaniu ogólnoustrojowym, notowano występowanie choroby wywołanej przez Clostridioides difficile o nasileniu od lekkiej biegunki do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. U wszystkich pacjentów, u których wystąpiła biegunka, należy wziąć pod uwagę wystąpienie choroby wywołanej przez Clostridioides difficile. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia choroby wywołanej przez Clostridioides difficile, należy przerwać podawanie delafloksacyny i wdrożyć właściwe postępowanie wspomagające z jednoczesnym rozważeniem odpowiedniego leczenia przeciwbakteryjnego zakażenia C. difficile. U pacjentów, u których podejrzewa się chorobę wywołaną przez Clostridioides difficile, stosowanie produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit jest przeciwwskazane.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na delafloksacynę lub inne fluorochinolony nie wolno stosować produktu Quofenix (patrz punkt 4.3). U pacjentów otrzymujących przeciwbakteryjne produkty lecznicze z grupy fluorochinolonów zgłaszano ciężkie i czasami prowadzące do zgonu reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne). Przed rozpoczęciem leczenia delafloksacyną należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na inne antybiotyki chinolonowe i fluorochinolonowe. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznych na delafloksacynę, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie oceniano klinicznie bezpieczeństwa i skuteczności schematu dawkowania i jest on oparty na danych z modelowania farmakokinetycznego. Delafloksacynę należy stosować u takich pacjentów tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. U takich pacjentów należy uważnie monitorować odpowiedź na leczenie i czynność nerek.

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek występuje kumulacja nośnika postaci dożylnej: soli sodowej eteru sulfobutylowego betadeksu; dlatego należy uważnie monitorować stężenie kreatyniny w surowicy u tych pacjentów i, w razie zwiększenia stężenia, należy rozważyć zmianę na delafloksacynę w postaci tabletek 450 mg, podawane co 12 godzin. Nie zaleca się stosowania produktu Quofenix u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD).

Ograniczone dane kliniczne

Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się tylko do leczenia zapaleń tkanki łącznej/róży, ropni i zakażeń ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń skóry. Do badań nie włączono pacjentów ze wstrząsem toksycznym, neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) i pacjentów z ciężkimi niedoborami odporności. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Jednakże pacjenci włączeni do badania CAP byli starsi niż pacjenci biorący udział w badaniu ABSSSI (48,3% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat i 23,9% w wieku ≥75 lat). W badaniu dotyczącym CAP 90,7% pacjentów miało liczbę punktów ≤ 2 w skali CURB-65. Jednak 69,3% pacjentów zaklasyfikowano do III klasy w skali PORT i 30,7% pacjentów miało wynik w skali PORT >3.

Długotrwałe, zaburzające sprawność i potencjalnie nieodwracalne ciężkie działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących chinolony i fluorochinolony, niezależnie od wieku i występujących wcześniej czynników ryzyka, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (trwających miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, które wpływają na różne układy narządów, niekiedy na wiele układów (układ mięśniowo-szkieletowy, układ nerwowy, sprawność psychiczną i zmysły). Stosowanie delafloksacyny należy natychmiast przerwać po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych i podmiotowych objawów jakiegokolwiek ciężkiego działania niepożądanego, a pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w celu uzyskania porady.

Nadkażenie

Stosowanie delafloksacyny może prowadzić do nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na fluorochinolony i powodować nadkażenia. Jeśli podczas leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie środki.

Zaburzenia glikemii

Podobnie jak w przypadku wszystkich chinolonów, zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiperglikemię (patrz punkt 4.8), zwykle u pacjentów z cukrzycą leczonych jednocześnie doustnym produktem leczniczym o działaniu hipoglikemizującym (np. glibenklamid) lub insuliną. Odnotowano przypadki śpiączki hipoglikemicznej. U pacjentów z cukrzycą zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

Nie ma danych dotyczących przypadków ciężkiej hipoglikemii prowadzącej do śpiączki lub zgonu po zastosowaniu delafloksacyny.

Ciężkie skórne reakcje pęcherzowe

Podczas stosowania innych fluorochinolonów zgłaszano przypadki pęcherzowych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjentów należy poinformować, aby w razie wystąpienia reakcji w obrębie skóry i (lub) błon śluzowych niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem prowadzącym przed kontynuowaniem leczenia.

Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym lub występującym aktualnie niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej są narażeni na wystąpienie reakcji hemolitycznej podczas leczenia chinolonami. Z tego powodu należy zachować ostrożność stosując delafloksacynę u tych pacjentów.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera sól sodową eteru sulfobutylowego betadeksu. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.

Ten produkt leczniczy zawiera 175 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 8,8% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki 2 g sodu w diecie u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na delafloksacynę

Brak jest dostępnych danych dotyczących specyficznego wpływu innych produktów leczniczych na delafloksacynę. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia znanych interakcji dotyczących fluorochinolonów.

