Orgovyx, 120 mg, tabletki powlekane – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Orgovyx, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg relugoliksu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Jasnoczerwona tabletka powlekana w kształcie migdała (11 mm [długość] x 8 mm [szerokość]) z oznaczeniem „R” na jednej stronie i „120” na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Orgovyx jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z zaawansowaną postacią hormonozależnego raka gruczołu krokowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Orgovyx powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez wyspecjalizowanego lekarza mającego doświadczenie w terapii medycznej raka gruczołu krokowego.

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Orgovyx należy rozpoczynać od dawki nasycającej 360 mg (trzy tabletki) w pierwszym dniu, a następnie podawać dawkę 120 mg (jedną tabletkę) raz na dobę, mniej więcej o tej samej godzinie każdego dnia.

Ponieważ relugoliks nie wywołuje wzrostu stężeń testosteronu, nie jest konieczne dodawanie leku przeciwandrogenowego w celu ochrony przed wyrzutem na początku leczenia.

Modyfikowanie dawki w celu stosowania wraz z inhibitorami P‑gp

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Orgovyx z doustnymi inhibitorami P‑glikoproteiny (P‑gp). Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie, należy najpierw przyjąć produkt leczniczy Orgovyx i podawać dawki leków w odstępie co najmniej 6 godzin (patrz punkt 4.5). Leczenie produktem leczniczym Orgovyx można przerwać na maksymalnie 2 tygodnie, jeśli wymagany jest krótki cykl leczenia inhibitorem P‑gp.

Modyfikowanie dawki w celu stosowania wraz ze środkami o działaniu indukującym P‑gp i silnie indukującym CYP3A

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Orgovyx ze środkami o działaniu indukującym P‑gp i silnie indukującym cytochrom P450 (CYP) 3A. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie, należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego Orgovyx do 240 mg raz na dobę. Po odstawieniu środka o działaniu indukującym P‑gp i silnie indukującym CYP3A należy powrócić do zalecanej dawki 120 mg produktu leczniczego Orgovyx raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produkt leczniczy Orgovyx należy przyjąć, gdy tylko pacjent przypomni sobie o tym. W przypadku opóźnienia przyjęcia dawki o ponad 12 godzin nie należy przyjmować dawki pominiętej i następnego dnia należy powrócić do standardowego schematu dawkowania.

W przypadku przerwania leczenia produktem leczniczym Orgovyx na dłużej niż 7 dni należy ponownie rozpocząć leczenie od dawki nasycającej 360 mg w pierwszym dniu, a następnie podawać dawkę 120 mg raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Orgovyx u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu leczenia zaawansowanej postaci hormonozależnego raka gruczołu krokowego.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Orgovyx można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki należy przyjmować, popijając niewielką ilością płynu, jeśli to konieczne. Należy je połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wydłużenie odstępu QT/QTc

Zmiany gęstości kości

Długotrwała supresja testosteronu u mężczyzn, którzy przeszli zabieg wycięcia jądra lub byli leczeni agonistą receptora GnRH lub antagonistą GnRH, jest powiązana ze zmniejszoną gęstością kości. U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zmniejszona gęstość kości może prowadzić do rozwoju osteoporozy i wzrostu ryzyka złamania kości.

Zaburzenia czynności wątroby

Do długotrwałych badań klinicznych z zastosowaniem relugoliksu nie włączano pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi schorzeniami wątroby. Obserwowano łagodne i przejściowe wzrosty aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i asparaginianowej (AST), ale nie towarzyszył temu wzrost stężenia bilirubiny ani nie wiązało się to z objawami klinicznymi (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi schorzeniami wątroby. Nie oceniano farmakokinetyki relugoliksu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na relugoliks u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być zwiększona nawet 2-krotnie (patrz punkt 5.2). Ponieważ mniejsza dawka relugoliksu nie jest dostępna, należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przy podawaniu dawki 120 mg relugoliksu raz na dobę. Nie jest znana ilość relugoliksu usuwana przez hemodializę.

