Charakterystyka produktu leczniczego - Juluca
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).
Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2).
Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych.
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki.
Pacjenci w podeszłym wieku
Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne
Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi:
- famprydyna (zwana również dalfamprydyną);
- karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;
- ryfampicyna, ryfapentyna;
- inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
- stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania;
- dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Reakcje nadwrażliwości
Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę, jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Układ sercowo-naczyniowy
Zastosowanie dawek rylpiwiryny większych niż terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) związane było z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Zastosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę nie jest związane z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi z rozpoznanym ryzykiem wywoływania wielokształtnego częstoskurczu komorowego (Torsade de Pointes).
Zakażenia oportunistyczne
Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.
Martwica kości
Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (w tym związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
Brak danych klinicznych u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Lekarze powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Dane dotyczące pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości w badaniach biochemicznych wątroby (stopień 1) obserwowano u pacjentów leczonych dolutegrawirem i rylpiwiryną z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w porównaniu do pacjentów bez współistniejącego zakażenia. U pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie czynności wątroby.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Nie należy stosować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV (patrz punkt 4.5).
Produktu Juluca nie należy stosować w skojarzeniu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir lub rylpiwirynę, z wyjątkiem przypadku skojarzonego podawania z ryfabutyną (patrz punkt 4.5).
Antagoniści receptora H2
Produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie należy przyjmować jednocześnie z antagonistami receptora H2. Zaleca się, aby stosować te produkty lecznicze 12 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5).
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie należy przyjmować jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Zaleca się, aby stosować te produkty lecznicze 6 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5).
Suplementy i preparaty wielowitaminowe
Suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, podczas posiłku. Jeśli suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe nie mogą być przyjęte w tym samym czasie co produkt zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, zaleca się, aby stosować te suplementy 6 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5).
Metformina
Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy dokładnie rozważyć zmniejszenie dawki metforminy.
Zespół rekonstytucji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu rekonstytucji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Substancje pomocnicze
Produkt Juluca zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Produkt Juluca jest przeznaczony do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinien być stosowany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV. Z tego względu nie przedstawiono informacji dotyczących interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Juluca zawiera dolutegrawir i rylpiwirynę, dlatego wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych dotyczą również produktu Juluca. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru i rylpiwiryny
Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT)1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, izoenzymu (CYP)3A4 cytochromu P450, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Produkty lecznicze, które indukują te enzymy mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz tabela 1). Skojarzone stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność tych enzymów może zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu (patrz tabela 1).
Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz tabela 1).
Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie z udziałem CYP3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A, mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz tabela 1). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (patrz tabela 1). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A wyłącznie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.2).
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.
Wpływ dolutegrawiru i rylpiwiryny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (w celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.2).
W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowe białko transportujące kationy organiczne 2 (OCT2) i nośnik usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE-1). W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 1 i punkty 4.3 i 4.4).
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białka transportujące aniony organiczne (OAT)1 i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3.
Jest mało prawdopodobne, aby rylpiwiryna w dawce 25 mg raz na dobę miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na produkty lecznicze metabolizowane przez enzymy CYP.
Rylpiwiryna hamuje in vitro P-gp (IC50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp, np. eteksylan dabigatranu.
Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem białka transportującego MATE-2K z IC50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane.
Tabela interakcji
W Tabeli 1 wymieniono wybrane potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje między dolutegrawirem, rylpiwiryną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „Cmax”, minimalne zaobserwowane stężenie jako „Cmin”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).
Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Interakcja Średnia geometryczna zmian (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Substancje czynne o działaniu przeciwwirusowym | ||
Dizoproksyl tenofowiru i Dolutegrawir1 Dizoproksyl tenofowiru i Rylpiwiryna1,2 | Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofowir ↔ Rylpiwiryna AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Tenofowir | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| AUC ↑ 23% Cmin ↑ 24% Cmax ↑ 19% | ||
Alafenamid tenofowiru i Dolutegrawir Alafenamid tenofowiru i Rylpiwiryna1 | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Lamiwudyna i Dolutegrawir Lamiwudyna i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Entekawir i Dolutegrawir Entekawir i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Daklataswir i Dolutegrawir1 Daklataswir i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daklataswir ↔ Rylpiwiryna ↔ | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Symeprewir i Dolutegrawir Symeprewir i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ Rylpiwiryna ↔ AUC ↔ Cmin ↑ 25% Cmax ↔ Symeprewir ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 10% | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Sofosbuwir i Dolutegrawir1 Sofosbuwir i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Sofosbuwir ↔ AUC ↔ Cmax ↑ 21% Metabolit sofosbuwiru GS-331007 ↔ AUC ↔ Cmax ↔ | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Ledipaswir i Sofosbuwir i Dolutegrawir1 Ledipaswir i Sofosbuwir i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ AUC ↓ 5% Cmin ↓ 7% Cmax ↓ 3% Ledipaswir ↔ AUC ↑ 2% Cmin ↑ 2% Cmax ↑ 1% Sofosbuwir ↔ AUC ↑ 5% Cmax ↓ 4% Metabolit sofosbuwiru GS-331007 ↔ AUC ↑ 8% Cmin ↑ 10% Cmax ↑ 8% | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Sofosbuwir i Welpataswir i Dolutegrawir1 Sofosbuwir i Welpataswir i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Sofosbuwir ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007 ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Welpataswir ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Rybawiryna i Dolutegrawir Rybawiryna i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Inne substancje czynne | ||