Wpływ delafloksacyny na inne produkty lecznicze

Substancje czynne chelatujące: leki zobojętniające sok żołądkowy, sukralfat, kationy metali, produkty wielowitaminowe

Brak jest danych dotyczących interakcji podawanej dożylnie delafloksacyny z produktami wielowitaminowymi, didanozyną lub kationami metali. Jednakże delafloksacyny nie należy podawać równocześnie z jakimkolwiek roztworem zawierającym kationy poliwalentne, np. magnez przez tę samą linię dożylną (patrz punkty 4.2 i 6.2).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia delafloksacyną.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delafloksacyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz danych z badań nieklinicznych dotyczących ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi, stosowanie delafloksacyny u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy delafloksacyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delafloksacyny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia delafloksacyną.

Płodność

Nie badano wpływu delafloksacyny na płodność u ludzi. Badania niekliniczne na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu delafloksacyny na płodność ani zdolności rozrodcze (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Quofenix wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia widzenia) mogą upośledzać zdolność koncentracji oraz czas reakcji i dlatego mogą stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy pacjent prowadzi pojazdy mechaniczne lub obsługuje urządzenia mechaniczne, lub bierze udział w innych czynnościach wymagających sprawności umysłowej i koordynacji.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia ABSSSI (badania kliniczne II i III fazy) oraz podczas leczenia CAP (badanie III fazy), u osób leczonych delafloksacyną w postaci podawanej dożylnie lub doustnie, były biegunka, nudności i zwiększenie aktywności aminotransferaz (odpowiednio 5,86%, 5,47% i 2,85%) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w czterech porównawczych badaniach klinicznych II i III fazy dotyczących leczenia ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) oraz w jednym badaniu III fazy dotyczącym leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (CAP) są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Opis wybranych działań niepożądanych

* Odnotowano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (trwających miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, które wpływają na różne układy narządów i zmysłów, niekiedy na wiele układów (w tym działania, takie jak zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien, ból stawów, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatie związane z parestezjami i nerwobólami, zmęczenie, objawy psychiczne (w tym zaburzenia snu, lęk, napady paniki, depresja i myśli samobójcze), zaburzenia pamięci i koncentracji, oraz zaburzenia słuchu, wzroku, smaku i węchu) w związku ze stosowaniem chinolonów i fluorochinolonów, w niektórych przypadkach niezależnie od wcześniej występujących czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

** U pacjentów przyjmujących fluorochinolony zgłaszano przypadki tętniaka i rozwarstwienia aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), a także przypadki niedomykalności zastawek serca (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Największa, dobowa dawka podana dożylnie podczas badań klinicznych wynosiła 1200 mg; u pacjentów, którzy otrzymali taką dawkę, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych ani istotnych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych podczas trwania badania. Leczenie przedawkowania delafloksacyny powinno obejmować obserwację i ogólne leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, fluorochinolony, kod ATC: J01MA23

Mechanizm działania

Delafloksacyna hamuje bakteryjną topoizomerazę typu IV i gyrazę DNA (topoizomerazę II), enzymy niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA.

Oporność

Oporność na fluorochinolony, w tym na delafloksacynę, może się rozwinąć w wyniku mutacji w określonych regionach genów kodujących bakteryjne enzymy docelowe, topoizomerazę IV i gyrazę DNA, określanych jako regiony determinujące oporność na chinolony (ang. Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDRs) lub w wyniku innych mechanizmów oporności, takich jak mechanizm aktywnego usuwania z komórki.

Można zaobserwować zjawisko krzyżowej oporności między delafloksacyną a innymi fluorochinolonami, chociaż niektóre izolaty oporne za inne fluorochinolony mogą pozostawać wrażliwe na delafloksacynę.

Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne

Kryteria interpretacyjne minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration, MIC) do oznaczania lekowrażliwości zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) dla delafloksacyny i są dostępne tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że podobnie jak w przypadku innych antybiotyków chinolonowych, parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością delafloksacyny to stosunek fAUC₂₄/MIC.

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, wymienionym dla każdego wskazania, które in vitro były wrażliwe na delafloksacynę.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

Bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy oporne na metycylinę [MRSA])
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis
• Staphylococcus lugdunensis
• Streptococcus agalactiae

• Grupa Streptococcus anginosus (w tym Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius i

  Streptococcus constellatus)

• Streptococcus dysgalactiae
• Grupa Streptococcus mitis (w tym Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis i Streptococcus sanguinis)
• Streptococcus pyogenes
• Enterococcus faecalis

Bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae
• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

  Pozaszpitalne zapalenie płuc

  Bakterie Gram-dodatnie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus (MSSA)

Bakterie Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae

• Escherichia coli

  Atypowe:

• Chlamydia pneumoniae
• Legionella pneumophila

• Mycoplasma pneumoniae

  Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Quofenix we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowych zakażeń skóry i tkanek miękkich i pozaszpitalnego zapalenia płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podawaniu 300 mg delafloksacyny co 12 godzin, stężenie w stanie stacjonarnym występowało po około 3-5 dniach z kumulacją około 10% po podaniu wielokrotnym. Okres półtrwania podanej dożylnie delafloksacyny wynosi około 10 godzin. Farmakokinetyka delafloksacyny jest porównywalna u pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP) i u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie delafloksacyny w osoczu jest osiągane pod koniec trwającej 1 godzinę infuzji dożylnej. Dawka 300 mg w postaci dożylnej jest biorównoważna pod względem całkowitej ekspozycji (AUC) dawce 450 mg w postaci tabletki.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji delafloksacyny w stanie stacjonarnym wynosi około 40 L, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Delafloksacyna wiąże się z białkami osocza w około 84%, głównie z albuminami. Stopień zaburzeń czynności nerek nie wpływa znacząco na wiązanie z białkami osocza. Po podaniu dożylnym 7 dawek po 300 mg delafloksacyny 30 zdrowym ochotnikom, średnie wartości AUC_0-12 delafloksacyny (3,6 h x µg/mL) w makrofagach pęcherzykowych wynosiły 83% wartości ekspozycji AUC_0-12 wolnego leku w osoczu, a średnie wartości AUC_0-12 delafloksacyny (2,8 h x µg/mL) w płynie nabłonkowym wynosiły 65% wartości ekspozycji AUC_0-12 wolnego leku w osoczu.