Monitorowanie antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA)

Sód

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na ekspozycję na relugoliks

Badania kliniczne interakcji z inhibitorami P-gp (erytromycyna i azytromycyna) oraz produktami o działaniu indukującym P-gp i silnie indukującymi CYP3A4 (ryfampicyna) wykazały istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na relugoliks. Wpływ jednoczesnego podawania na ekspozycję na relugoliks i powiązane zalecenia dotyczące dawkowania zestawiono w Tabeli 1. Wykaz ten obejmuje również oczekiwany efekt i zalecenia dotyczące innych potencjalnie wchodzących w interakcje produktów leczniczych.

Inhibitory P‑gp

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Orgovyx i doustnych inhibitorów P‑gp. Relugoliks jest substratem P‑gp (patrz punkt 5.2).

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie tego produktu leczniczego z doustnymi inhibitorami P‑gp stosowanymi raz lub dwa razy na dobę, należy najpierw przyjmować produkt leczniczy Orgovyx, a doustny inhibitor P‑gp podawać 6 godzin później oraz częściej monitorować występowanie działań niepożądanych u pacjentów. Alternatywnie można przerwać leczenie produktem leczniczym Orgovyx na maksymalnie 2 tygodnie w celu przeprowadzenia krótkiego cyklu leczenia inhibitorem P‑gp (np. w przypadku określonych antybiotyków makrolidowych). W przypadku przerwania leczenia produktem leczniczym Orgovyx na dłużej niż 7 dni należy wznawiać podawanie produktu leczniczego Orgovyx od dawki nasycającej 360 mg w pierwszym dniu, a następnie podawać 120 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

Środki o działaniu indukującym P‑gp i silnie indukującym CYP3A

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Orgovyx ze środkami o działaniu indukującym P‑gp i silnie indukującym CYP3A.

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego Orgovyx (patrz punkt 4.2). Po odstawieniu środka o działaniu indukującym P‑gp i silnie indukującym CYP3A należy wznowić zalecaną dawkę produktu leczniczego Orgovyx podawaną raz na dobę.

Inne produkty lecznicze

Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki relugoliksu jednocześnie podawanego z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu w żołądku

Ponieważ leczenie za pomocą deprywacji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy poddać skrupulatnej ocenie jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Orgovyx z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami leczniczymi, które mogą indukować częstoskurcz typu torsade de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

Tabela 1. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na relugoliks (Cmax, AUC0-inf) i zalecenia dotyczące dawkowania

Skróty: QD: raz na dobę, BID: dwa razy na dobę, QID: cztery razy na dobę, HIV: ludzki wirus niedoboru odporności, HCV: wirus zapalenia wątroby typu C.

*: Po jednoczesnym podaniu azytromycyny i relugoliksu, w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu zaobserwowano nawet 5-krotne zwiększenie ekspozycji na relugoliks na krzywych mediany stężenia w czasie. Po 6-godzinnym oknie rozdzielenia dawki, wzrost ekspozycji na relugoliks na krzywych mediany zależności stężenia od czasu był maksymalnie 1,6-krotny w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu.

Możliwość wpływu relugoliksu na ekspozycję na inne produkty lecznicze

Relugolix jest słabym induktorem metabolizmu, w którym pośredniczy CYP3A oraz inhibitorem BCRP i P-gp in vitro. Wpływ jednoczesnego podawania relugoliksu na ekspozycję na midazolam, rozuwastatynę i dabigatran oraz powiązane zalecenia dotyczące dawkowania zestawiono w Tabeli 2. Wykaz ten obejmuje również oczekiwany potencjalny wpływ relugoliksu na inne produkty lecznicze wchodzące w interakcje.

Badania in vitro

Enzymy cytochromu P450 (CYP): relugoliks nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP2B6 w stężeniach znaczących klinicznie w osoczu.

Systemy transportera: relugoliks nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2‑K i BSEP w stężeniach znaczących klinicznie w osoczu.

Tabela 2. Wpływ relugoliksu na ekspozycję na jednocześnie podawane produkty lecznicze (Cmax, AUC0-inf) i zalecenia dotyczące dawkowania

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ten produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie może być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży lub które karmią lub mogą karmić piersią (patrz punkt 4.1).

Antykoncepcja

Nie wiadomo, czy relugoliks lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Na podstawie wyników uzyskanych u zwierząt oraz na podstawie mechanizmu działania konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Orgovyx, jeśli pacjent utrzymuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania relugoliksu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na relugoliks we wczesnej ciąży może zwiększyć ryzyko wczesnej utraty ciąży (patrz punkt 5.3). W oparciu o działanie farmakologiczne nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na ciążę.