| Leki przeciwarytmiczne | ||
Digoksyna i Dolutegrawir Digoksyna i Rylpiwiryna1 | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ Digoksyna AUC ↔ Cmin ND | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Cmax ↔ | ||
| Leki przeciwdrgawkowe | ||
Karbamazepina i Dolutegrawir1 Karbamazepina i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). | Leki indukujące metabolizm mogą powodować znaczne zmniejszenie stężeń dolutegrawiru i rylpiwiryny w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego. Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z tymi induktorami metabolizmu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital i Dolutegrawir Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↓ Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny. Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). | Leki indukujące metabolizm mogą powodować znaczne zmniejszenie stężeń dolutegrawiru i rylpiwiryny w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego. Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z tymi induktorami metabolizmu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Azolowe leki przeciwgrzybicze | ||
Ketokonazol i Dolutegrawir Ketokonazol i Rylpiwiryna1, 2 | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna AUC ↑ 49% Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30% (hamowanie enzymów CYP3A). Ketokonazol AUC ↓ 24% Cmin ↓ 66% Cmax ↔ (indukcja CYP3A z powodu dużej dawki rylpiwiryny w badaniu). | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol Pozakonazol Worykonazol i Dolutegrawir | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol Pozakonazol Worykonazol i Rylpiwiryna | Rylpiwiryna ↑ Nie badano. Może spowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A). | |
| Produkty ziołowe | ||
Dziurawiec zwyczajny i Dolutegrawir Dziurawiec zwyczajny i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↓ Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny. Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). | Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki blokujące kanały potasowe | ||
| Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i Dolutegrawir | Famprydyna ↑ | Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę jest przeciwwskazane (patrz punkt 4,3). |
| Inhibitory pompy protonowej | ||
Omeprazol Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol i Dolutegrawir Omeprazol i Rylpiwiryna1, 2 | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40% (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku). Omeprazol AUC ↓ 14% Cmin ND Cmax ↓ 14% | Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol i Rylpiwiryna | Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku). | |
| Antagoniści receptora H2 | ||
Famotydyna Cymetydyna Nizatydyna Ranitydyna i Dolutegrawir Famotydyna i Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta 12 godzin przed rylpiwiryną Famotydyna i Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta 2 godziny przed rylpiwiryną Famotydyna Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta 4 godziny po rylpiwirynie Cymetydyna Nizatydyna Ranitydyna i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna AUC ↓ 9% Cmin ND Cmax ↔ Rylpiwiryna AUC ↓ 76% Cmin ND Cmax ↓ 85% (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku). Rylpiwiryna AUC ↑ 13% Cmin ND Cmax ↑ 21% Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku). | Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z antagonistami receptora H2. Należy stosować wyłącznie leki z grupy antagonistów receptora H2, które można podawać raz na dobę. Leki z grupy antagonistów receptora H2 należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 4 godziny później lub 12 godzin wcześniej). |
| Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy | ||
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. glinu i magnezu wodorotlenek i (lub) węglan wapnia) i Dolutegrawir1 Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. | Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% (Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi). Rylpiwiryna ↓ | Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Leki zobojętniające sok żołądkowy należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 6 godzin wcześniej lub 4 godziny później). |
| glinu i magnezu wodorotlenek i (lub) węglan wapnia) i Rylpiwiryna | Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku). | |
| Suplementy wapnia i Dolutegrawir1 | Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi) | Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z suplementami. Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, z posiłkiem. Jeśli suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe nie mogą być przyjęte w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, suplementy te należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 6 godzin wcześniej lub 4 godziny później). |
| Suplementy żelaza i Dolutegrawir1 | Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi) | |
Preparaty wielowitaminowe i Dolutegrawir1 | Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi) | |
| Kortykosteroidy | ||
Prednizon i Dolutegrawir1 Prednizon i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Deksametazon i Dolutegrawir Deksametazon i Rylpiwiryna (podanie ogólne, z wyjątkiem jednorazowego podania) | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest zależne od dawki zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A) | Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. Może to spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z deksametazonem podawanym ogólnie jest przeciwwskazane (z wyjątkiem jednorazowego podania) patrz punkt 4.3. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia. |
| Leki przeciwcukrzycowe | ||
Metformina i Dolutegrawir1 Metformina i Rylpiwiryna1 | Metformina ↑ AUC ↑ 79% Cmin ND Cmax ↑ 66% Metformina AUC ↔ | W celu utrzymania kontroli glikemii należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć |
| Cmin ND Cmax ↔ | dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4). | |
| Leki przeciwgruźlicze | ||
Ryfampicyna i Dolutegrawir1 Ryfampicyna i Rylpiwiryna1,2 | Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A). Rylpiwiryna AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69% (indukcja enzymów CYP3A). Ryfampicyna AUC ↔ Cmin ND Cmax ↔ 25-dezacetylo-ryfampicyna AUC ↓ 9% Cmin ND Cmax ↔ | Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Ryfabutyna i Dolutegrawir1 Ryfabutyna i Rylpiwiryna1 300 mg raz na dobę2 300 mg raz na dobę (+ 25 mg rylpiwiryny raz na dobę) 300 mg raz na dobę (+ 50 mg rylpiwiryny raz na dobę) | Dolutegrawir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A). Ryfabutyna AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-dezacetylo-ryfabutyna AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rylpiwiryna AUC ↓ 42% Cmin ↓ 48% Cmax ↓ 31% Rylpiwiryna AUC ↑ 16%* Cmin ↔* Cmax ↑ 43%* | Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Juluca jest stosowany w skojarzeniu z ryfabutyną, należy jednocześnie z produktem Juluca podawać dodatkowe 25 mg rylpiwiryny na dobę w postaci tabletki przez cały czas skojarzonego leczenia z ryfabutyną (dostępna jest oddzielna postać rylpiwiryny umożliwiająca dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2). |
