Cholib – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cholib 145 mg/20 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 20 mg symwastatyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana zawiera 160,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy, 0,7 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)) oraz 0,17 mg żółcieni pomarańczowej (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalna, obustronnie wypukła, jasnobrązowa tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/20 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 734 mg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5).

Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)].

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m² pc. (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m² pc. (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3).

Równoczesne leczenie

U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).
• Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.
• Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.
• Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.
• Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.
• Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).
• Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Równoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.5).
• Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mięśnie

Podczas podawania substancji, które zmniejszają stężenie lipidów, takich jak fibraty i statyny, zgłaszano działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy

z niewydolnością nerek lub bez takiej niewydolności. Wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas podawania statyn i fibratów zależy od dawki każdego składnika oraz od rodzaju fibratu.

Zahamowanie czynności białek transportowych

Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2).

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM), autoimmunologicznej miopatii, związanej ze stosowaniem statyn. Cechy kliniczne IMNM to osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię martwiczą; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Mogą być konieczne dodatkowe badania układu nerwowo-mięśniowego i badania serologiczne. Może być wymagane leczenie lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem stosowania innej statyny należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną należy monitorować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe IMNM.

Sposoby zmniejszania ryzyka miopatii powodowanej przez interakcje między produktami leczniczymi

Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Cholib jest podawany z innym fibratem, statyną, niacyną, kwasem fusydowym lub innymi określonymi substancjami stosowanymi równocześnie (specyficzne interakcje przedstawiono w punkcie 4.5). Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Symwastatyna jest substratem transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki. Nie prowadzono badań dotyczących podawania elbaswiru i grazoprewiru w skojarzeniu z symwastatyną; jednakże u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoką aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższone stężenie symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu), co może częściowo wynikać z oddziaływania z lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Cholib nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.

Terapię statyną można ponownie zastosować siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

W związku ze stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) jednocześnie z daptomycyną zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków, stosowany w monoterapii, może powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści ze skojarzonego stosowania przewyższają ryzyko. W celu uzyskania dalszych informacji na temat tej potencjalnej interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyną) oraz wskazówek dotyczących monitorowania należy zapoznać się z informacją

o przepisywaniu daptomycyny (patrz punkt 4.5).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej po intensywnym wysiłku oraz w przypadku wystąpienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia tej aktywności, ponieważ takie warunki utrudniają interpretację wyników. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), należy ją ponownie oznaczyć w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię oraz osoby, u których zwiększana jest dawka symwastatyny, należy poinformować o ryzyku miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• pacjenci w podeszłym wieku ≥65 lat,
• płeć żeńska,
• zaburzenia czynności nerek,
• niekontrolowana niedoczynność tarczycy,
• hipoalbuminemia,
• dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,
• wcześniejsze występowanie toksyczności dla mięśni podczas stosowania statyny lub fibratu,
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści. Zaleca się ponadto monitorowanie parametrów klinicznych.

Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczać aktywność kinazy kreatynowej. Zaleca się też monitorowanie parametrów klinicznych.

Jeśli u pacjenta wcześniej występowały zaburzenia układu mięśniowego podczas stosowania fibratu lub statyny, terapię innym lekiem z tej grupy można rozpocząć wyłącznie pod warunkiem zachowania ostrożności. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W przypadku podejrzenia miopatii z dowolnej innej przyczyny należy przerwać leczenia.

Terapię produktem leczniczym Cholib należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym planowym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego pogorszenia się stanu ogólnego pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby

U niektórych pacjentów leczonych symwastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków zwiększenia takie były przemijające, niewielkie i bezobjawowe i nie wymagały przerwania leczenia.

Aktywność aminotransferaz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT), oraz aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, AlAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy (ang. serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT), zwiększy się do poziomu ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.

Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd), a rozpoznanie zostanie potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.

Produkt leczniczy Cholib należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących znaczne ilości alkoholu.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie tej choroby może wynikać z braku skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, z indukowanego zwiększenia aktywności enzymów trzustkowych lub być wynikiem powstania kamienia lub błotka żółciowego z zatkaniem przewodu żółciowego wspólnego.

Czynność nerek

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania w zaburzeniach czynności nerek

o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 pc. (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia.

W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l.

Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn oraz podczas stosowania fenofibratu, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić takie objawy, jak duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.