Karmienie piersią

Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że relugoliks jest wydzielany do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak dostępnych danych dotyczących obecności relugoliksu lub jego metabolitów w mleku ludzkim ani ich wpływu na dzieci karmione piersią. Nie można wykluczyć wpływu na noworodki/dzieci karmione piersią.

Płodność

Na podstawie wyników uzyskanych u zwierząt i na podstawie mechanizmu działania stwierdzono, że produkt leczniczy Orgovyx może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Orgovyx nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie i zawroty głowy są bardzo częstymi (zmęczenie) i częstymi (zawroty głowy) działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

są

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 3 są sklasyfikowane według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania niepożądane działania leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu HERO

^a obejmuje biegunkę i zapalenie okrężnicy

^b obejmuje ból stawów, ból pleców, ból kończyny, ból mięśniowo‑szkieletowy, ból mięśni, ból kości, ból szyi, zapalenie stawów, zesztywnienie mięśniowo‑szkieletowe, ból w klatce piersiowej pochodzenia innego niż sercowe, ból kręgosłupa i dyskomfort w układzie mięśniowo‑szkieletowym

^c obejmuje zmęczenie i astenię

^d wzrosty 3./4. stopnia stwierdzone podczas monitorowania wyników klinicznych testów laboratoryjnych (patrz poniżej)

^e nie zgłoszono żadnych wzrostów stężenia cholesterolu powyżej 2. stopnia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmiany parametrów laboratoryjnych

Zmiany wartości parametrów laboratoryjnych obserwowane przez okres do 1 roku leczenia w badaniu fazy III (N = 622) mieściły się w tym samym zakresie w przypadku produktu leczniczego Orgovyx i agonisty GnRH (leuproreliny) stosowanego jako czynny produkt porównawczy. Aktywności ALT i/lub AST ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy (GGN) zgłaszano po leczeniu produktem leczniczym Orgovyx w przypadku 1,4% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia wartości były prawidłowe. U 0,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Orgovyx stwierdzono wzrost aktywności ALT do 3./4. stopnia, a u 0% wzrost aktywności AST do 3./4. stopnia. Żadne z tych zdarzeń nie było powiązane ze wzrostem stężenia bilirubiny.

Stężenie hemoglobiny spadło o 10 g/L w okresie do 1 roku leczenia. Znaczny spadek stężenia hemoglobiny (≤ 105 g/L) zaobserwowano u 4,8% pacjentów po leczeniu produktem leczniczym Orgovyx, przy czym spadki do 3./4. stopnia odnotowano u 0,5% pacjentów. Stężenie glukozy wzrosło do 3./4. stopnia u 2,9%, a stężenie triglicerydów wzrosło do 3./4. stopnia u 2,0% obserwowanych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane swoiste antidotum na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Orgovyx. W razie przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego Orgovyx i wprowadzić ogólne środki wspomagające aż do zmniejszenia lub ustąpienia wszelkich klinicznych objawów toksyczności przy uwzględnieniu okresu półtrwania wynoszącego 61,5 godziny. Nie zaobserwowano jeszcze żadnych działań niepożądanych w sytuacji przedawkowania. Oczekuje się, że takie działania będą przypominać działania niepożądane wymienione w punkcie 4.8. Nie wiadomo, czy relugoliks jest usuwany poprzez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i powiązane leki, kod ATC: L02BX04