Metabolizm

Glukuronidacja delafloksacyny jest głównym szlakiem metabolicznym z metabolizmem oksydacyjnym stanowiącym <1% podanej dawki. W glukuronidacji delafloksacyny pośredniczą głównie UGT1A1, UGT1A3 i UGT2B15. Lek w postaci niezmienionej jest dominującym składnikiem w osoczu. U ludzi nie stwierdzono istotnych krążących metabolitów (średnia=9,6%). Dane z badań in vitro wskazują, że delafloksacyna w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4/5 ani izoform UGT1A1 i UGT2B7 UDP-glukuronylotransferazy. Delafloksacyna nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Podobnie, delafloksacyna w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje transporterów MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K i BSEP. Delafloksacyna jest prawdopodobnie substratem BCRP.

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki delafloksacyny znakowanej ¹⁴C, 65% radioaktywności jest wydalane z moczem, a 28% a kałem. Delafloksacyna jest wydalana z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów glukuronowych. Radioaktywna część odzyskana z kału to delafloksacyna w postaci niezmienionej.

Pacjenci otyli (BMI ≥ 30 kg/m²)

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów otyłych (BMI ≥ 30 kg/m²) nie są zmienione.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian wartości C_max i AUC∞ po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 300 mg delafloksacyny pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B i C w klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki (300 mg) pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD – end stage renal disease) z hemodializą lub bez hemodializy po podaniu dawki leku, średnie wartości całkowitej ekspozycji (AUC_t) były 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 i 4,1 większe niż wartości odnotowane u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej.

Wartości maksymalnego stężenia u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek były podobne do wartości u zdrowych osób, jednakże wartości maksymalnego stężenia były odpowiednio 2,1, 5,9 i 6,4 razy większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) z hemodializą i bez hemodializy po podaniu dawki leku.

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializom dochodzi do kumulacji nośnika postaci dożylnej leku, soli sodowej eteru sulfobutylowego betadeksu. Średnie wartości ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) były zwiększone 2,2-krotnie, 5,3-krotnie, 8,5-krotnie i 29,8-krotnie odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) z hemodializą i bez hemodializy po podaniu dawki leku, w porównaniu z grupą kontrolną. Średnie wartości maksymalnego stężenia (C_max) były zwiększone około 2-krotnie, 5-krotnie i 7-krotnie odpowiednio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) z hemodializą i bez hemodializy po podaniu dawki leku, w porównaniu z grupą kontrolną.

Informacje dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności nerek są podane w punkcie 4.2.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka delafloksacyny nie zmienia się w sposób istotny z wiekiem, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem delafloksacyny u dzieci i młodzieży.

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie związanych z płcią różnic w farmakokinetyce delafloksacyny u zdrowych osób i pacjentów z ostrymi bakteryjnymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od płci.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów odnotowano głównie objawy żołądkowo-jelitowe: rozszerzenie kątnicy (tylko po postaci doustnej), nieprawidłowe stolce, zmniejszenie spożycia pokarmu i (lub) zmniejszenie masy ciała u szczurów, wymioty, ślinotok, nieprawidłowe stolce i biegunka u psów. Dodatkowo u poszczególnych psów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT i ALP w surowicy oraz zmniejszenie stężenia białka całkowitego i globuliny pod koniec okresu leczenia w trwającym cztery tygodnie głównym badaniu u psów, którym podawano dożylnie duże dawki (75 mg/kg). Co istotne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niewielkie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u psów nie były związane ze zmianami histopatologicznymi tkanek w obrębie żołądka i jelit oraz powiązanych tkanek (trzustki, wątroby). Nie zaobserwowano działań niepożądanych u szczurów przy narażeniu około dwukrotnie większym niż u ludzi ani u psów przy narażeniu zbliżonym do występującego u ludzi.

W przeprowadzonych na szczurach i królikach badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu, delafloksacyna nie wykazywała działania teratogennego, natomiast powodowała opóźnienie wzrostu i kostnienia u płodu w przypadku stosowania dawki powodującej toksyczność u matki. U szczurów wpływ na płód występował przy narażeniu ponad 2 razy większym niż występujące u ludzi, na podstawie AUC, ale u królików, gatunku, o którym wiadomo, że jest wyjątkowo wrażliwy na toksyczność leków przeciwbakteryjnych u matek, wpływ na płody odnotowano przy narażeniu znacznie mniejszym niż obserwowane u ludzi. Delafloksacyna przenika do mleka, obserwowano objawy ciężkiej toksyczności u noworodków szczurów, które były karmione piersią przez samice, którym podczas ciąży i laktacji podawano delafloksacynę w dawkach powodujących ogólnoustrojowe narażenie około 5-krotnie większe niż obserwowane u ludzi. Jednak nie odnotowano takiego działania ani innych nieprawidłowości rozwojowych u potomstwa matek przy narażeniu około 2-krotnie większym niż obserwowane u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów przy narażeniu około 5-krotnie większym niż obserwowane u ludzi.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących działania rakotwórczego delafloksacyny.