* w porównaniu z samą rylpiwiryną 25 mg raz na dobę (indukcja enzymów CYP3A). | ||
Ryfapentyna i Dolutegrawir Ryfapentyna i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↓ (Nie badano) Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu. | Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (indukcja enzymów CYP3A). Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z ryfapentyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki przeciwmalaryczne | ||
Artemeter i Lumefantryna i Dolutegrawir Artemeter i Lumefantryna i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↓ Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na rylpiwirynę (indukcja enzymów CYP3A). | Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z artemeterem i lumefantryną. |
Atowakwon i Proguanil i Dolutegrawir Atowakwon i Proguanil i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Antybiotyki makrolidowe | ||
Klarytromycyna Erytromycyna i Dolutegrawir Klarytromycyna Erytromycyna i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↑ Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na rylpiwirynę (hamowanie enzymów CYP3A). | Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, np. azytromycyny. |
| Doustne środki antykoncepcyjne | ||
Etynyloestradiol (EE)1 i Norelgestromin (NGMN)1 i Dolutegrawir | Dolutegrawir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% | Dolutegrawir lub rylpiwiryna nie wykazują wpływu na klinicznie istotne zwiększenie stężenia etynyloestradiolu i norelgestrominu (dolutegrawir) lub noretyndronu (rylpiwiryna) w osoczu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich podawania jednocześnie z produktem Juluca. |
Etynyloestradiol (EE)1 i Noretyndron1 i Rylpiwiryna | Rylpiwiryna ↔* EE ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 17% Noretyndron ↔ AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ *na podstawie danych historycznych. | |
| Leki przeciwbólowe | ||
Metadon i Dolutegrawir1 Metadon i Rylpiwiryna1 | Dolutegrawir ↔ Metadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Rylpiwiryna: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* R(-) metadon: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% *na podstawie danych historycznych. | Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas rozpoczynania leczenia metadonem w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. Jednakże zaleca się obserwację stanu klinicznego, ponieważ leczenie podtrzymujące z zastosowaniem metadonu może wymagać dostosowania dawki u niektórych pacjentów. |
Paracetamol i Dolutegrawir Paracetamol i Rylpiwiryna1,2 | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna AUC ↔ Cmin ↑ 26% Cmax ↔ Paracetamol AUC ↔ Cmin ND Cmax ↔ | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
Eteksylan dabigatranu i Dolutegrawir Eteksylan dabigatranu i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ Nie badano Eteksylan dabigatranu ↑ Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężeń dabigatranu w osoczu | Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z eteksylanem dabigatranu. |
| (hamowanie P-gp w jelitach). | ||
| Inhibitory reduktazy HMG CO-A | ||
Atorwastatyna i Dolutegrawir Atorwastatyna i Rylpiwiryna1,2 | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ 9% Atorwastatyna AUC ↔ Cmin ↓ 15% Cmax ↑ 35% | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) | ||
Syldenafil i Dolutegrawir Syldenafil i Rylpiwiryna1,2 | Dolutegrawir ↔ Rylpiwiryna AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Syldenafil AUC ↔ Cmin ND Cmax ↔ | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
Wardenafil Tadalafil i Dolutegrawir Wardenafil Tadalafil i Rylpiwiryna | Dolutegrawir ↔ (Nie badano) Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
1 Interakcja pomiędzy dolutegrawirem i (lub) rylpiwiryną a produktem leczniczym oceniona w badaniu klinicznym. Pozostałe interakcje między lekami są prognostyczne.
2 Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany produkt leczniczy.
ND = Nie dotyczy.
Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
Dostępne dane dotyczące możliwych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc w EKG są ograniczone. W badaniu u zdrowych osób zastosowane większe niż terapeutyczna dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) powodowały wydłużenie odstępu QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi
o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
W czasie ciąży obserwowano mniejsze ekspozycje na dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkty 5.1, 5.2). W badaniach klinicznych fazy III, mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę podobna do obserwowanej w czasie ciąży, była związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. Stosowanie produktu leczniczego Juluca w okresie ciąży nie jest zalecane.
Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że dolutegrawir nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Dane uzyskane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że rylpiwiryna wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tego dwulekowego schematu leczenia u kobiet w ciąży.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dwulekowego schematu leczenia dolutegrawiru z rylpiwiryną w okresie ciąży.
Dane z dwóch dużych badań dotyczące monitorowania wyników urodzeń (ponad 14000 wyników ciąży) w Botswanie (Tsepamo) i Eswatini, i innych źródeł, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad cewy nerwowej po narażeniu na dolutegrawir.
Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
Dane z badania Tsepamo nie wskazują na znaczące różnice w częstości występowania wad cewy nerwowej (0,11%) u niemowląt, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (ponad 9400 narażeń) w porównaniu do tych przyjmujących schematy leczenia przeciwretrowirusowego niezawierające dolutegrawiru w momencie poczęcia (0,11%) lub w porównaniu do kobiet niezakażonych HIV (0,07%).
Dane z badania Eswatini wskazują na taką samą częstość występowania wad cewy nerwowej (0,08%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (ponad 4800 narażeń), jak u dzieci kobiet niezakażonych HIV (0,08%).
Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (APR) (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) dotyczących ponad 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie dolutegrawirem i pomiędzy 300 a 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie rylpiwiryną, nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci po leczeniu dolutegrawirem lub rylpiwiryną w porównaniu do częstości tła lub kobiet zakażonych HIV. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane APR (mniej niż 300 narażeń w pierwszym trymestrze) dotyczące stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną u kobiet w ciąży.
W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej. Badania na zwierzętach z zastosowaniem rylpiwiryny nie wykazują toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki.
Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie rylpiwiryny do mleka. Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków/dzieci.
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru lub rylpiwiryny na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na istotny klinicznie wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Juluca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia składnikami produktu Juluca zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Juluca.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego Juluca (podczas badań klinicznych – patrz punkt 5.1), były biegunka (2%) i ból głowy (2%).
Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem (na podstawie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb i fazy III), zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Źródła informacji dla bazy danych dotyczących bezpieczeństwa obejmują dwa identyczne, randomizowane, otwarte badania kliniczne SWORD-1 i SWORD-2 (patrz punkt 5.1), zbiorcze dane z badań klinicznych dotyczących poszczególnych składników produktu oraz dane zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem składników produktu Juluca w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Juluca na podstawie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu produktu Juluca i jego poszczególnych składników
| Klasyfikacja układów i narządów | Kategoria częstości1 | Działania niepożądane |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | często | zmniejszenie liczby białych krwinek zmniejszenie stężenia hemoglobiny zmniejszenie liczby płytek krwi |
| nieznana | niedokrwistość syderoblastyczna2 | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | niezbyt często | nadwrażliwość (patrz punkt 4.4) |
| nieznana | zespół rekonstytucji immunologicznej | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często | zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo) |
| często | zmniejszenie apetytu zwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo) | |
| Zaburzenia psychiczne | bardzo często | bezsenność |
| często | niezwykłe sny depresja zaburzenia snu nastrój depresyjny lęk | |
| niezbyt często | myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napad paniki | |
| rzadko | samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie) | |
| Zaburzenia układu nerwowego | bardzo często | ból głowy zawroty głowy |
| często | senność | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często | nudności zwiększona aktywność amylazy trzustkowej biegunka |
| często | ból brzucha wymioty wzdęcia zwiększona aktywność lipazy dyskomfort w jamie brzusznej ból w nadbrzuszu suchość w jamie ustnej | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | bardzo często | zwiększona aktywność aminotransferaz (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)) |
| często | zwiększone stężenie bilirubiny | |
| niezbyt często | zapalenie wątroby | |
| rzadko | ciężka niewydolność wątroby3 | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często | wysypka świąd |
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | niezbyt często | ból stawów ból mięśni |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | często | zmęczenie |
| Badania diagnostyczne | często | zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała |
1 Częstości występowania ustalono na podstawie najwyższych kategorii częstości występowania określonych w połączonych badaniach SWORD lub badaniach z zastosowaniem poszczególnych składników. 2 Odwracalna niedokrwistość syderoblastyczna była zgłaszana w przypadku schematów leczenia zawierających dolutegrawir. Rola dolutegrawiru w tych przypadkach jest niejasna. 3 To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru podczas obserwacji jego zastosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Częstość występowania „rzadko” oszacowano na podstawie doniesień po wprowadzeniu do obrotu. | ||
Opis wybranych działań niepożądanych
Zmiany w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych
Zastosowanie dolutegrawiru lub rylpiwiryny związane było ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia, jeśli podawano je z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę i pozostało stabilne po 148 tygodniach leczenia. Średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,86 μmol/l (SD 10,4 μmol/l) po 148 tygodniach leczenia. Zmiany te związane są z hamowaniem transportu aktywnego i nie uważa się ich za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej.
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
4.9 Przedawkowanie
Nie określono swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru lub rylpiwiryny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane.
Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie podtrzymujące oraz prowadzić odpowiednią obserwację, w tym monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT), stosownie do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru i rylpiwiryny z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby substancje czynne mogły być w znacznym stopniu usuwane za pomocą dializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05 AR 21
Mechanizm działania
Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV.
Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego.
Działanie farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej
Wartość IC50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02-2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09-0,61).
Rylpiwiryna wykazuje działanie na laboratoryjne szczepy HIV-1 typu dzikiego w liniach komórkowych limfocytów T w przebiegu ostrego zakażenia, z medianą wartości IC50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rylpiwiryna wykazuje in vitro ograniczone działanie na HIV-2, z wartościami IC50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM.
Rylpiwiryna wykazuje także działanie przeciwwirusowe na dużą grupę wyodrębnionych szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H), z wartościami IC50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM oraz na szczepy grupy O, z wartościami EC50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM.
Wpływ surowicy ludzkiej i białek surowicy
W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego dla dolutegrawiru wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml.
Osłabienie działania przeciwwirusowego rylpiwiryny zaobserwowano w obecności alfa-1-kwaśnej glikoproteiny w stężeniu 1 mg/ml, albuminy surowicy ludzkiej w stężeniu 45 mg/ml i 50% ludzkiej surowicy, co wykazano poprzez mediany wartości IC50 wynoszące odpowiednio 1,8, 39,2 i 18,5.
Oporność
Oporność in vitro
W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. Dla dolutegrawiru, w próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F; mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (krotność zmian [ang. fold change, FC] 3) i G193E (FC 3). Te mutacje ulegały selekcji u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru).
W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów z podtypem B i podtypem C, którzy uczestniczyli w programie badań fazy III przeprowadzonym z udziałem pacjentów leczonych wcześniej ART, nie otrzymujących uprzednio INI. Mutacja ta nie miała jednak wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro. Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III.
Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem przypadków mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian lub na podobnym poziomie w stosunku do wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie wartości FC dla dolutegrawiru obserwuje się jako zwiększenie liczby mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) pozostawał niezmienny również w eksperymentach z pasażowaniem in vitro mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10.
Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku.
W warunkach hodowli komórkowej dokonano selekcji szczepów opornych na rylpiwirynę, począwszy od dzikich typów wirusów HIV-1 różnego pochodzenia i różnych podtypów, aż po wirusy HIV-1 oporne na NNRTI. Najczęściej stwierdzanymi podstawieniami aminokwasów, które się ujawniały, były: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Obecność oporności na rylpiwirynę stwierdzano, jeśli FC dla wartości EC50 była większa od biologicznej wartości odcięcia (ang. biological cut-off, BCO) w teście.