Mechanizm działania

Relugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora GnRH, który kompetycyjnie wiąże się z receptorami GnRH w przednim płacie przysadki mózgowej, zapobiegając wiązaniu hormonu luteinizującego (LH) oraz hormonu folikulotropowego (FSH) przez natywne GnRH i sygnalizowaniu ich wydzielania przez te receptory. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia produkcji testosteronu w jądrach. U ludzi stężenia FSH i LH gwałtownie spadają po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Orgovyx, a stężenia testosteronu ulegają supresji do poziomów niższych niż fizjologiczne. Leczenie nie jest powiązane z początkowymi wzrostami stężeń FSH i LH i następnie testosteronu („potencjalne zaostrzenie objawów”), obserwowanymi po rozpoczęciu leczenia analogiem GnRH. Po odstawieniu leczenia stężenia hormonów przysadkowych i gonadalnych wracają do poziomów fizjologicznych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Orgovyx oceniano w randomizowanym badaniu otwartym HERO prowadzonym u dorosłych mężczyzn z zaawansowaną postacią androgenozależnego raka gruczołu krokowego, którzy wymagali co najmniej rocznego leczenia za pomocą deprywacji androgenowej i nie byli kandydatami do leczenia chirurgicznego lub radioterapii z zamiarem wyleczenia. Kwalifikujący się pacjenci mieli dowody nawrotu biochemicznego (PSA) lub klinicznego po miejscowej interwencji pierwotnej z zamiarem wyleczenia i nie byli kandydatami do chirurgicznego leczenia ratującego, mieli nowo rozpoznaną przerzutową chorobę androgenozależną lub mieli zaawansowaną chorobę zlokalizowaną z małą szansą wyleczenia poprzez pierwotną interwencję chirurgiczną lub radiacyjną. Kwalifikujący się pacjenci musieli mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Pacjenci z progresją choroby w okresie leczenia byli zachęcani do pozostania w badaniu, a w razie wskazania mogli przejść radioterapię przepisaną przez badacza. W razie wzrostu stężeń PSA pacjenci mogli otrzymywać enzalutamid (po potwierdzeniu progresji PSA) lub docetaksel w trakcie trwania badania.

Pierwszorzędową miarą wyników skuteczności była częstość kastracji medycznej zdefiniowana jako osiągnięcie i utrzymanie supresji testosteronu w surowicy na poziomie kastracyjnym (< 50 ng/dL) w okresie od 29. dnia do 48. tygodnia trwania leczenia; oceniono też, czy wyniki dla relugoliksu nie były gorsze w porównaniu z leuproreliną (patrz Tabela 4). Inne główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały częstości kastracji w 4. i 15. dniu, częstości kastracji ze stężeniem testosteronu < 20 ng/dL w 15. dniu oraz częstość reakcji w zakresie PSA w 15. dniu (patrz Tabela 5).

Randomizacja objęła ogółem 934 pacjentów, którzy zostali losowo przypisani w stosunku 2:1 do grupy stosującej produkt leczniczy Orgovyx lub do grupy stosującej leuprorelinę przez 48 tygodni:

Pierwszorzędowe wyniki skuteczności produktu leczniczego Orgovyx w stosunku do leuproreliny w zakresie osiągnięcia i utrzymania stężeń testosteronu w surowicy na poziomach kastracyjnych (T < 50 ng/dL) przedstawiono w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Początkowe poziomy testosteronu i przebieg czasowy supresji testosteronu wskutek zastosowania produktu leczniczego Orgovyx i leuproreliny w trwającym 48 tygodni okresie terapeutycznym przedstawiono na Rycinie 2.

Tabela 4. Częstości kastracji medycznej (stężenia testosteronu < 50 ng/dL) od 1. dnia 5. tygodnia (29. dnia) do 1. dnia 49. tygodnia (337. dnia) w badaniu HERO

^c Estymaty Kaplana‑Meiera wewnątrz grupy. ^d Nie gorsze wartości przetestowano z granicą ‑10%.

Rycina 1: Skumulowana częstość występowania stężeń testosteronu < 50 ng/dL w HERO

Rycina 2: Stężenia testosteronu od początku badania do 49. tygodnia (średnia i 95% CI) w badaniu HERO

Streszczenie wyników głównych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5. Streszczenie głównych drugorzędowych punktów końcowych

Skróty: PSA = antygen swoisty dla gruczołu krokowego.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orgovyx we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaawansowanej postaci hormonozależnego raka gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki nasycającej 360 mg średnie (± odchylenia standardowe [± SD]) wartości AUC_0‑24 i C_max relugoliksu wyniosły odpowiednio 985 (± 742) ng*h/mL i 215 (± 184) ng/mL. Po podaniu dawki 120 mg raz na dobę średnie (± SD), C_max, C_avg (średnie stężenie w osoczu w ciągu 24-godzinnej przerwy w dawkowaniu) i C_trough relugoliksu w stanie stacjonarnym wyniosły odpowiednio 70 (± 65) ng/mL, 17,0 (± 7) ng/mL i 10,7 (± 4) ng/mL.