W badaniach in vitro nie zidentyfikowano ryzyka genotoksyczności, a w badaniach in vivo wynik był ujemny przy największych możliwych dawkach ≥ 15 razy przekraczających spodziewane narażenie u ludzi na podstawie AUC.

Badania dotyczące oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że delafloksacyna może stanowić zagrożenie dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Meglumina

Sól sodowa eteru sulfobutylowego betadeksu

Disodu edetynian

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny, stężony (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

5 lat

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20 do 25°C lub od 2 do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć natychmiast po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem odpowiada użytkownik i czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rekonstytucja i rozcieńczenie odbyły się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Nie zamrażać.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła typu I, o pojemności 20 ml, z korkiem 20 mm z gumy typu I i wieczkiem typu flip-off 20 mm.

Wielkość opakowania: 10 fiolek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Quofenix należy przygotować do stosowania w warunkach aseptycznych, używając 10,5 ml roztworu dekstrozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) (D5W) lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań dla każdej fiolki zawierającej 300 mg.

• Fiolką należy energicznie wstrząsać do czasu całkowitego rozpuszczenia zawartości. Fiolka z roztworem po rekonstytucji zawiera 300 mg delafloksacyny w 12 ml, w postaci przejrzystego roztworu barwy żółtej do bursztynowej.

• Przed podaniem uzyskany roztwór należy rozcieńczyć w 250 ml worku infuzyjnym (użyć albo

  0,9% roztworu chlorku sodu albo D5W).

• Aby przygotować odpowiednią dawkę do infuzji dożylnej, należy pobrać z fiolki z uzyskanym roztworem albo 12 ml, aby uzyskać roztwór zawierający 300 mg produktu Quofenix, albo pobrać 8 ml, aby uzyskać roztwór zawierający 200 mg produktu Quofenix.
• Wymaganą dawkę uzyskanego roztworu produktu Quofenix należy przenieść zgodnie z zasadami aseptyki z fiolki do worka infuzyjnego 250 ml (wszelkie niewykorzystane resztki uzyskanego roztworu należy wyrzucić).
• Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, produkt leczniczy Quofenix należy podać w postaci infuzji dożylnej; całkowity czas infuzji powinien wynosić 60 minut.

Produktu Quofenix nie wolno podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Jeśli do podawania innych produktów leczniczych oprócz produktu Quofenix stosowana jest ta sama linia infuzyjna, przed i po zastosowaniu produktu Quofenix należy ją każdorazowo przepłukać 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub D5W.

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

A. Menarini - Industrie Farmaceutiche Riunite – s.r.l.

Via Sette Santi 3, 50131 Florencja

Włochy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1393/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 grudnia 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2024

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Quofenix 450 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera delafloksacyny megluminę, co odpowiada 450 mg delafloksacyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 39 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Beżowe do cętkowanego beżu, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki szerokości około 10 mm i długości około 21 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Quofenix jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych:

• ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI)
• pozaszpitalne zapalenie płuc (ang. community acquired pneumonia, CAP)

tylko w przypadkach, gdy stosowanie innych leków przeciwbakteryjnych powszechnie stosowanych w początkowym leczeniu tych zakażeń jest uważane za niewłaściwe (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka delafloksacyny to 450 mg doustnie podawane co 12 godzin przez 5 do 14 dni w leczeniu ABSSSI i 5 do 10 dni w leczeniu CAP, w zależności od uznania lekarza. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Stosowanie leków z grupy fluorochinolonów u pacjentów w wieku powyżej 60 lat jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiego zapalenia ścięgien, w tym zerwania ścięgien (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Quofenix nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Quofenix jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać, można je przyjmować niezależnie od posiłku.

Produkt Quofenix należy przyjąć popijając odpowiednią ilością płynów.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na jakikolwiek przeciwbakteryjny produkt leczniczy z grupy fluorochinolonów lub chinolonów.

Zapalenie ścięgien związane z podawaniem fluorochinolonów w wywiadzie. Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji, karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Dzieci oraz młodzież w okresie wzrostu poniżej w wieku 18 lat (patrz punkt 4.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać stosowania delafloksacyny u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły ciężkie działania niepożądane podczas stosowania produktów zawierających chinolony lub fluorochinolony (patrz punkt 4.8). Leczenie delafloksacyną u takich pacjentów należy rozpoczynać tylko w przypadku braku innych opcji terapeutycznych i po wnikliwej ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz także punkt 4.3).

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym poddawane leczeniu muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas trwania leczenia (patrz punkt 4.6).

Rozwarstwienie aorty i tętniak oraz niedomykalność zastawki serca

Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie fluorochinolonów może zwiększać ryzyko wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty, zwłaszcza u osób starszych, oraz niedomykalności zastawki aortalnej i mitralnej. U pacjentów przyjmujących fluorochinolony zgłaszano przypadki tętniaka i rozwarstwienia aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), a także przypadki niedomykalności zastawek serca (patrz punkt 4.8).