Cukrzyca

Niektóre dowody sugerują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię

o takim nasileniu, przy którym właściwe jest zastosowanie formalnego leczenia cukrzycy. Niemniej waga tego ryzyka jest mniejsza niż znaczenie ograniczenia ryzyka schorzeń naczyń wskutek stosowania statyn, dlatego to zjawisko nie powinno powodować przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7% w grupie placebo w porównaniu z 1,1% w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074). Zwiększone ryzyko żylnych epizodów zakrzepowych może wiązać się ze zwiększonym stężeniem homocysteiny, będącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, oraz z innymi nierozpoznanymi czynnikami. Nie jest jasne kliniczne znaczenie tego zjawiska, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowała zatorowość płucna.

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Cholib. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib.

Interakcje dotyczące monoterapii

Inhibitory CYP 3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4.

Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy.

Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.

Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.

Danazol

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Cyklosporyna

Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg.

Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny.

Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.

Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.

Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę.

Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein) Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z rybocyklibem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z palbocyklibem, ponieważ może zwiększać ryzyko rabdomiolizy.

Inne statyny i fibraty

Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię.

Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.

Kwas fusydowy

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu.

Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz również punkt 4.4).

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza. Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.

Kolchicyna

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib.

Daptomycyna

Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści wynikające z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Antagoniści witaminy K

Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom. Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

Glitazony

Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny. U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny.

Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4.

Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6.

U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.

Interakcja między symwastatyną a fenofibratem

Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85).

W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36%

(90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem. Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu).

Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia.

Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym. W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje (patrz także punkty 4.2 i 4.3).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Cholib

Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Fenofibrat

Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka.

Symwastatyna

Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu. Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR) podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.

Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania.

Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny.

Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l.

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego.

Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib. Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie trzustki

* W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031).

Zakrzep z zatorami

* W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).

Miopatia

** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%).

Zespół nadwrażliwości

*** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie.

Cukrzyca

**** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi

***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Cholib

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb.

Fenofibrat

Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy.

Symwastatyna

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04

Mechanizm działania

Fenofibrat

Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα).

Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII.

Symwastatyna

Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość.

Cholib

Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej.

Działanie farmakodynamiczne

Fenofibrat

W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein

o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości.

Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%.

Symwastatyna

Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C. Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C.

Cholib

Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cholib

W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami. Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem.

Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

Cholib 145/40

W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni.

Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C.

Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI).

Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej.

Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS);

SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD).

Cholib 145/20

W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności.

Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu.

Badanie dodatkowe

Badanie ACCORD (ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%]. W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu

końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) metabolitów czynnych – kwasu fenofibrynowego i kwasu symwastatyny – po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg (ang. fixed dose combination) oraz po podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%.

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) nieaktywnej macierzystej symwastatyny wynosiła 2,7 ng/ml w przypadku tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg i 3,9 ng/ml w przypadku podawania osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych.

Stosunki średnich geometrycznych i 95% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC i AUC(0–t) symwastatyny po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg oraz po jednoczesnym podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia.

Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.

W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu.

Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego.

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta-hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.

Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce

działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie.

Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu - kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby.

Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego. U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się.

Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy.

Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.

Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.

Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85).

W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem. Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny

o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu).

Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny.

Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia.

Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym.

Szczególne grupy pacjentów

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib.

Fenofibrat

Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu.

W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.

Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC.

Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki.

W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka.

Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.

W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom.

Symwastatyna

Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Butylohydroksyanizol (E320)

Laktoza jednowodna

Sodu laurylosiarczan

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Sodu dokuzynian

Sacharoza

Kwas cytrynowy jednowodny (E330)

Hypromeloza (E464)

Krospowidon (E1202)

Magnezu stearynian (E572)

Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej)

Kwas askorbinowy (E300)

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk (E553b)

Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322))

Guma ksantanowa (E415)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żółcień pomarańczowa (E110)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/Al

Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

Dublin

Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/866/001-002

EU/1/13/866/005

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 sierpnia 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 maja 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cholib 145 mg/40 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 40 mg symwastatyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana zawiera 194,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy oraz 0,8 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalna, obustronnie wypukła, ceglastoczerwona tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/40 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 840 mg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5).

Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)].

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m² pc. (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m² pc. (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat (patrz punkt 4.3).

Równoczesne leczenie

U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę. (Patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania

Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz także punkt 4.4).
• Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.
• Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.
• Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.
• Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.
• Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).
• Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Równoczesne podawanie glekaprewiru, pibrentaswiru, elbaswiru lub grazoprewiru (patrz punkt 4.5).
• Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną (patrz punkt 4.4).
• Równoczesne podawanie amiodaronu, werapamilu, amlodypiny lub diltiazemu (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mięśnie

Podczas podawania substancji, które zmniejszają stężenie lipidów, takich jak fibraty i statyny, zgłaszano działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe, w tym rzadkie przypadki rabdomiolizy z niewydolnością nerek lub bez takiej niewydolności. Wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas podawania statyn i fibratów zależy od dawki każdego składnika oraz od rodzaju fibratu.