Akumulacja ekspozycji na relugoliks po podaniu dawki 120 mg relugoliksu raz na dobę jest mniej więcej dwukrotna. Po podawaniu relugoliksu raz na dobę po dawce nasycającej 360 mg w pierwszym dniu podawania stan stacjonarny relugoliksu osiąga się do 7. dnia.

Wchłanianie

We wchłanianiu relugoliksu po podaniu doustnym pośredniczy głównie jelitowa P‑gp, dla której relugoliks jest substratem. Po podaniu doustnym relugoliks jest szybko wchłaniany, osiągając stężenie oznaczalne ilościowo w okresie do 0,5 godziny od podania dawki, a następnie występuje co najmniej jedno kolejne maksimum wchłaniania. Mediana (zakres) czasu do osiągnięcia wartości C_max (t_max) relugoliksu wynosi 2,25 h (0,5 do 5,0 h). Biodostępność bezwzględna relugoliksu wynosi 11,6%.

Po podaniu pojedynczej dawki 120 mg relugoliksu po spożyciu wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (około 800 do 1 000 kalorii, z czego 500 z tłuszczów, 220 z węglowodanów i 124 z białek) wartość AUC_0‑∞ spadła o 19%, a C_max o 21%. Spadki ekspozycji na relugoliks przy podaniu pokarmu nie są uznawane za klinicznie znaczące, dlatego produkt leczniczy Orgovyx może być podawany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Relugoliks wiąże się w 68 do 71% z białkami osocza, głównie z albuminą, i w mniejszym stopniu z α₁‑kwaśną glikoproteiną. Średni stosunek stężenia we krwi pełnej do stężenia w osoczu wynosi 0,78. Wartość pozornej objętości dystrybucji (Vz) wskazuje, że relugoliks ulega szerokiej dystrybucji do tkanek. Szacunkowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 3 900 L.

Metabolizm

W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w ogólnym oksydacyjnym metabolizmie relugoliksu w wątrobie były CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) z metabolitami oksydacyjnymi, metabolitem A i metabolitem B, wytwarzanymi przez odpowiednio CYP3A4/5 i CYP2C8.

Eliminacja

Po wchłonięciu około 19% relugoliksu jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, a około 80% ulega eliminacji poprzez wiele szlaków metabolicznych, w tym CYP3A i CYP2C8 oraz wiele innych mniej znaczących szlaków metabolicznych, z mniejszym udziałem wydzielania niezmienionego produktu leczniczego i/lub metabolitów z żółcią. Około 38% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów (innych niż metabolit C) z kałem i moczem. Metabolit C, który jest wytwarzany przez mikroflorę jelitową, jest głównym metabolitem w kale (51%) i dodatkowo odzwierciedla niewchłoniętą część leku.

Liniowość lub nieliniowość

Relugoliks jest związany z większymi niż proporcjonalne do dawki wzrostami ekspozycji przy dawkach poniżej ok. 80 mg, co jest zgodne z zależnym od dawki wysyceniem jelitowej P‑gp i odpowiednim zmniejszającym się udziałem wypływu jelitowej P‑gp w biodostępności relugoliksu po podawaniu doustnym w miarę zwiększania dawki. Po wysyceniu jelitowej P‑gp większy odsetek wchłaniania relugoliksu odbywa się na zasadzie biernej dyfuzji, a ekspozycja na relugoliks zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawkowania 80 do 360 mg. Wysycenie jelitowej P‑gp za pomocą większych dawek relugoliksu przejawia się przez związane z dawką wzrosty ekspozycji na relugoliks powiązane z erytromycyną – silnym inhibitorem P‑gp (i umiarkowanym inhibitorem CYP3A), gdzie wzrost ekspozycji był niższy w przypadku dawki 120 mg w porównaniu z mniejszymi dawkami relugoliksu (20 lub 40 mg) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Analizy PK (PopPK) i PopPK/PD w populacji sugerują brak klinicznie znaczących różnic w zakresie ekspozycji na relugoliks lub stężeń testosteronu w zależności od wieku, rasy lub pochodzenia etnicznego, wielkości ciała (masy ciała lub współczynnika masy ciała) czy od stadium raka.