Dlatego fluorochinolony należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu innych opcji terapeutycznych u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku tętniaka albo wrodzonej choroby zastawki serca lub u pacjentów z wcześniej zdiagnozowanym tętniakiem aorty i (lub) rozwarstwieniem aorty albo chorobą zastawki serca lub w przypadku

• występowania innych czynników predysponujących do wystąpienia zarówno tętniaka i rozwarstwienia aorty, jak i niedomykalności zastawki serca oraz narażonych na ich wystąpienie (np. zaburzenia tkanki łącznej, takie jak zespół Marfana lub zespół Ehlersa-Danlosa, zespół Turnera, choroba Behceta, nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów) lub dodatkowo
• występowania innych czynników ryzyka lub stanów predysponujących do wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty (np. zapalenie tętnic Takayasu lub olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, rozpoznana miażdżyca czy zespół Sjögrena), lub dodatkowo
• - występowania innych czynników ryzyka lub stanów predysponujących do wystąpienia niedomykalności zastawki serca (np. infekcyjne zapalenie wsierdzia).

Ryzyko wystąpienia tętniaka i rozwarstwienia aorty oraz ich pęknięcia może być także wyższe u pacjentów leczonych jednocześnie układowymi kortykosteroidami.

Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem na oddziale ratunkowym w przypadku nagłego wystąpienia bólu brzucha, klatki piersiowej lub pleców. Pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego zwrócenia się po pomoc medyczną w przypadku ostrych duszności, pojawienia się kołatania serca lub obrzęku jamy brzusznej czy kończyn dolnych.

Zapalenie ścięgna i zerwanie ścięgna

W trakcie leczenia chinolonami i fluorochinolonami może wystąpić zapalenie i zerwanie ścięgna (zwłaszcza ścięgna Achillesa), czasami obustronne, już w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia i zgłaszano je nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia. Ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów po przeszczepie narządów oraz leczonych jednocześnie kortykosteroidami. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania kortykosteroidów. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów zapalenia ścięgna (np. bolesnego obrzęku, zapalenia) należy przerwać leczenie delafloksacyną i rozważyć inne opcje terapeutyczne. Chorą kończynę (kończyny) należy odpowiednio leczyć (np. unieruchomienie). Nie należy stosować kortykosteroidów w przypadku wystąpienia objawów przewlekłego zapalenia ścięgna (patrz punkt 4.8).

Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących chinolony i fluorochinolony zgłaszano przypadki polineuropatii czuciowej i czuciowo-ruchowej, powodującej parestezje, niedoczulicę, zaburzenia czucia lub osłabienie. Pacjentom leczonym delafloksacyną należy doradzić, aby przed kontynuacją leczenia poinformowali lekarza prowadzącego, jeżeli wystąpią u nich objawy neuropatii, takie jak: ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie aby zapobiec rozwojowi potencjalnie nieodwracalnych stanów (patrz punkt 4.8).

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Stosowanie fluorochinolonów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym: drgawek i wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego (w tym rzekomy guz mózgu) i psychozy polekowej. Fluorochinolony mogą również spowodować wystąpienie innych reakcji ze strony ośrodkowego układu nerwowego: nerwowość, pobudzenie, bezsenność, lęk, koszmary senne, paranoja, zawroty głowy, stan splątania, drżenia, omamy, depresja oraz myśli i próby samobójcze. Te działania niepożądane mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku. Jeśli takie reakcje wystąpią u pacjentów leczonych delafloksacyną, należy natychmiast odstawić delafloksacynę i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Delafloksacynę należy stosować wówczas, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko u pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. ciężka miażdżyca naczyń mózgowych, padaczka) lub w przypadku istnienia innych czynników ryzyka mogących predysponować do wystąpienia drgawek lub obniżenia progu drgawkowego.

Nasilenie objawów miastenii

Fluorochinolony mają działanie hamujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i mogą nasilać osłabienie mięśni u pacjentów z miastenią. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano związane z działaniem fluorochinolonów ciężkie działania niepożądane, w tym zgony i konieczność zastosowania mechanicznej wentylacji u osób z miastenią. Nie zaleca się stosowania delafloksacyny u pacjentów z miastenią w wywiadzie.

Choroba wywołana przez Clostridioides difficile

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków o działaniu ogólnoustrojowym, notowano występowanie choroby wywołanej przez Clostridioides difficile o nasileniu od lekkiej biegunki do zapalenia jelita grubego zakończonego zgonem. U wszystkich pacjentów, u których wystąpiła biegunka, należy wziąć pod uwagę wystąpienie choroby wywołanej przez Clostridioides difficile. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia choroby wywołanej przez Clostridioides difficile, należy przerwać podawanie delafloksacyny i wdrożyć właściwe postępowanie wspomagające z jednoczesnym rozważeniem odpowiedniego leczenia przeciwbakteryjnego zakażenia C. difficile. U pacjentów, u których podejrzewa się chorobę wywołaną przez Clostridioides difficile, stosowanie produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit jest przeciwwskazane.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na delafloksacynę lub inne fluorochinolony nie wolno stosować produktu Quofenix (patrz punkt 4.3). U pacjentów otrzymujących przeciwbakteryjne produkty lecznicze z grupy fluorochinolonów zgłaszano ciężkie i czasami prowadzące do zgonu reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne). Przed rozpoczęciem leczenia delafloksacyną należy zebrać dokładny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na inne antybiotyki chinolonowe i fluorochinolonowe. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznych na delafloksacynę, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie oceniano klinicznie bezpieczeństwa i skuteczności schematu dawkowania i jest on oparty na danych z modelowania farmakokinetycznego. Delafloksacynę należy stosować u takich pacjentów tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. U takich pacjentów należy uważnie monitorować odpowiedź na leczenie i czynność nerek.