Zahamowanie czynności białek transportowych

Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2).

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM), autoimmunologicznej miopatii, związanej ze stosowaniem statyn. Cechy kliniczne IMNM to osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo przerwania leczenia statynami; dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA; biopsja mięśni wykazująca miopatię martwiczą; poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Mogą być konieczne dodatkowe badania układu nerwowo-mięśniowego i badania serologiczne. Może być wymagane leczenie lekami immunosupresyjnymi. Przed rozpoczęciem stosowania innej statyny należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia IMNM. W przypadku rozpoczęcia leczenia inną statyną należy monitorować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe IMNM.

Sposoby zmniejszania ryzyka miopatii powodowanej przez interakcje między produktami leczniczymi

Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być zwiększone, jeśli produkt leczniczy Cholib jest podawany z innym fibratem, statyną, niacyną, kwasem fusydowym lub innymi określonymi substancjami stosowanymi równocześnie (specyficzne interakcje przedstawiono w punkcie 4.5). Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Symwastatyna jest substratem transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i

zwiększone ryzyko miopatii. Z tego względu należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od przepisanej dawki. Nie prowadzono badań dotyczących podawania elbaswiru i grazoprewiru w skojarzeniu z symwastatyną; jednakże u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Ryzyko miopatii jest zwiększone przez wysoką aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (tj. podwyższone stężenie symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu), co może częściowo wynikać z oddziaływania z lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Cholib nie należy podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym kilka zgonów) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego uważa się za niezbędne, leczenie statyną należy przerwać do czasu zakończenia leczenia kwasem fusydowym. Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.

Terapię statyną można ponownie zastosować siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach (gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń) konieczność podania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

W związku ze stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) jednocześnie z daptomycyną zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków, stosowany w monoterapii, może powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści ze skojarzonego stosowania przewyższają ryzyko. W celu uzyskania dalszych informacji na temat tej potencjalnej interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyną) oraz wskazówek dotyczących monitorowania należy zapoznać się z informacją

o przepisywaniu daptomycyny (patrz punkt 4.5).

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Nie należy oznaczać aktywności kinazy kreatynowej po intensywnym wysiłku oraz w przypadku wystąpienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia tej aktywności, ponieważ takie warunki utrudniają interpretację wyników. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), należy ją ponownie oznaczyć w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki.

Przed rozpoczęciem leczenia

Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię oraz osoby, u których zwiększana jest dawka symwastatyny, należy poinformować o ryzyku miopatii oraz o konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy. Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• pacjenci w podeszłym wieku ≥65 lat,
• płeć żeńska,
• zaburzenia czynności nerek,
• niekontrolowana niedoczynność tarczycy,
• hipoalbuminemia,
• dziedziczne zaburzenia układu mięśniowego w wywiadzie lub wywiadzie rodzinnym,
• wcześniejsze występowanie toksyczności dla mięśni podczas stosowania statyny lub fibratu,
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko terapii w stosunku do możliwych korzyści. Zaleca się ponadto monitorowanie parametrów klinicznych.

Aby ustalić szacunkową wartość początkową, należy oznaczać aktywność kinazy kreatynowej. Zaleca się też monitorowanie parametrów klinicznych.

Jeśli u pacjenta wcześniej występowały zaburzenia układu mięśniowego podczas stosowania fibratu lub statyny, terapię innym lekiem z tej grupy można rozpocząć wyłącznie pod warunkiem zachowania ostrożności. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona przed rozpoczęciem leczenia (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

W przypadku podejrzenia miopatii z dowolnej innej przyczyny należy przerwać leczenia.

Terapię produktem leczniczym Cholib należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym planowym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego pogorszenia się stanu ogólnego pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby

U niektórych pacjentów leczonych symwastatyną lub fenofibratem zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków zwiększenia takie były przemijające, niewielkie i bezobjawowe i nie wymagały przerwania leczenia.

Aktywność aminotransferaz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące przez pierwsze 12 miesięcy leczenia, a następnie okresowo. Należy zwrócić uwagę na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AspAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (ang. serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT), oraz aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, AlAT), znanej też pod nazwą transaminazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy (ang. serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT), zwiększy się do poziomu ponad trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy.

Jeśli wystąpią objawy wskazujące na zapalenie wątroby (np. żółtaczka, świąd), a rozpoznanie zostanie potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.