Oporność in vivo
W połączonych badaniach SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637), w ciągu 48 tygodni leczenia z danymi porównawczymi, u dwóch pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną i u dwóch pacjentów stosujących swój bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antiretroviral regimen, CAR) wystąpiło potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne spełniające kryteria wyłączenia z badania (ang. confirmed virologic failure leading to withdrawal, CVW). W sumie u jedenastu pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną wystąpiło CVW w ciągu 148 tygodni leczenia (patrz Tabela 3). Substytucje E138E/A i M230M/L związane z wytworzeniem oporności na NNRTI wykryto u trzech i dwóch pacjentów na etapie wyłączenia z badania.
Tabela 3. Podsumowanie danych dotyczących oporności według grupy leków, zebranych u pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym spełniającym kryteria wyłączenia, w fazach wczesnej i późnej zmiany leczenia w badaniach SWORD.
| Schemat leczenia / ekspozycja (tygodnie)* | HIV-1 RNA (kopii/ml) (punkt czasowy) | Mutacja według grupy leków Mutacja (FC)*** | ||||
| INI | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | BL | VW | BL | VW | |
DTG+RPV / 36 | 88 (tydzień 24) | 466 (tydzień 24 UNS) | G193E | G193E (1,02) | brak | brak |
DTG+RPV / 47 | 1 059 771 (tydzień 36) | 1018 (tydzień 36 UNS) | brak | brak | brak | K101K/E (0,75) |
DTG+RPV / 21 | 162 (tydzień 64) | 217 (tydzień 76) | L74I | NR | V108I | NR |
DTG+RPV / 17 | 833 (tydzień 64) | 1174 (tydzień 64 UNS) | N155N/H G163G/R | V151V/I (NR) | brak | brak |
DTG+RPV / 88 | 278 (tydzień 76) | 2571 (tydzień 88) | brak | brak | brak | E138E/A (1,61) |
DTG+RPV / 92 | 147 (tydzień 88) | 289 (tydzień 88 UNS) | ND | brak | NR | K103N (5,24) |
DTG+RPV / 105 | 280 (tydzień 88) | 225 (tydzień 100) | brak | brak | brak | brak |
DTG+RPV / 105 | 651 (tydzień 100) | 1105 (tydzień 100 UNS) | G193E | NR | K101E, E138A | K101E, E138A, M230M/ L (31) |
DTG+RPV / 120 | 118 (tydzień 112) | 230 (tydzień 112 UNS) | E157Q G193E, T97T/A | E157Q, G193E (1,47) | brak | M230M/ L (2) |
DTG+RPV / 101 | 4294 (tydzień 136) | 7247 (tydzień 136 UNS) | NR | NR | NR | E138A, L100L/I (4,14) |
* Badanie oporności w momencie niepowodzenia wirusologicznego nie powiodło się u jednego pacjenta, dlatego jego dane nie zostały uwzględnione w tej tabeli. ** Kryteria CVW były spełnione w momencie uzyskania po 1. dniu leczenia dwóch kolejnych wyników miana wirusa ≥50 kopii/ml i gdy drugi wynik >200 kopii/ml. *** Badania na początku leczenia uwzględniały jedynie dane genotypowe, nie fenotypowe. CAR = bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego; DTG+RPV = dolutegrawir plus rylpiwiryna SVW = kryteria podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego prowadzącego do wyłączenia z badania; CVW = kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego prowadzącego do wyłączenia z badania; BL = wyniki badania oporności wykonanego na początku leczenia; VW = wyniki badania oporności wykonanego po spełnieniu kryteriów CVW; UNS = niezaplanowana wizyta; “ND” badanie na początku leczenia nie zostało wykonane, ponieważ nie pobrano próbek PBMC/krwi pełnej; “brak” wskazuje brak oporności; "NR" wskazuje na brak danych z powodu na niepowodzenia badania lub niedostępności próbki. | ||||||
U nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki z grupy NRTI w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na leki z grupy NRTI (n=876, okres obserwacji 48-96 tygodni).
U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej).
W zbiorczej analizie oporności z 48 tygodni badań fazy III z zastosowaniem rylpiwiryny u wcześniej nieleczonych pacjentów, u 62 (z całkowitej liczby 72) badanych, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe w grupie otrzymującej rylpiwirynę, występowała oporność na początku leczenia i w momencie stwierdzenia niepowodzenia. W tej analizie mutacje związane z opornością (ang. resistance-associated mutations, RAM) na NNRTI, ujawniające się w co najmniej 2 niepowodzeniach wirusologicznych na rylpiwirynie, to: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. W badaniach tych występowanie mutacji V90I i V189I na początku nie wpływało na odpowiedź. Substytucja E138K występowała najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, często jednocześnie z substytucją M184I. W analizie z 48 tygodni, 31 z 62 niepowodzeń wirusologicznych na rylpiwirynie miało jednocześnie mutacje RAM na NNRTI i NRTI; 17 z tych 31 miało jednocześnie E138K i M184I. Takie same mutacje występowały najczęściej w analizach z 48 i 96 tygodni. W analizie od tygodnia 48. do tygodnia 96. odnotowano dodatkowe niepowodzenia wirusologiczne: 24 (3,5%) i 14 (2,1%) odpowiednio w grupach otrzymujących rylpiwirynę i efawirenz.