Doustne podanie delafloksacycyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i niską masą ciała może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową.

Nie zaleca się stosowania produktu Quofenix u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD).

Ograniczone dane kliniczne

Podczas dwóch głównych badań nad leczeniem ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) ograniczono się tylko do leczenia zapaleń tkanki łącznej/róży, ropni i zakażeń ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń skóry. Do badań nie włączono pacjentów ze wstrząsem toksycznym, neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) i pacjentów z ciężkimi niedoborami odporności. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Jednakże pacjenci włączeni do badania CAP byli starsi niż pacjenci biorący udział w badaniu ABSSSI (48,3% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat i 23,9% w wieku ≥75 lat). W badaniu dotyczącym CAP 90,7% pacjentów miało liczbę punktów ≤ 2 w skali CURB-65. Jednak 69,3% pacjentów zaklasyfikowano do III klasy w skali PORT i 30,7% pacjentów miało wynik w skali PORT >3.

Długotrwałe, zaburzające sprawność i potencjalnie nieodwracalne ciężkie działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących chinolony i fluorochinolony, niezależnie od wieku i występujących wcześniej czynników ryzyka, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (trwających miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, które wpływają na różne układy narządów, niekiedy na wiele układów (układ mięśniowo-szkieletowy, układ nerwowy, sprawność psychiczną i zmysły). Stosowanie delafloksacyny należy natychmiast przerwać po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych i podmiotowych objawów jakiegokolwiek działania niepożądanego, a pacjentów należy poinformować

o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w celu uzyskania porady.

Nadkażenie

Stosowanie delafloksacyny może prowadzić do nadmiernego wzrostu drobnoustrojów opornych na fluorochinolony i powodować nadkażenia. Jeśli podczas leczenia wystąpi nadkażenie, należy podjąć odpowiednie środki.

Zaburzenia glikemii

Podobnie jak w przypadku wszystkich chinolonów, zgłaszano zaburzenia stężenia glukozy we krwi, w tym hipoglikemię i hiperglikemię (patrz punkt 4.8), zwykle u pacjentów z cukrzycą leczonych jednocześnie doustnymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym (np. glibenklamid) lub insuliną. Odnotowano przypadki śpiączki hipoglikemicznej. U pacjentów z cukrzycą zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.

Nie ma danych dotyczących przypadków ciężkiej hipoglikemii prowadzącej do śpiączki lub zgonu po zastosowaniu delafloksacyny.

Ciężkie skórne reakcje pęcherzowe

Podczas stosowania innych fluorochinolonów zgłaszano przypadki pęcherzowych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjentów należy poinformować, aby w razie wystąpienia reakcji w obrębie skóry i (lub) błon śluzowych niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem prowadzącym przed kontynuowaniem leczenia.

Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym lub występującym aktualnie niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej są narażeni na wystąpienie reakcji hemolitycznej podczas leczenia chinolonami. Z tego powodu należy zachować ostrożność, stosując delafloksacynę u tych pacjentów.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 39 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 2% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki 2 g sodu w diecie u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na delafloksacynę

Substancje czynne chelatujące: leki zobojętniające sok żołądkowy, sukralfat, kationy metali, produkty wielowitaminowe

Fluorochinolony mają zdolność chelatowania 2- i 3-wartościowych kationów metali. Doustne podanie delafloksacyny z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi glin lub magnez, z sulfakratem, kationami metali, takimi jak żelazo, lub produktami wielowitaminowymi zawierającymi żelazo lub cynk, lub z produktami zawierającymi dwuwartościowe lub trójwartościowe kationy, takimi jak didanozyna w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub postaci przeznaczonej dla dzieci: proszku do sporządzania roztworu doustnego, może istotnie zaburzać wchłanianie delafloksacyny, prowadząc do ogólnoustrojowych stężeń znacznie mniejszych niż oczekiwane. Dlatego delafloksacynę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem takich produktów leczniczych lub 6 godzin po ich przyjęciu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia delafloksacyną.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delafloksacyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz danych z badań nieklinicznych dotyczących ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi, stosowanie delafloksacyny u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy delafloksacyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delafloksacyny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia delafloksacyną.