Produkt leczniczy Cholib należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących znaczne ilości alkoholu.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat (patrz punkty 4.3 i 4.8). Wystąpienie tej choroby może wynikać z braku skuteczności u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią, z indukowanego zwiększenia aktywności enzymów trzustkowych lub być wynikiem powstania kamienia lub błotka żółciowego z zatkaniem przewodu żółciowego wspólnego.

Czynność nerek

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania w zaburzeniach czynności nerek

o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 4.3).

Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 pc. (patrz punkt 4.2).

U pacjentów przyjmujących fenofibrat w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami zgłaszano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy pozostawały na ogół stabilne w miarę upływu czasu, bez oznak ciągłego zwiększania stężenia kreatyniny w surowicy podczas długoterminowej terapii, i wykazywały tendencję do powrotu do wartości początkowych po przerwaniu leczenia.

W trakcie badań klinicznych u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l podczas skojarzonego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych skojarzeniem fenofibratu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l.

Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie kreatyniny wzrośnie do poziomu 50% powyżej górnej granicy normy. Zaleca się oznaczanie stężenia kreatyniny przez pierwsze 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn oraz podczas stosowania fenofibratu, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić takie objawy, jak duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Cholib.

Cukrzyca

Niektóre dowody sugerują, że leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię

o takim nasileniu, przy którym właściwe jest zastosowanie formalnego leczenia cukrzycy. Niemniej waga tego ryzyka jest mniejsza niż znaczenie ograniczenia ryzyka schorzeń naczyń wskutek stosowania statyn, dlatego to zjawisko nie powinno powodować przerwania leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7% w grupie placebo w porównaniu z 1,1% w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074). Zwiększone ryzyko żylnych epizodów zakrzepowych może wiązać się ze zwiększonym stężeniem homocysteiny, będącym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, oraz z innymi nierozpoznanymi czynnikami. Nie jest jasne kliniczne znaczenie tego zjawiska, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej występowała zatorowość płucna.

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Cholib. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib.

Interakcje dotyczące monoterapii

Inhibitory CYP 3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4.

Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy.

Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.

Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.

Danazol

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Cyklosporyna

Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg.

Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny.

Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.

Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.

Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę.

Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein) Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny z rybocyklibem.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z palbocyklibem, ponieważ może zwiększać ryzyko rabdomiolizy.

Inne statyny i fibraty

Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię.

Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.

Kwas fusydowy

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu.

Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz również punkt 4.4).

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji

osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza. Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.

Kolchicyna

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib.

Daptomycyna

Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści wynikające z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Antagoniści witaminy K

Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom. Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

Glitazony

Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny. U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny.

Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4.

Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6.

U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.

Interakcja między symwastatyną a fenofibratem

Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85).

W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem. Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22%

• 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu).

Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny.

Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia.

Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym.

W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje (patrz także punkty 4.2 i 4.3).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Cholib

Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Fenofibrat

Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka.

Symwastatyna

Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu. Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR)

podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.

Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania.

Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny.

Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l.

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego.

Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib. Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji

zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie trzustki

* W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031).

Zakrzep z zatorami

* W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).

Miopatia

** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%).

Zespół nadwrażliwości

*** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie.

Cukrzyca

**** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi

***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Cholib

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb.

Fenofibrat

Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy.

Symwastatyna

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04

Mechanizm działania

Fenofibrat

Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα).

Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII.

Symwastatyna

Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość.

Cholib

Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej.

Działanie farmakodynamiczne

Fenofibrat

W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości.

Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%.

Symwastatyna

Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C. Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C.

Cholib

Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cholib

W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami. Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem.

Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

Cholib 145/40

W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni.

Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C.

Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI).

Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej.

Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD).

Cholib 145/20

W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności.

Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu.

Badanie dodatkowe

Badanie ACCORD (ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%]. W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i Cmax po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/40 mg i po podawaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 40 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia.

Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.

W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu.

Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego.

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta-hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.

Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie.

Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu - kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby.

Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego. U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się.

Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy.

Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.

Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.

Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85).

W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano

obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem. Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny

o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu).

Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny.

Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia.

Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym.

Szczególne grupy pacjentów

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib.

Fenofibrat

Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu.

W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.

Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC.

Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki.

W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka.

Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.

W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom.

Symwastatyna

Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.

6 DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Butylohydroksyanizol (E320)

Laktoza jednowodna

Sodu laurylosiarczan

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Sodu dokuzynian

Sacharoza

Kwas cytrynowy jednowodny (E330)

Hypromeloza (E464)

Krospowidon (E1202)

Magnezu stearynian (E572)

Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej)

Kwas askorbinowy (E300)

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk (E553b)

Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322))

Guma ksantanowa (E415)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/Al

Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

Dublin

Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/866/003-004

EU/1/13/866/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 sierpnia 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 maja 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.