Oporność krzyżowa
Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na INI
Działanie dolutegrawiru określono w odniesieniu do puli 60 wirusów HIV-1 z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na INI (28 z pojedynczą substytucją i 32 z 2 lub więcej substytucjami). Pojedyncze substytucje związane z opornością na INI T66K, I151L i S153Y spowodowały większe niż 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na dolutegrawir (zakres: 2,3-krotność do 3,6-krotności wartości odniesienia). Jednoczesne występowanie wielu substytucji T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R lub K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 i substytucji E138/G140/Q148 spowodowało większe niż 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na dolutegrawir (zakres: 2,5-krotność do 21-krotności wartości odniesienia).
Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na NNRTI
Spośród 67 rekombinowanych laboratoryjnie szczepów HIV-1 z jedną substytucją aminokwasu w pozycji RT związaną z opornością na NNRTI, w tym najczęściej znajdowanych K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe (FC≤BCO) na 64 (96%) z tych szczepów. Pojedyncze substytucje aminokwasów związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P, Y181I i Y181V. Substytucja K103N nie skutkowała sama w sobie zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale występowanie jednocześnie substytucji K103N i L100I powodowało 7-krotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę.
Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i in vivo, następujące substytucje aminokwasów mogą wpływać na działanie rylpiwiryny, jeśli występują na początku leczenia: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I lub M230L.
Rekombinowane wyodrębnione szczepy kliniczne
Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC < 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
Wrażliwość na rylpiwirynę (FC ≤ BCO) utrzymywała się u 62% z 4786 rekombinowanych wyodrębnionych szczepów klinicznych HIV-1 opornych na efawirenz i (lub) newirapinę.
Wcześniej nieleczeni dorośli pacjenci zakażeni HIV-1
W zbiorczej analizie z 96. tygodnia dotyczącej niepowodzeń wirusologicznych u pacjentów z początkową wiremią ≤ 100 000 kopii/ml i opornością na rylpiwirynę (n = 5) wykazano oporność krzyżową na efawirenz (n = 3), etrawirynę (n = 4) i newirapinę (n = 1).
Wpływ na elektrokardiogram
Wpływ rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF oceniano w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podawaniem placebo i aktywnej kontroli (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) u 60 zdrowych dorosłych osób, u których wykonano 13 pomiarów w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym. Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc.
Gdy badano stosowanie większych od terapeutycznych dawek rylpiwiryny 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę u zdrowych dorosłych osób, maksymalne średnie dopasowane czasowo (95% górna granica przedziału ufności) różnice odstępu QTcF w porównaniu do placebo po korekcie dokonanej na początku, wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie rylpiwiryny w stanie stacjonarnym w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę spowodowało odpowiednio około 2,6-krotne i 6,7-krotne zwiększenie uśrednionej wartości Cmax w stosunku do średniej wartości Cmax w stanie stacjonarnym, zaobserwowanej podczas podawania rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).
Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany terapii ze schematu leczenia przeciwretrowirusowego (zawierającego 2 NRTI w skojarzeniu z INI, NNRTI lub inhibitorem proteazy [ang. protease inhibitor, PI] na podwójny schemat leczenia z zastosowaniem 50 mg dolutegrawiru i 25 mg rylpiwiryny oceniono w 2 identycznych, trwających 48 tygodni, randomizowanych, otwartych, wieloośrodkowych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach równoważności SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637). Do badania włączano pacjentów stosujących pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakikolwiek lek przeciwretrowirusowy i u których uzyskano stabilną supresję (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup kontynuacji CAR lub zmiany na dwuskładnikowy schemat leczenia zawierający dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną przyjmowane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniach SWORD był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego [ang. snapshot algorithm] dla populacji zgodnej z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek [ITT-E]).
Na początku badania, w analizie zbiorczej, cechy były podobne w grupach badanych, przy czym mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata (28%, 50 lat lub starszych; 3% 65 lat lub starszych), 22% było płci żeńskiej, 20% należało do rasy innej niż biała, a 77% spełniało kryteria kategorii klinicznej A według CDC. Mediana liczby komórek CD4+ wynosiła około 600 komórek na mm3, z czego u 11% pacjentów liczba CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm3. W analizie zbiorczej 54%, 26% i 20% pacjentów otrzymywało leki z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio) jako trzeci składnik podstawowego schematu leczenia przed randomizacją.
Wstępna analiza zbiorcza wykazała, że leczenie z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną jest równoważne CAR, przy czym 95% pacjentów w obu grupach badanych osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy polegający na uzyskaniu miana HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu badania na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego (Tabela 4).
Pierwszorzędowy punkt końcowy i inne wyniki (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) połączonych badań SWORD-1 i SWORD-2 przedstawiono w Tabeli
4.
Tabela 4. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)
| Połączone dane z badań SWORD-1 i SWORD-2*** | ||
DTG + RPV N=513 n (%) | CAR N=511 n (%) | |
| HIV-1 RNA <50 kopii/ml | 486 (95%) | 485 (95%) |
| Różnica między metodami leczenia* | -0,2 (-3,0; 2,5) | |
Brak odpowiedzi wirusologicznej** Przyczyny Dane w oknie czasowym nie były <50 kopii/ml Przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy miano wirusa nie wynosiło <50 kopii/ml Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym | 3 (<1%) 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0 | 6 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) |
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni Przyczyny Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z innych przyczyn Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu | 24 (5%) 17 (3%) 7 (1%) 0 | 20 (4%) 3 (<1%) 16 (3%) 1 (<1%) |
| Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3) <350 ≥350 | 51 / 58 (88%) 435 / 455 (96%) | 46 / 52 (88%) 439 / 459 (96%) |
Grupa leków, do której należał trzeci składnik podstawowego schematu leczenia INI NNRTI PI | 99 / 105 (94%) 263 / 275 (96%) 124 / 133 (93%) | 92 / 97 (95%) 265 / 278 (95%) 128 / 136 (94%) |
Płeć Mężczyźni Kobiety | 375 / 393 (95%) 111 / 120 (93%) | 387 / 403 (96%) 98 / 108 (91%) |
Rasa Biała Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne | 395 / 421 (94%) 91 / 92 (99%) | 380 / 400 (95%) 105 / 111 (95%) |
Wiek (lata) <50 350 / 366 (96%) 348 / 369 (94%) ≥50 136 / 147 (93%) 137 / 142 (96%) * Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych i ocenione z wykorzystaniem marginesu równoważności wynoszącego - 8%.