Płodność

Nie badano wpływu delafloksacyny na płodność u ludzi. Badania niekliniczne na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu delafloksacyny na płodność ani zdolności rozrodcze (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Quofenix wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia widzenia) mogą upośledzać zdolność koncentracji oraz czas reakcji i dlatego mogą stanowić ryzyko w sytuacjach kiedy pacjent prowadzi pojazdy mechaniczne lub obsługuje urządzenia mechaniczne, lub bierze udział w innych czynnościach wymagających sprawności umysłowej i koordynacji.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia ABSSSI (badania kliniczne II i III fazy) oraz podczas leczenia CAP (badanie III fazy), u osób leczonych delafloksacyną w postaci podawanej dożylnie lub doustnie, były: biegunka, nudności i zwiększenie aktywności aminotransferaz (odpowiednio 5,86%, 5,47% i 2,85%) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w czterech porównawczych badaniach klinicznych II i III fazy dotyczących leczenia ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) oraz w jednym badaniu III fazy dotyczącym leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (CAP) są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Opis wybranych działań niepożądanych

* Odnotowano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (trwających miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, które wpływają na różne układy narządów i zmysłów, niekiedy na wiele układów (w tym działania takie jak zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien, ból stawów, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatie związane z parestezjami i nerwobólami, zmęczenie, objawy psychiczne (w tym zaburzenia snu, lęk, napady paniki, depresja i myśli samobójcze), zaburzenia pamięci i koncentracji, oraz zaburzenia słuchu, wzroku, smaku i węchu) w związku ze stosowaniem chinolonów i fluorochinolonów, w niektórych przypadkach niezależnie od wcześniej występujących czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

** U pacjentów przyjmujących fluorochinolony zgłaszano przypadki tętniaka i rozwarstwienia aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), a także przypadki niedomykalności zastawek serca (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Największa, dobowa dawka podana doustnie podczas badań klinicznych wynosiła 1600 mg; u pacjentów którzy otrzymali taką dawkę, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych ani istotnych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych podczas trwania badania.

Leczenie przedawkowania delafloksacyny powinno obejmować obserwację i ogólne leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, fluorochinolony, kod ATC: J01MA23

Mechanizm działania

Delafloksacyna hamuje topoizomerazę typu IV i gyrazę DNA (topoizomerazę II), enzymy niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA.

Oporność

Oporność na fluorochinolony, w tym na delafloksacynę może się rozwinąć w wyniku mutacji w określonych regionach genów kodujących bakteryjne enzymy docelowe, topoizomerazę IV i gyrazę DNA, określanych jako regiony determinujące oporność na chinolony (ang. Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDRs) lub w wyniku innych mechanizmów oporności, takich jak mechanizm aktywnego usuwania z komórki.

Można zaobserwować zjawisko krzyżowej oporności między delafloksacyną a innymi fluorochinolonami, chociaż niektóre izolaty oporne za inne fluorochinolony mogą pozostawać wrażliwe na delafloksacynę.

Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne

Kryteria interpretacyjne minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration, MIC) do oznaczania lekowrażliwości zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) dla delafloksacyny i są dostępne tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że podobnie jak w przypadku innych antybiotyków chinolonowych, parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością delafloksacyny to stosunek fAUC₂₄/MIC.

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, wymienionym dla każdego wskazania, które in vitro były wrażliwe na delafloksacynę.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

Bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy oporne na metycylinę [MRSA])
• Staphylococcus haemolyticus
• Staphylococcus hominis
• Staphylococcus lugdunensis
• Streptococcus agalactiae

• Grupa Streptococcus anginosus (w tym Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius i

  Streptococcus constellatus)

• Streptococcus dysgalactiae

• Grupa Streptococcus mitis (w tym Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii,

  Streptococcus oralis, Streptococcus mitis i Streptococcus sanguinis)

• Streptococcus pyogenes
• Enterococcus faecalis

Bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae
• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

  Pozaszpitalne zapalenie płuc

  Bakterie Gram-dodatnie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus (MSSA)

Bakterie Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae

• Escherichia coli

  Atypowe:

• Chlamydia pneumoniae
• Legionella pneumophila

• Mycoplasma pneumoniae

  Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Quofenix we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowych zakażeń skóry i tkanek miękkich i pozaszpitalnego zapalenia płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podawaniu 450 mg delafloksacyny co 12 godzin, stężenie w stanie stacjonarnym wystąpiło po około 5 dniach z kumulacją około 36% po podaniu wielokrotnym. Okres półtrwania podanej doustnie delafloksacyny wynosi około 14godzin. Farmakokitenyka delafloksacyny jest porównywalna u pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP) i u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie delafloksacyny w osoczu jest osiągane w ciągu około 1 godziny po podaniu doustnym, na czczo. 300 mg delafloksacyny w postaci dożylnej jest biorównoważne pod względem całkowitej ekspozycji (AUC) dawce doustnej w tabletce 450 mg. Delafloksacynę można przyjmować niezależnie od posiłku, ponieważ całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC_∞) nie różni się w przypadku podawania na czczo i z posiłkiem (o wysokiej zawartości tłuszczu, wysokokalorycznym).

Dystrybucja

Objętość dystrybucji delafloksacyny w stanie stacjonarnym wynosi około 40 L, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Delafloksacyna wiąże się z białkami osocza w około 84%, głównie z albuminami. Stopień zaburzeń czynności nerek nie wpływa znacząco na wiązanie z białkami osocza. Po podaniu dożylnym 7 dawek po 300 mg delafloksacyny 30 zdrowym ochotnikom, średnie wartości AUC_0-12 delafloksacyny (3,6 h x µg/mL) w makrofagach pęcherzykowych wynosiły 83% wartości ekspozycji AUC_0-12 wolnego leku w osoczu, a średnie wartości AUC_0-12 delafloksacyny (2,8 h x µg/mL) w płynie nabłonkowym wynosiły 65% wartości ekspozycji AUC_0-12 wolnego leku w osoczu.