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie dedykowanych badań dotyczących zaburzeń czynności nerek z zastosowaniem 40 mg relugoliksu, ekspozycja na relugoliks (AUC_0-t) wzrosła 1,5 raza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i do 2,0 raza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Te wzrosty u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są uznawane za znaczące klinicznie. W odniesieniu do pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność przy podawaniu relugoliksu w dawce 120 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek z hemodializą lub bez hemodializy na farmakokinetykę relugoliksu. Ilość relugoliksu usuwana za pomocą hemodializy nie jest znana.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg relugoliksu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na relugoliks (AUC_0-

_∞) odpowiednio zmniejszyła się o 31% lub była porównywalna w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Średni okres półtrwania eliminacji był porównywalny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osób z grupy kontrolnej.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Orgovyx u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie oceniano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę relugoliksu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka poza zagrożeniami omówionymi poniżej.

U samców myszy z wprowadzonym ludzkim genem receptora GnRH (knock‑in) doustne podanie relugoliksu powodowało zmniejszenie mas gruczołu krokowego i pęcherzyka nasiennego przy dawkowaniu ≥ 3 mg/kg dwa razy na dobę przez 28 dni. Działania relugoliksu były odwracalne z wyjątkiem masy jądra, która nie wracała w pełni do prawidłowej wartości w ciągu 28 dni od odstawienia leku. Takie działania u samców myszy z wprowadzonym obcym genem (knock‑in) są prawdopodobnie powiązane z farmakodynamiką relugoliksu, jednak znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane. W trwającym 39 tygodni badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym nie stwierdzono żadnych istotnych działań na męskie narządy rozrodcze przy podawaniu doustnych dawek relugoliksu do 50 mg/kg/dobę (ok. 36 razy więcej niż wynosi ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce 120 mg na dobę na podstawie AUC). Relugoliks (w dawkach ≥ 1 mg/kg) zmniejszał stężenia LH u samców makaka krabożernego po kastracji; niemniej nie oceniano supresyjnego działania relugoliksu na LH i hormony płciowe w trwającym 39 tygodni badaniu toksyczności u małp niepoddanych żadnej interwencji. Zatem nie jest znane przełożenie na ludzi braku działania na narządy rozrodcze u samców małpy niepoddanych żadnej interwencji.

U ciężarnych samic królika, którym drogą doustną podawano relugoliks w okresie organogenezy, samoistne poronienia i utratę całego miotu obserwowano przy poziomach ekspozycji (AUC) mniejszych niż osiągane w przypadku zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 120 mg/dobę. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu; niemniej jednak relugoliks nie wchodzi w istotne interakcje z receptorami GnRH u tego gatunku.

U szczurów w okresie laktacji, którym w 14. dniu po porodzie podano pojedynczą doustną dawkę 30 mg/kg relugoliksu znakowanego radioizotopem, relugoliks i/lub jego metabolity występowały w mleku w stężeniach do 10 razy większych niż stężenia w osoczu 2 godziny po podaniu dawki, po czym stężenia te zmniejszały się do niskich poziomów w ciągu 48 godzin po podaniu dawki. Większość radioaktywności związanej z relugoliksem w mleku pochodziła z niezmienionego relugoliksu.

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że relugolix może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

Karboksymetyloskrobia sodowa (E468)

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Magnezu stearynian (E572)

Hypromeloza (E464)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Wosk carnauba (E903)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane produktu leczniczego Orgovyx są dostarczane w butelce. Każda butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawiera 30, 33, 90 lub 95 tabletek powlekanych i środek osuszający oraz jest zamykana indukcyjnie uszczelnioną zakrętką polipropylenową (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci.

Opakowania: 30 tabletek powlekanych, 33 tabletki powlekane, 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 tabletak powlekanych lub 1 opakowanie po 90 tabletek powlekanych) oraz 95 tabletek powlekanych.

Tabletki powlekane produktu leczniczego Orgovyx dostarczane są również w blistrach Alu/Alu w opakowaniach zawierających 30 tabletek powlekanych oraz 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Hiszpania

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/22/1642/001

EU/1/22/1642/002

EU/1/22/1642/003

EU/1/22/1642/004

EU/1/22/1642/005

EU/1/22/1642/006

EU/1/22/1642/007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 kwietnia 2022 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.