** Równoważność dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną w stosunku do CAR, w odsetku pacjentów uznanych za wirusologicznie nie odpowiadających na leczenie, wykazano z wykorzystaniem marginesu równoważności wynoszącego 4%. Skorygowana różnica (95% CI) -0.6 (-1.7, 0.6).
***Wyniki zbiorczej analizy danych są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, dla których różnice stosunku osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego polegającego na uzyskaniu miana HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu badania (na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego) dla DTG+RPV w porównaniu z CAR wynosiły -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) dla SWORD-1 i 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) dla SWORD-2 z ustalonym marginesem równoważności wynoszącym -10%.
N = Liczba pacjentów w każdej z leczonych grup
CAR = bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego; DTG+RPV = dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną; INI = Inhibitor integrazy; NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; PI = Inhibitor proteazy
W 148. tygodniu połączonych badań SWORD-1 i SWORD-2, u 84% pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną, miano HIV-1 RNA w osoczu od początku badania wynosiło < 50 kopii/ml na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm”. Spośród pacjentów, którzy początkowo przyjmowali CAR i zmienili leczenie na dolutegrawir stosowany jednocześnie z rylpiwiryną w 52. tygodniu, u 90% miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło < 50 kopii/ml w 148. tygodniu leczenia na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm”, co było porównywalne z odsetkiem odpowiedzi (89%) w 100. tygodniu leczenia (podobny czas ekspozycji) u pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną od początku badania.
Wpływ na kości
W badaniu cząstkowym DEXA średnia mineralna gęstość kości (ang. bone mineral density, BMD) uległa zwiększeniu w okresie od początku badania do tygodnia 48. u pacjentów, u których zmieniono leczenie na dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną (1,34% dla bliższej nasady kości udowej i 1,46% dla kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu do pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przeciwretrowirusowe zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru (ang. tenofovir disoproxil fumarate, TDF) (0,05% dla bliższej nasady kości udowej i 0,15% dla kręgosłupa lędźwiowego). Nie badano korzystnego wpływu na częstość występowania złamań kości.
Ciąża
Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania skojarzenia dolutegrawiru i rylpiwiryny w okresie ciąży.
Rylpiwiryna w skojarzeniu ze schematem podstawowym była oceniana w badaniu klinicznym u 19 kobiet w okresie drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowita ekspozycja (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była o około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem poporodowym (6-12 tygodni). Spośród 12 osób, które ukończyły badanie, 10 osób miało supresję na końcu badania; u pozostałych 2 osób stwierdzono zwiększenie wiremii po porodzie, u 1 osoby z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń terapii. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u wszystkich 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i których status HIV był dostępny. Nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u dorosłych osób z zakażeniem HIV-1.
W ograniczonym zbiorze danych pochodzących od niewielkiej liczby kobiet otrzymujących 50 mg dolutegrawiru raz na dobę w skojarzeniu ze schematem podstawowym, całkowita ekspozycja (AUC) na dolutegrawir była 37% mniejsza w drugim trymestrze ciąży i 29% mniejsza w trzecim trymestrze ciąży, w porównaniu do okresu po porodzie (6-12 tygodni). Spośród 29 osób, które ukończyły badanie, 27 osób miało supresję na końcu badania. Nie rozpoznano przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Podczas gdy potwierdzono niewystąpienie zakażenia u 24 niemowląt, status 5 pozostał nieoznaczony z powodu niepełnego badania, patrz punkt 5.2.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Juluca w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Produkt Juluca jest biorównoważny z tabletką zawierającą 50 mg dolutegrawiru i tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny podanymi oddzielnie podczas posiłku.
Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz Cmax wynosiły od około 20 do 40%, a dla Cτ – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza.
Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny oceniono u zdrowych dorosłych osób i u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Ogólnoustrojowa ekspozycja na rylpiwirynę była ogólnie mniejsza u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u osób zdrowych.
Wchłanianie
Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana Tmax wynosi 2 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest osiągane zwykle w ciągu 4-5 godzin.
Produkt Juluca musi być przyjmowany z posiłkiem w celu uzyskania optymalnego wchłaniania rylpiwiryny (patrz punkt 4.2). Podczas przyjmowania produktu Juluca z posiłkiem, wchłanianie zarówno dolutegrawiru, jak i rylpiwiryny ulegało zwiększeniu. Posiłki o umiarkowanej i dużej zawartości tłuszczu zwiększały wartości AUC(0-∞) dolutegrawiru o około 87% i Cmax dolutegrawiru o około 75%. Posiłki o umiarkowanej i dużej zawartości tłuszczu zwiększały wartości AUC(0-∞) rylpiwiryny odpowiednio o 57% i 72% i Cmax rylpiwiryny odpowiednio o 89% i 117%, w porównaniu do podania na czczo. Przyjmowanie produktu Juluca na czczo lub wyłącznie z bogatym w białko napojem odżywczym może powodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może prowadzić do osłabienia działania terapeutycznego produktu leczniczego Juluca.
Bezwzględna biodostępność dolutegrawiru i rylpiwiryny nie była badana.
Dystrybucja
Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV szacowana objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50).
Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6-10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
Rylpiwiryna w około 99,7% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminami. Nie badano u ludzi rozmieszczenia rylpiwiryny w innych kompartmentach niż osocze (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny narządów płciowych).
Metabolizm
Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
Badania in vitro wskazują, że rylpiwiryna jest metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP3A.
Interakcje z lekami
W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7, ani białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami głównych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5).
W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.
Eliminacja
Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Szacowany klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.
Okres półtrwania rylpiwiryny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej izotopem 14C, w kale i w moczu wykrywa się odpowiednio około 85% i 6,1% promieniotwórczości. Około 25% podanej dawki rylpiwiryny jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Tylko śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) wykryto w moczu.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Zarówno produkt Juluca, jak i skojarzone podawanie dolutegrawiru i rylpiwiryny w osobnych postaciach nie były badane u dzieci. Nie można określić zaleceń dotyczących dawki u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane (patrz punkt 4.2).
Ocena farmakokinetyki dolutegrawiru u 10 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciala ≥ 40 kg) zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe wykazała, że dolutegrawir w dawce doustnej 50 mg raz na dobę zapewniał ekspozycję na dolutegrawir porównywalną z zaobserwowaną u osób dorosłych, które otrzymywały dolutegrawir doustnie w dawce 50 mg raz na dobę. Ocena farmakokinetyki przeprowadzona u 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat wykazała, że dawkowanie 25 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 20 kg i 35 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 30 kg spowodowało podobną jak u dorosłych ekspozycję na dolutegrawir.
Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny u 36 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat), otrzymujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę były porównywalne z właściwościami farmakokinetycznymi u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów dorosłych z zakażeniem HIV-1 otrzymujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę. Masa ciała nie miała wpływu na farmakokinetykę rylpiwiryny u dzieci i młodzieży w badaniu C213 (od 33 kg do 93 kg), podobnie jak to stwierdzono u dorosłych.
Pacjenci w podeszłym wieku
Populacyjna analiza farmakokinetyki oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę. Dane farmakokinetyczne u pacjentów w wieku >65 lat są bardzo ograniczone.
Zaburzenia czynności nerek
Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie badano właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek.
Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, gdyż stężenia rylpiwiryny w osoczu mogą zwiększyć się z powodu wtórnych do zaburzeń czynności nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę można stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie badano produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjentów dializowanych. Ze względu na to, że dolutegrawir i rylpiwiryna w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie jej z organizmu (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Dolutegrawir i rylpiwiryna są metabolizowane i eliminowane przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych.
W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek rylpiwiryny, porównującym 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, i 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, stwierdzono, że ekspozycja na rylpiwirynę jest większa o 47% u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby i większa o 5% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże nie można wykluczyć, że ekspozycja na czynną farmakologicznie, niezwiązaną rylpiwirynę będzie istotnie zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru lub rylpiwiryny, dlatego stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie jest zalecane u tych pacjentów.
Płeć
Populacyjne analizy właściwości farmakokinetycznych pochodzące z badań z zastosowaniem poszczególnych składników wykazały, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dolutegrawiru lub rylpiwiryny.
Rasa
Nie zidentyfikowano klinicznie istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych dolutegrawiru lub rylpiwiryny w zależności od rasy.
Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę. Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C wymagający leczenia przeciw WZW C byli wyłączeni z badań skojarzonego zastosowania dolutegrawiru i rylpiwiryny.
Ciąża i połóg
Brak danych farmakokinetycznych dotyczących skojarzonego stosowania dolutegrawiru i rylpiwiryny w okresie ciąży. W ograniczonym zbiorze danych pochodzących od niewielkiej liczby kobiet biorących udział w badaniu IMPAACT P1026, otrzymujących 50 mg dolutegrawiru raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie wewnątrzosobnicze wartości Cmax, AUC24h i C24h dolutegrawiru całkowitego były odpowiednio 26%, 37% i 51% mniejsze w porównaniu z okresem poporodowym; w trzecim trymestrze ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin były odpowiednio 25%, 29% i 34% mniejsze w porównaniu z okresem poporodowym (patrz punkt 4.6).
U kobiet otrzymujących rylpiwirynę podawaną w dawce 25 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze Cmax, AUC24h i Cmin całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego (patrz punkt 4.6).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne dotyczące dolutegrawiru i rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Chociaż nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na zwierzętach, rylpiwiryna powodowała zwiększenie liczby nowotworów wątrobowokomórkowych u myszy, co może być specyficzne dla gatunku.
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję
W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko.
Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura przy narażeniu 33 razy większym niż narażenie na podstawie AUC po dawce klinicznej 50 mg stosowanej u ludzi.
Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 38 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie AUC).
Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (0,56 wartości narażenia klinicznego u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie AUC).
Badania na szczurach i królikach z zastosowaniem rylpiwiryny nie wykazały teratogenności ani istotnego toksycznego wpływu na zarodki, płody czy reprodukcję przy narażeniu odpowiednio 15 i 70 razy większym niż narażenie u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki 25 mg na dobę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki
Mannitol (E421)
Magnezu stearynian
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon (K29/32)
Karboksymetyloskrobia sodowa
Sodu stearylofumaran
Laktoza jednowodna
Kroskarmeloza sodowa
Powidon (K30)
Polisorbat 20
Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna
Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol
Talk
Żelaza tlenek żółty (E172)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. W każdym opakowaniu umieszczona jest jedna butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych i środek pochłaniający wilgoć.
Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Każde opakowanie z 30 tabletkami powlekanymi zawiera środek pochłaniający wilgoć.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Holandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/18/1282/001
EU/1/18/1282/002
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 maja 2018
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.
Więcej informacji o leku Juluca