Metabolizm

Glukuronidacja delafloksacyny jest głównym szlakiem metabolicznym z metabolizmem oksydacyjnym stanowiącym <1% podanej dawki. W glukuronidacji delafloksacyny pośredniczą głównie UGT1A1, UGT1A3 i UGT2B15. Lek w postaci niezmienionej jest dominującym składnikiem w osoczu. U ludzi nie stwierdzono istotnych krążących metabolitów (średnia=9.6%). Dane z badań in vitro wskazują, że delafloksacyna w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4/5 ani izoform UGT1A1 i UGT2B7 UDP-glukuronylotransferazy. Delafloksacyna nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Podobnie, delafloksacyna w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje transporterów MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K i BSEP. Delafloksacyna jest prawdopodobnie substratem BCRP.

Eliminacja

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki delafloksacyny znakowanej ¹⁴C delafloksacyny, 50% radioaktywności jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej i metabolitów glukuronowych, a 48% w postaci niezmienionej z kałem.

Pacjenci otyli (BMI ≥ 30 kg/m²)

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów otyłych (BMI ≥ 30 kg/m²) nie są zmienione.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce delafloksacyny po podaniu pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B i C w klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (400 mg) pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartości całkowitej ekspozycji (AUC_t) były średnio 1,5-krotnie większe u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż wartości odnotowane u zdrowych uczestników, podczas gdy wartości całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej były podobne do wartości u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Wartości maksymalnego stężenia (C_max) nie różniły się istotnie statystycznie u osób z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób.

Informacje dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności nerek są podane w punkcie 4.2.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka delafloksacyny nie zmienia się w sposób istotny z wiekiem, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem delafloksacyny u dzieci i młodzieży.

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie związanych z płcią różnic w farmakokinetyce delafloksacyny u zdrowych osób i pacjentów z ostrymi bakteryjnymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (ABSSSI). lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od płci.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów odnotowano głównie objawy żołądkowo-jelitowe: rozszerzenie kątnicy (tylko po postaci doustnej), nieprawidłowe stolce, zmniejszenie spożycia pokarmu i (lub) zmniejszenie masy ciała u szczurów, wymioty, ślinotok, nieprawidłowe stolce i biegunka u psów. Dodatkowo u poszczególnych psów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT i ALP w surowicy oraz zmniejszenie stężenia białka całkowitego i globuliny pod koniec okresu leczenia w trwającym cztery tygodnie głównym badaniu u psów, którym podawano dożylnie duże dawki (75 mg/kg). Co istotne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niewielkie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u psów nie były związane ze zmianami histopatologicznymi tkanek w obrębie żołądka i jelit oraz powiązanych tkanek (trzustki, wątroby). Nie zaobserwowano działań niepożądanych u szczurów przy narażeniu około dwukrotnie wyższym niż u ludzi ani u psów przy narażeniu zbliżonym do występującego u ludzi.

W przeprowadzonych na szczurach i królikach badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu, delafloksacyna nie wykazywała działania teratogennego, natomiast powodowała opóźnienie wzrostu i kostnienia u płodu w przypadku stosowania dawki powodującej toksyczność u matki. U szczurów wpływ na płód występował przy narażeniu ponad 2 razy większym niż występujące u ludzi, na podstawie AUC, ale u królików, gatunku, o którym wiadomo, że jest wyjątkowo wrażliwy na toksyczność leków przeciwbakteryjnych u matek, wpływ na płody odnotowano przy narażeniu znacznie mniejszym niż obserwowane u ludzi. Delafloksacyna przenika do mleka, obserwowano objawy ciężkiej toksyczności u noworodków szczurów, które były karmione piersią przez samice, którym podczas ciąży i laktacji podawano delafloksacynę w dawkach powodujących ogólnoustrojowe narażenie około 5-krotnie większe niż obserwowane u ludzi. Jednak nie odnotowano takiego działania ani innych nieprawidłowości rozwojowych u potomstwa matek przy narażeniu około 2-krotnie większym niż obserwowane u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów przy narażeniu około 5-krotnie większym niż obserwowane u ludzi.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących działania rakotwórczego delafloksacyny.

W badaniach in vitro nie zidentyfikowano ryzyka genotoksyczności, a w badaniach in vivo wynik był ujemny przy największych możliwych dawkach ≥ 15 razy przekraczających spodziewane narażenie u ludzi na podstawie AUC.

Badania dotyczące oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że delafloksacyna może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Powidon

Krospowidon

Sodu wodorowęglan

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Kwas cytrynowy

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii laminowanej Aluminium/Aluminium.

Wielkość opakowań: 10, 20, 30, 50, 60 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

A. Menarini - Industrie Farmaceutiche Riunite – s.r.l.

Via Sette Santi 3, 50131 Florencja, Włochy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1393/002-007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 grudnia 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2024

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.